46 Labordiagnostik neurologischer Erkrankungen

Lothar Thomas*

46.1 Vier-Kompartiment-Modell als Grundlage der CSF-Diagnostik

Die komplexe Anatomie des Gehirns erfordert ein übersichtliches Modell für die Interpretation von Befunden aus Serum und Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) (Abb. 46-1 – Konzept einer funktionell unabhängigen Blut-CSF-Schranke).

In der Labordiagnostik zentralnervöser Erkrankungen kommt man mit der Annahme folgender vier Kompartments aus:

• Intravaskuläres Kompartment, das aus dem Lumen der Kapillaren und Venulen des Parenchyms, des Choroidplexus und der Leptomeningen besteht.
• Intrazellulärer Raum von Nerven- und Gliazellen.
• Extrazelluläres Labyrinth von Spalten zwischen den verschlungenen Fortsätzen der Nerven- und Gliazellen. Das Labyrinth ist offen zum CSF Raum.
• CSF Kompartment, bestehend aus Ventrikeln, basalen Zisternen, Subarachnoidalraum und einer schmalen Zone des angrenzenden Extrazellulärraums.

Zwischen den vier Kompartimenten besteht ein Austausch und ein Gleichgewicht, dessen Homöostase durch die folgenden Schranken reguliert wird:

• Blut-Hirn Schranke: Wesentliche Strukturen sind die Tight junctions (Zonulae occludentes) der Hirnkapillaren. Es erfolgt ein Carrier-vermittelter transendothelialer Austausch bevorzugt von lipophilen Substanzen.
• Blut-CSF Schranke: Funktionen sind die Filtration der primären CSF im Plexus über die Leaky junctions des Epithels, Gewährleistung eines permanenten CSF Flusses durch Ventrikel und den Subarachnoidalraum zu den Pacchioni-Granulationen.
• Intra-/extrazelluläre Schranke der Nervenzellen: Bevorzugt besteht ein transmembranöser Austausch lipophiler Substanzen durch spezifische Carrier.

Zwischen dem CSF Raum und dem Extrazellulärraum besteht ein Diffusionsgleichgewicht, auch für Makromoleküle. Die intra-/extrazelluläre Schranke und die Blut-CSF Schranke sind im Wesentlichen Lipoproteinschranken, die auch kleine hydrophile Moleküle weitgehend zurückhalten, jedoch lipophile Moleküle bis etwa 500 Dalton hindurch lassen, wie etwa Phenytoin, Äther, Pentobarbital, Koffein, Nikotin, Alkohol, Anästhetika und Narkotika /1/.

46.2 Filtrationskonzept der Blut-Hirn Schranke

Die Blut-Hirn Schranke, auch CSF-Serum Schranke bezeichnet, ist relativ gut durchlässig für hydrophile Makromoleküle, z.B. α₂-Makroglobulin und IgM. Die Passage kleiner Moleküle, auch über 500 Dalton wird durch Lipophilität zusätzlich erleichtert, z.B. Antibiotika und Zytostatika, je nach Oktanol/Wasser-Verteilungskoeffizient /1/. Die Zusammensetzung der extrazellulären Flüssigkeit des Hirnparenchyms ist unbekannt. Sie ähnelt der CSF nur in einem schmalen Saum von wenigen Millimetern in der Nachbarschaft des freien CSF Raums, einer Zone, in der eine eingeschränkte Diffusion wasserlöslicher Moleküle möglich ist /2/. Die Zusammensetzung der CSF ist gut bekannt, weil der Subarachnoidalraum an seinem untersten Ende punktiert werden kann. Obwohl weit von den Bildungsstätten, dem Choroidplexus entfernt, besitzt er auch im Lumbalsack noch alle Eigenschaften eines Filtrates (Abb. 46-2 – Plasmafiltration als Grundlage der CSF Bildung).

Für hydrophile Moleküle besteht eine klare Korrelation zwischen den CSF/Serum-Quotienten und den hydrodynamischen Molekülgrößen. Das gilt nur im Steady-state Gleichgewicht, d.h. bei stabilen Serumkonzentrationen und ungestörten Austauschbedingungen an der Blut-Hirn Schranke. Der CSF/Serum Quotient für Wasser ist gemäß Konvention 1,0. Die Konzentration des (kleineren) Chlorids ist in der CSF höher als im Serum und fällt deshalb bei Störungen der Blut-CSF Schranke im Vergleich zu allen anderen größeren Molekülen ab. Für die Aminosäuren kann ein aktiver Transport an der Blut-CSF Schranke vernachlässigt werden.

Siehe Tab. 46-1 – CSF-Proteine mit über 90 % intrathekaler Produktion.

Bei jeder Schrankenstörung nimmt die Selektivität der Filtration ab, d.h. die Konzentration der Proteine in der CSF steigt stärker an als die kleinerer Serumbestandteile. Als Schrankenmarker dient Albumin, es wird nur in der Leber gebildet, hat einen Radius von 35,8 Angström und einen CSF/Serum Quotienten von 4 × 10^–3.

Substanzen mit unerwartet niedriger CSF Konzentration sind entweder zwischen Ventrikel und Lumbalsack selektiv aufgenommen worden, z.B. Glycin oder wurden metabolisiert, z.B. Sorbit. Substanzen mit unerwartet hoher Konzentration wie Ascorbinsäure, β₂-Mikroglobulin oder Neuronen-spezifische Enolase (NSE) stammen überwiegend aus dem Zentralnervensystem oder sind durch Carrier-vermittelten Transport in den CSF Raum gelangt.

Mit Hilfe des Albumin-Quotienten Liquor/Serum (Q_Alb) lässt sich die Größe einer lokal gebildeten, das heißt intrathekalen Fraktion, berechnen.

46.2.1 CSF-Proteine lokalen Ursprungs

Wesentliche Proteine des lokalen Ursprungs sind:

• Prostaglandin D-Synthetase (β_trace-Protein), MG 27 kDa, Konzentration etwa 1,0 mg/dl.
• Transthyretin (Präalbumin), MG 55 kDa, Konzentration etwa 1,7 mg/dl (plus 0,1 mg/dl aus dem Serum).
• τ-Transferrin, MG 81 kDa, Konzentration etwa 0,6 mg/dl.
• Cystatin C (γ trace-Protein), MG 13 kDa, Konzentration etwa 0,6 mg/dl.

Transthyretin, τ-Transferrin und Cystatin C werden überwiegend im Plexusepithel synthetisiert und in die CSF abgegeben /3/.

Prostaglandin D-Synthetase: Das Protein wird überwiegend im Plexusepithel und den Leptomeningen synthetisiert. Es ist ein verlässlicher Marker für den Nachweis von CSF, z.B. zur Diagnose einer CSF Fistel aus dem Nasensekret /4/.

τ-Transferrin: Dieses elektrophoretisch langsam wandernde Transferrin kann ebenfalls zum Nachweis einer CSF Fistel durch Immunoblotting bestimmt werden /5/. Es ist jedoch weniger empfindlich als der Nachweis der Prostaglandin D-Synthetase.

46.2.2 Hirnparenchymproteine

Etwa 20 % der Proteine in der normalen CSF stammen aus dem Hirnparenchym wie Neuronen spezifischen Enolase (NSE), Tau-Protein, β-Amyloid 1–42, Protein 14-3-3 und S100 haben eine diagnostische Bedeutung. Bei einem Zerfall von Nervengewebe werden Hirnparechymproteine frei, deren CSF Konzentration bleibt jedoch unter 1 mg/l. Aus Hirntumoren stammende Proteine wie das carcinoembryonale Antigen (CEA) erreichen selten Werte in der CSF über 100 μg/l. Proteine aus dem Gehirn werden nicht von der Flussrate der CSF beeinflusst und werden deshalb in ihrer absoluten Konzentration angegeben.

Bei einer Schrankenstörung steigt der prozentuale Anteil von Protein aus dem Serum zunehmend an und der Anteil der CSF Proteine lokalen Ursprungs fällt ab. Der Quotient CSF/Serum des Totalproteins ist ein orientierender Permeabilitätsparameter, zuverlässiger ist aber der Quotient CSF/Serum für Albumin. In vielen Laboratorien wird das Totalprotein nur noch als Verdünnungsindikator für die quantitative Bestimmung der Immunglobuline gemessen. Beispiele von Erkrankungen mit reinen Schrankenstörungen sind in aufgeführt in Tab. 46-2 – Erkrankungen mit reiner Schrankenstörungen.

46.2.3 Aus dem Blut stammende CSF-Proteine

Die Konzentration der CSF Proteine, die aus dem Blutplasma stammen, treten mittels Diffusion und abhängig von der Molekülgröße in die CSF über. Mit Reduzierung des CSF Flusses und aufgrund einer Störung der Blut-Hirn Schranke erhöht sich die Konzentration der Proteine in der CSF. Mit Verminderung des CSF Flusses erhöht sich die Nettodiffusion und als Folge nimmt die Proteinkonzentration in der CSF zu. Der Quotient CSF/Serum der Proteine zeigt eine hyperbole Funktion. Ist die Konzentration der hydrophilen Proteine in der CSF höher als aufgrund der Molekülgröße zu erwarten ist, wird eine intrathekale Proteinsynthese angenommen. Die intrathekalen Proteine der CSF stammen vorwiegend aus den benachbarten Geweben. In der Diagnostik können Serumfraktionen des Plasmas in der CSF von unter 1 % vernachlässigt werden, auch bei vorliegen einer Dysfuktion der Blut-Hirn Schranke.

Siehe Tab. 46-1 – CSF-Proteine mit einer intrathelalen Bildung zu über 90 %.

Bei Gesunden stammen etwa 83 % der CSF Proteine aus dem Plasma, wobei mittelgroße Proteine wie Albumin, saures alpha1-Glykoprotein, alpha1-Antitrysin, Hemopexin, alpha2-HS-Glykoprotein und Transferrin dominieren.

46.2.4 Konzentrationsquotient CSF/Serum für Albumin

Die Blut-Hirn-Schranke ist eine physikalische Schranke und bestimmt den Proteingehalt in der CSF. Albumin ist ein guter Marker der Blut-Hirn-Schranke, denn es stammt exklusiv aus dem Plasma. Albumin wird nur in der Leber gebildet und hat einen Radius von 35,8 Angstroem. Der Quotient CSF/Serum für Albumin (Q_Alb) ist der anerkannte Referenzwert zur Charakterisierung der Blut-Hirn Schranke Der CSF/Serum Quotient des Albumins ist ein Kriterien zur Charkterisierung und ein Kriterium für die aus dem Blut in die CSF übertretenden Proteine /6/. Der Quotient ist im mittleren Erwachsenenalter kleiner als 7 × 10^–3. Nimmt die Schrankenpermeabilität zu, etwa bei einer eitrigen Meningitis, kann der Albuminquotient bis auf Werte über 100 × 10^–3 ansteigen (Schrankenzusammenbruch).

Der CSF/Serum Quotient des Albumins /7/:

• Wird nicht von der intrathekalen Proteinsynthese beeinflusst.
• Ist auf die Konzentration von Albumin im Serum korrigiert.
• Ist ein integraler Bestandteil der Syntheseformel zur Ermittlung der intrathekalen Proteinbildung.

Jedoch ist der CSF/Serum Quotient des Albumins nicht nur abhängig von der Schrankenpermeabilität, sondern auch vom Flüssigkeitsturnover des punktierten CSF Raumes (normal 14 % des Flüssigkeitsturnover in 1 Std.). Nimmt das Turnover ab, etwa bei einem Rückenmarktumor, kann der Albuminquotient ebenfalls bis auf Werte ≥ 100 × 10^–3 ansteigen (Stopp-CSF).

Zwischen Albuminquotienten Q, der Schrankenpermeabilität P und dem Flüssigkeitsturnover T besteht die Beziehung: Q = P/(T + P). Sowohl bei ansteigender Permeabilität, als auch bei abfallendem Turnover wird sich die CSF-Konzentration des passiv durch die Schranke permeierenden Albumins der Serumkonzentration annähern /8/. Identische Konzentrationen (Q = 1) werden zwar nicht erreicht, der Albuminquotient (Q_Alb) kann jedoch bis auf Werte ≥ 500 × 10^–3 ansteigen.

Bei Raum fordernden Prozessen, z.B. Tumor, Blutung, Bandscheibenvorfall, hängt das Ausmaß der Schrankenstörung von der Lokalisation und Größe des Prozesses ab (Abb. 46-3 – Ursachen einer Störung der Blut-CSF-Schranke). Je stärker der Fluss der CSF zwischen den Ventrikeln und dem Lumbalsack behindert wird, um so stärker steigt die Albuminkonzentration in der CSF an.

Die Blut-Hirn Schranke des Neugeborenen ist permeabler als die des Erwachsenen /9/. Der Albuminquotient fällt dann kontinuierlich im ersten Monat ab, erreicht zwischen dem ersten und dritten Lebensjahr den niedrigsten Wert und steigt dann langsam wieder an. Deshalb ist es ratsam das Lebensalter zu berücksichtigen bei Beurteilung des Albuminquotienten, besonders bei Kindern und alten Menschen. Siehe:

• Tab. 46-3 – Grenzwerte des Albuminquotienten
• Tab. 46-4 – Einteilung der Schrankenstörungen.

46.2.5 Intrathekale Immunglobulin (Ig)-Synthese

Immunglobuline der Klassen IgA, IgG und IgM werden von den lokalen B-Zellen im Zentralnervensystem gebildet und können in der CSF bestimmt werden. Der obere Grenzwert des jeweiligen Referenzintervalls (Q_lim) bezieht sich auf den Wert, der 99 % der Patienten ohne intrathekale Immunglobulinsynthese erfasst. Das wird als fette Linie im Diagramm nach Reiber (Reiberdiagramm für IgG) angzeigt.

Die numerische Ermittlung der intrathekalen Synthese von IgG, IgA und IgM wendet die Parameter Ig_Loc und Ig_IF an /10/:

• Ig_Loc: die lokal gebildete Ig Konzentration in der CSF; z.B., IgG_Loc = [Q_IgG– Q_Lim(IgG)] × IgG (mg/L) im Serum
• Ig_IF: die intrathekale Fraktion (%) der totalen CSF Ig- Konzentration, z. B, IgG_Loc/total CSF IgG × 100 (%) or Ig_IF = (1 – Q_Lim/Q_IgG) × 100 (%)

Die intrathekalen Fraktionen von IgG, IgA, IgM in Bezug auf den Q_lim können direkt vom Diagramm abgelesen werden (Abb. 46-4 – Serum/CSF-Quotienten-Diagramm für IgG, IgA und IgM nach Reiber). Diese kalkulierten Werte repräsentieren die minimale Menge an intrathekaler Ig-Synthese. Es bestehen folgende Beziehungen /10/:

• Intrathekale IgG Synthese: Q_IgG > Q_Alb (trotz IgG_IF > 0 %)
• Intrathekale IgA Synthesie: Q_IgA > Q_IgG (trotz IgA_IF > 0 %)
• Intrathekale IgM synthesis: Q_IgM > Q_IgA (trotz IgM_IF > 0 %).

Die relativen Werte der intrathekalen Fraktionen berücksichtigen, dass IgG, IgA und IgM in unterschiedlichen Mengen gebildet werden und IgG mehr als IgA und IgM. Bei dem Muster IgM_IF > IgG_IF >IgA_IF (drei Klassen Reaktion), ist IgM die dominante intrathekale Fraktion. Die graphische Ermittlung im Quotientendiagramm (Reiber Diagramm) gibt auf einem Blick Information sowohl zur Immunantwort als auch zur Schrankenfunktion /11/. Siehe:

• Abb. 46-4 – Serum/CSF-Quotienten-Diagramm für IgG, IgA und IgM nach Reiber
• Tab. 46-5 – Information zur Immunantwort aus dem Quotienten Diagramm
• Tab. 46-6 – Anteil von Patienten mit verschiedenen neurologischen Erkrankungen mit erhöhten Quotienten von IgG, IgA und IgM.

46.2.6 Antikörper-Index (AI)

Die intrathekal synthetisierten im Zentralnervensystem gebildete Erreger spezifischen Antikörper (Ab) werden parallel im Serum und der CSF bestimmt und angegeben als Antikörperindex (AI) (QAb/QIgG) /11/.

Siehe Abb. 46-5 – Bestimmung des Antikörperindex in Relation zum Gesamt-IgG im Titrationsverfahren.

Der Nachweis intrathekal gebildeter Antikörper ist sensitiv, wenn ein Bezug auf den Antikörperindex erfolgt, der zwei Fälle unterscheidet /14/:

• AI = Q_spec/Q_IgG für (Q_IgG < Q_lim)
• AI = Q_spec/Q_IgG für (Q_IgG > Q_lim).

Charakteristika des Antikörperindex (AI):

• Referenzinterval 0,6–1,3
• Intrathekale Synthese spezifischer Antikörper: ≥ 1,5
• Werte unter 0,5 sind das Zeichen von nicht zusammen passenden Proben von Serum und der CSF
• Unter der Anwendung konventioneller Tests (Komplementbindungsreaktion, Hämagglutinations-Test) wir ein AI ≥ 4,0 als pathologisch befundet. Die Messung spezifischer Antikörper mit einem ELISA erhöht die Richtigkeit der Antikörperbestimmung. Die Berechnung erfolgt:

Das dynamische Muster der intrathekalen Synthese von Antikörpern während des Verlaufs einer infektiösen Erkrankung zeigt (Abb. 46-6 – CSF/Serum Quotientendiagramm im Verlauf einer Neuroborreliose).

Eine intrathekale Antikörperbildung kann vorgetäuscht werden nach einer Plasmapherese oder einer massiven Blutung. Es dauert mehrere Tage bis wieder ein Gleichgewicht zwischen den Kompartimenten besteht.

Eine Kontamination mit Blut, sei sie artifiziell oder Krankheits bedingt macht ein Quotientendiagramm nicht interpretierbar.

Bei einigen infektiösen Erkrankungen normalisiert sich die humorale Immunantwort im Zentralnervensystem rasch, das ist auch der Fall, wenn der Patient erfolgreich therapiert wurde. Jedoch kommt es in einem Teil der Fälle noch zu einer deutlichen intrathekalen Antikörpersynthese mit pathologischen Werten des Antikörperindex auch mehrere Jahre nach einer Infektion. Das ist beispielsweise der Fall bei einer Enzephalitis durch Herpesviren oder erfolgreich behandelter progressiven Paralyse. Eine wiederholte Behandlung ist nicht erforderlich bei normaler Zellzahl.

Bei einigen durch Infektionserreger verusachten Erkrankungen werden Werte des Antikörperindex von über 20 bestimmt, z.B. der subakuten sklerosierenden Panenzephalitis oder der Neurosyphilis.

Ein pathologischer Antikörperindex, bedingt durch Infektionserreger, ist in etwa zweifach so empfindlich als die Bestimmung des Musters oligoklonaler Banden in der CSF.

Bei Infektionen mit Herpesviren sind die intrathekal synthetisierten Immunglobuline meist gegen Antigene des Erregers gerichtet, z.B. bei der Herpes simplex-Virus-Enzephalitis, der Herpes zoster Virus Ganglionitis, der Varicella Virus Cerebellitis und der Cytomegalie Virus Enzephalitis. Die Berechnung des Antikörperindex ermittelt in diesen Fällen meist eine intrathekale Antiköpersynthese.

Jedoch gibt es auch polyspezifische Immunantworten, bei denen die spezifischen Antikörper, die bestimmt werden sollen, nur einige von vielen sind. Bei der multiplen Sklerose zum Beispiel können 80–90 % der IgG in der CSF nicht spezifiziert werden und der Anteil der wichtigen Antikörperspezies, die bestimmt werden sollen, unter 1 % sein.

46.2.7 Autoantikörper in der CSF bei Erkrankungen des Zentral­nerven­systems

Autoantikörper haben die Diagnostik neuer neurologischer Erkrankungen ermöglicht, z.B.

• Onkoneurale Antikörper die Diagnostik der autoimmunen Enzephalitis /12, 13/.
• Paraneoplastische Antikörper die Diagnose paraneoplastischer neurologischer Syndrome /14, 15/.

Zu den Autoantikörpern siehe:

• Beitrag 25.6-1 – Neurologische paraneoplastische Syndrome
• Beitrag 25.6-2 – Autoantikörper bei Syndromen des Zentralnervensystems (Enzephalitis, Cerebellitis).

46.2.8 Oligoklonales IgG

Bei einigen klinischen Fragestellungen, bei denen der Antikörperindex für IgG bestimmt wurde, kann es nützlich sein das intrathekal gebildete IgG mittels Isoelektrofokussierung zu bestimmen, denn dieses Verfahren ist bis zu 50-fach empfindlicher als die quatitative Bestimmung mittels Immunnephelometrie und Immunturbidimetrie. Oligoklonale Banden ermöglichen die Bestimmung von intrathekalem IgG, wenn der Anteil geringer als 0,5 % des totalen IgG in der CSF ist. Intrathekal synthetisiertes IgG repräsentiert qualitativ ein charakteristisches elektophoretisches Muster, auch als oligoklonale Banden bezeichnet /16/.

Der Nachweis von intrathekal gebildetem IgG in der CSF basiert auf dem Vergleich der parallelen Fokussierung von CSF und Serum. Serum IgG Moleküle sind polyklonal und repräsentieren theoretisch eine große Vielfalt von individuellen Antikörpern, also das Endprodukt der zahlreichen Immunantworten des Patienten. Demgegenüber stellen die intrathekal gebildeten Antikörper die begrenzte immunologische Antwort gegen ein oder wenige Pathogene oder ein Autoantigen dar. In diesen Fällen ist die Immunantwort durch ein kleines Spektrum von Plasmazellen der Leptomeningen vermittelt. Die Immunantwort ist nicht polyklonal, sondern oligoklonal. Deshalb unterscheidet sich intrathekal gebildetes IgG im Kappa/Lambda-Verhältnis, dem Muster der elektrischen Ladung der IgG-Moleküle, den IgG-Subklassen und der Antigenspezifität. Die intrathekal gebildeten IgG überwiegen im Elektropherogramm der CSF signifikant diejenigen im Serum, denn aufgrund einer begrenzte Antikörperantwort ist die Heterogenität limitiert und somit auch die Anzahl oligoklonaler Banden /17/.

Aufgrund ihrer Singularität im Vergleich zu den Antikörpern im Serum werden oligoklonale Banden in der CSF als zusätzliche Banden, die nicht im Serum präsent sind, speziell im alkalischen Trennbereich der Isoelektrofokussierungs-Elektrophorese (IFE) erkannt. Die Anzahl und Lokalisation dieser Banden hat jedoch keine differentialdiagnostische Relevanz. Es gibt fünf Standardinterpretationen in der Beurteilung der IFE. Siehe

• Abb. 46-7 – Immunoblots von CSF und Serum nach Isoelektrofokussierung
• Tab. 46-7 – Isoelektrofokussierung von CSF: Interpretation.

Ursache der Bildung von oligoklonalen Banden

Oligoklonale Banden werden bei folgenden Störungen nachgewiesen:

• Akute Infektion des Zentralnervensystems mit einer spezifische Immunreaktion auf ein singuläres Pathogen, z.B. Virus, Bakterium, Parasit.
• Infektionen in der Vergangenheit mit einer persistierenden anamnestischen Immunantwort in der CSF, z.B. TPHA -Antikörper bei Neurosyphilis.
• Chronisch inflammatorische oder autoimmune Erkrankung des Zentralnervensystems. Hier liegt eine polyspezifische Immunantwort und eine intrathekale Bildung von Antikörpern vor, z.B. gegen Masernvirus, Rötelnvirus, und Herpes zoster Virus (MRZ-Antwort) bei multipler Sklerose und beim zerebralen Lupus erythematodes ohne die Präsenz korrespondierender Antigene.

Siehe Tab. 46-8 – Häufigkeit oligoklonaler IgG Banden bei Erkrankungen des Zentralnervensystems.

46.2.9 Monoklonale Immunglobulin Bande in der CSF

Eine monoklonale Immunglobulin-Bande in der Immunfixatios-Elektrophorese in Abwesenheit einer Blut-Hirn-Schrankenstörung ist selten und diagnostisch nicht relevant. Anders ist jedoch der Fall, wenn eine leptomeningeale Myelomatose, z.B. aufgrund des Rückfalls eines multiplen Myeloms vorliegt /87/.

46.3 Untersuchungsprogramme in der CSF-Diagnostik

In Abhängigkeit von der Dringlichkeit umfasst die CSF-Diagnostik ein Stufenprogramm.

Siehe Tab. 46-9 – Stufenprogramm der CSF-Diagnostik.

Die Ergebnisse des Notfallprogramms müssen innerhalb von 2 Std. vorliegen.

Die Referenzbereiche sind angegeben in Tab. 46-10 – Referenzbereiche von Laboruntersuchungen in der CSF.

Die Untersuchungen bei bestimmten Verdachtsdiagnosen sind aufgeführt in Tab. 46-11 – Typische Konstellationen von CSF-Untersuchungen bei neurologischen Erkrankungen.

Bei Patienten mit einer akuten Erkrankung des zentralen Nervensystems wird primär eine Lumbalpunktion durchgeführt, denn die CSF ist ein diagnostisches Fenster des Zentralnervensystems. Gewöhnlich werden folgende Untersuchungen in der CSF durchgeführt: Farbe der CSF, Konzentration von Glucose und Protein, Zellzahl und Zelldifferenzierung, mikroskopische Untersuchung und Kultur auf Bakterien.

46.3.1 Diagnostische Lumbalpunktion

Die diagnostische Liquorpunktion wird von einem erfahrenen Kliniker durchgeführt und erfolgt zeitlich in Abhängigkeit von der Verdachtsdiagnose:

• Purulente Meningitis: Tag 1 und 2
• Virale Meningitis: Tage 3–5
• Tuberkulöse Meningitis: Woche 1–3
• Herpes Enzephalitis: Tag 5–7 nach Beginn der Grippe ähnlichen Symptome
• Neuroborreliose: Woche 2–4 nach Beginn des myalgischen Stadiums.

46.3.2 CSF-Zellen

Akute und subakute entzündliche Prozesse innerhalb des Zentralnervensystems gehen in der Regel mit einer Störung der Blut-CSF Schranke und einer Zellvermehrung ab 5/μl einher (Pleozytose). Beide Veränderungen sind jedoch nicht beweisend für das Vorliegen einer Entzündung. Der Albuminquotient ist ein empfindlicherer diagnostischer Parameter, er steigt jedoch auch bei zahlreichen nicht-entzündlichen Erkrankungen an.

Pleozytose

Eine Pleozytose kann, außer bei Entzündungen, auch bei Tumoren, Traumen, Parenchymblutungen oder nach einer vorangegangenen Lumbalpunktion (Reizpleozytose) auftreten. Deshalb sind weitere Untersuchungen zur Differenzierung zwischen entzündlicher und nicht entzündlicher Genese erforderlich /18/. Siehe Abb. 46-8 –Prototypischer Verlauf akut-entzündlicher Erkrankungen des Zentralnervensystems.

Unterschieden werden folgende Zellreaktionen:

• Granulozytäre (über 50 % der Leukozyten sind polymorphkernige Granulozyten). Vorkommen in der akuten Entzündungsphase bei bakterieller Meningitis mit Pleozytose von mehreren Hundert bis mehreren Tausend Leukozyten pro μl.
• Lymphozytäre (über 85 % der Leukozyten sind Lymphozyten). Vorkommen bei viraler Meningitis (Meningoenzephalitis) mit Pleozytose von unter 100 bis über 1.000 Leukozyten/μl und bakterieller Meningitis in der Proliferationsphase.
• Gemischtzellige (Granulozyten, Lymphozyten, Monozyten zu etwa gleichen Teilen). Vorkommen bei z.B. tuberkulöser oder luetischer Meningitis mit Pleozytose von unter 100 bis einigen Hundert Leukozyten/μl.
• Mononukleär (Mono- und Lymphozyten). Vorkommen bei meningealer Reizung unterschiedlicher Ursache, z.B. Blutung.
• Weitere diagnostisch bedeutsame Zellen sind in aufgeführt in Tab. 46-12 – Atypische Zellen in der CSF mit Bedeutung bei zentralnervösen Erkrankungen.

Das National Comprehensive Cancer Network of The US empfiehlt die flowzytometrische Analyse der CSF zur Feststellung eines etwa vorliegenden Lymphoms des Zentralnervensystems. Die Daten einer Studie /18/ unterstützen dieses Vorgehen, wenn atypische Lymphozyten oder Blasten im Differentiazellbild vorliegen oder anamnetisch eine hämatologische Malignität vorliegt.

46.3.3 Stadien gerechte Interpretation der CSF Befunde

Die Aussagekraft von CSF Befunden ist bei akuten und subakuten Krankheiten des ZNS abhängig von der Berücksichtigung des Krankheitsstadiums /16/. Bei vielen akuten Infektionen des ZNS werden drei Phasen unterschieden:

• Neutrophile Zellreaktion.
• Lymphozytäre Zellreaktion.
• Humorale Tertiärphase.

Siehe auch Abb. 46-8 – Prototypischer Verlauf akut-entzündlicher Erkrankungen des Zentralnervensystems:

46.3.3.1 Neutrophile Zellreaktion

Eine Zellreaktion mit Vermehrung polymorphkerniger Granulozyten entwickelt sich rasch bei bakteriellen Meningitiden. Innerhalb weniger Stunden können Leukozyten von 10/μl bis 20.000/μl in den CSF Raum einwandern. Die Blut-CSF Schranke bricht zusammen und es treten ebenfalls Serumproteine in die CSF über. Bei früher antibiotischer Behandlung klingt die Leukozytose in der Regel schnell ab. Die Zellzahl halbiert sich innerhalb von 24 h. Nach der exsudativen Phase einer bakteriellen Meningitis überwiegt in der Proliferations- und Regenerationsphase ein lympho-monozytäres Zellbild.

Auch bei viralen Meningitiden überwiegen in den ersten 3 Tagen die Granulozyten, aber selten mehr als 700/μl. Nach dem 10. Krankheitstag liegen bei Virusinfektionen keine Granulozyten mehr vor.

46.3.3.2 Lymphozytäre Reaktion

Die lymphozytäre Reaktion ist typisch für eine Virusinfektion der Meningen. Sie ist kombiniert mit einer wesentlich schwächeren Schrankenstörung als bei bakteriellen Meningitiden. Häufig sind unter den Lymphozyten lympho-monozytäre Reizformen und Plasmazellen.

46.3.3.3 Humorale Tertiärphase

Bei bakteriellen Meningitiden findet eine lokale Ig-Synthese statt, wenn die Behandlung verspätet beginnt oder sich Komplikationen einstellen. Auch muss bei Auftreten einer humoralen Immunreaktion eine Abszessbildung in der Hirnrinde oder der Tiefe einer Furche befürchtet werden.

Bei den viralen Meningitiden beginnt in der zweiten Krankheitswoche die lokale Bildung von Antikörpern im ZNS. Sie kann über Monate bis Jahre bestehen bleiben und ist bei folgenden Virusinfektionen und Erkrankungen die Regel:

• Paramyxoviren (Mumps-, Masern-Meningoenzephalitis).
• Herpesviren (Herpes simplex- und Herpes zoster-Enzephalitis).
• Coxsackieviren, Frühsommer-Meningoenzephalitis Viren und denen durch sie verursachten Meningoenzephalitiden und auch bei der zentraleuropäischen Enzephalitis.

Bei einigen viralen Meningitiden, insbesondere des Kindesalters, kann die intrathekale Ig-Synthese bereits in der ersten Krankheitswoche beginnen. Enzephalitische Verläufe bei Mumps-Enzephalitis oder der Herpes zoster-Enzephalitis können zu intensiven humoralen Immunreaktionen führen. Diese sind deutlich ausgeprägter als das bei der Herpes zoster-Ganglionitis der Fall ist.

46.3.4 Nachweis Erreger spezifischer Nukleinsäuresequenzen in der CSF

Der Nachweis Erreger spezifischer Nukleinsäuresequenzen vermittels der Polymerasekettenreaktion (PCR) ist von großer Bedeutung in der CSF Diagnostik von infektiösen Erkrankungen des Zentralnervensystems. In der frühen Krankheitsphase, wenn die Antikörperbildung noch nicht begonnen hat, kann ein positiver Nachweis auf eine floride Infektion hinweisend sein (Tab. 46-13 – PCR-Untersuchung bei Meningitis und Enzephalitis).

Virale Infektion

Der qualitative Nachweis viraler DNA oder RNA in der CSF zeigt bei nahezu allen Infektionen eine floride Infektion an. Die Wahrscheinlichkeit einer Infektion des ZNS ist beim Nachweis viraler Genome 88 mal höher als bei negativer PCR /19/.

Bakterielle Infektion

Die PCR kann eine wichtige Zusatzuntersuchung sein, ist jedoch im Vergleich zu den viralen Erkrankungen weniger zuverlässig. Bei Verdacht auf bakterielle Meningitis kann die PCR bei negativem mikrobiologischen Erregernachweis mikrobielle DNA von Meningitiserregern in der CSF erfassen.

Die PCR gewinnt zunehmend an Bedeutung in der Diagnostik von:

• Neuroborreliose (Beitrag 42.3 – Lyme Borreliose)
• Neurosyphilis (Beitrag 42.14 – Syphilis)
• Tuberkulose des Zentralnervensystems (Beitrag 42.12 – Mykobakterien-Infektion). Die diagnostische Sensitivität der PCR in der CSF zeigt Diskrepanzen von 65–83 % zwischen den einzelnen PCR-Methoden.

Parasitäre Infektion

Die Aussagekraft der PCR ist z.B. zum Nachweis der Toxoplasmose gering. Siehe Beitrag 44.5.2.1 – Toxoplasmose.

46.3.5 Intrathekal gebildetes carcinoembryonales Antigen (CEA)

Intrathekal gebildetes CEA ist ein Marker für Tumoren, die in das Zentralnervensystems metastasiert haben. CEA und IgA haben eine vergleichbare Molekülgröße, so dass das IgA-Differenzierungsdiagramm für die Feststellung einer lokalen Synthese von CEA angewendet werden kann. Eine intrathekale Fraktion /20/ tritt auf bei:

• 90 % aller Meningealkarzinosen.
• 45 % aller intraparenchymatösen Metastasen.

Siehe Abb. 46-4 – CSF/Serum-Quotientendiagramm für IgG, IgA, IgM in der Version von Reiber.

Die Chance, eine intra-parenchymatöse Metastase über das CSF-CEA zu identifizieren, wird mit dem Abstand zum Ventrikelsystem geringer. Intrakortikale Metastasen stehen zwar mit dem Subarachnoidalraum des Palliums in Verbindung, der jedoch nur in den basalen Anteilen (temporal) mit dem Lumbalsack kommuniziert. Der größte Teil des suprakortikalen CSF-Raumes (fronto-parietal) wird direkt via Pacchionische Granulationen in das Blut drainiert. Die intakte Dura ist für Proteine undurchlässig.

46.3.6 Destruktions- und Demenzmarker

Destruktions- und Demenzmarker sind Hirn eigene Proteine, die freigesetzt werden:

• Bei der akuten Zerstörung des Gehirns wie die Neuronen-spezifische Enolase oder das Protein S100.
• Bei der chronischen Schädigung des ZNS und in dessen Gewebe abgelagert und kontinuierlich freigesetzt werden. Prinzipielle Biomarker in der CSF sind das hydrophobe β-Amyloid 1-42 als Komponente seniler Plaques des Gehirns und Tau-Protein als Indikator einer Schädigung neuronaler Axone.

46.3.6.1 Neuronen-spezifische Enolase (NSE)

Die Enolase (EC 4.2.1.11) ist eines von elf zytosolischen Enzymen der Glykolyse und katalysiert die Umwandlung von 2-Phosphoglycerat zu Phosphoenolpyruvat /21/. Das Enzym besteht als Dimer aus zwei von drei möglichen nicht Spezies-spezifischen Untereinheiten (α, β, γ, subunit von 39 kD, MG insgesamt 100 kD). Diese haben unterschiedliche immunologische, biochemische und Organ-spezifische Eigenschaften.

Siehe auch Beitrag 28.18 – Neuron spezifische Elastase.

Es gibt fünf mögliche Kombinationen (αα, ββ, γγ, αγ, αβ), von denen gebildet werden:

• Die α-Untereinheit in Zellen ubiquitär im Körper; nicht-neuronale Enolase,
• Die β-Untereinheit in Muskelzellen; Herz αβ, quergestreifte Muskulatur ββ.
• Die γ-Untereinheit in Nervenzellen und neuroendokrinen Zellen (APUD-Zellen), z.B. in Darm, Lunge und endokrinen Organen wie Schilddrüse, Pankreas, Hypophyse.

Die γγ-Enolase, auch als Neuronen-spezifische Enolase (NSE) bezeichnet, kommt in vorwiegend neuronalen Geweben, Gliagewebe und neuroendokrinen Gewebe vor und macht 1,5 % der löslichen Proteine in der CSF aus. Im nicht selektierten Patientengut ist die NSE zu 18 % in erhöhter Konzentration in der CSF nachweisbar. Dabei handelt es sich insbesondere um Patienten mit Polyneuropathie, metabolischer Myopathie, hepatischer Enzephalopathie, multipler Sklerose und konvulsiven Erkrankungen /22/. Der obere Referenzbereichswert für NSE im Serum und der CSF beträgt 15 μg/l.

46.3.6.2 S100 Protein

S100 ist ein 21 kDa großes, thermolabiles saures Protein. Siehe auch Beitrag 28.20 – S100. Seinen Namen verdankt es der biochemischen Eigenschaft, selbst bei 100 %iger Sättigung mit Ammoniumsulfat bei neutralem pH in Lösung zu bleiben. Es gehört der multigenen Familie Calcium-bindender Proteine an und besteht als Dimer aus zwei isomeren Untereinheiten (α, 10,4 kDa; β, 10,5 kDa). Es kann in den Isoformen S100B (ββ), S100A (αβ) und S100A1 (αα) auftreten.

S100A wird insbesondere von malignen Melanomzellen exprimiert. Daneben ist S100A ebenfalls im ZNS vorhanden, trägt zum Gesamtanteil jedoch nur 5 % bei.

S100A1 ist in Keratinozyten, Melanozyten, in glatter Muskulatur, Kardiomyozyten und den Nieren zu finden.

S100B ist in hohen Konzentrationen in astroglialen Zellen des ZNS lokalisiert; in geringerem Ausmaß wird es von Schwann-Zellen des peripheren Nervensystems, Chondrozyten, Adipozyten und Langerhans-Zellen produziert /23/.

Bisher sind insgesamt 21 Isoformen der S100-Familie bekannt. Sie sind in ihrer Funktion als intrazelluläre Ca²⁺-Rezeptormoleküle an der Regulation der Zellfunktion auf verschiedenen Ebenen beteiligt. So stehen sie einerseits mit zellulären Differenzierungs- und Proliferationsvorgängen in Beziehung. Darüber hinaus kann S100 in Interaktion mit dem Tumorsuppressorprotein p53 treten und dessen Phosphorylierung durch Proteinkinase C blockieren. Dadurch verliert p53 die Fähigkeit zur Oligomerisierung und kann seine Funktion bei der Regulierung des Zellzyklus, der DNA-Reparatur und der Apoptoseinduktion nicht mehr ausüben.

Die obere Referenzbereichsgrenze für S100 im Serum und der CSF beträgt 0,1 μg/l. Die meisten Immunoassays messen alle Formen von S100, sind aber kalibriert gegen S100B (ββ).

S100 bei Neurodestruktion und Neurodegeneration

Neurodestruktion oder Neurodegeneration führen zu einer S100 Freisetzung aus astrozytären Gliazellen und zunächst zu einer Erhöhung des S100 Werts in der CSF. Bei Schädigung der Blut-Hirn Schranke kann S100 auch in den Körperkreislauf übertreten und wird im Serum in erhöhter Konzentration gemessen. So werden hohe S100-Serumwerte insbesondere nach Schädelhirntrauma, zerebralen Ischämien oder Infektionen, hypoxischen Hirnschäden nach Herzstillstand sowie nach kardialen chirurgischen Interventionen mit kardiopulmonalem Bypass gemessen /24/.

Bei akuter Schädigungen steigen die Werte nach wenigen Stunden an, erreichen nach 1–3 Tagen ihren Maximalwert, um mit einer Halbwertszeit von 2–3 Std. bei weiterem von Komplikationen freiem Verlauf nach spätestens etwa 1 Woche wieder in den Bereich gesunder Kontrollpersonen abzusinken. Das Intervall zwischen dem akuten Ereignis und dem Maximum nach ischämischen Infarkten ist länger als nach traumatischen oder hypoxischen Läsionen, Hämorrhagien rufen frühere und stärkere S100-Anstiege hervor als ischämische Infarkte.

Sowohl bei Patienten mit Trauma, als auch mit Ischämien und Blutungen besteht eine Korrelation zwischen den S100-Werten und der Schwere des im CT objektivierten hirnorganischen Schadens, dem klinischen Status und der Prognose für die kurz- und mittelfristige Rehabilitation /25/.

Erhöhte S100-Werte in der CSF werden bei der Creutzfeldt-Jacob-Disease (CJD) und der varianten CJD (vJCD) nachgewiesen. Auch im Serum werden bei CJD deutlich höhere Werte gemessen als bei anderen dementiellen Erkrankungen oder bei Kontrollpersonen ohne Demenz. Im Serum von Patienten mit verschiedenen neurodegenerativen, autoimmunen und psychiatrischen Erkrankungen werden keine erhöhten S100-Werte gemessen. Allerdings berichten einige Studien über leicht erhöhte S100-Werte in der CSF bei der Alzheimer Erkrankung, bei exazerbierter multipler Sklerose, beim Guillain-Barré Syndrom, bei bakteriell-entzündlichen zerebralen Erkrankungen und verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen. In diesen Fällen ist die Bestimmung von S100 in der CSF und im Serum empfehlenswert, um die Verschiebung des physiologischen Gradienten von 18 : 1 zur Beurteilung mit heranzuziehen /26/.

Zusammenfassend ist eine frühzeitige Bestimmung von S100 nach akuten zerebralen Schädigungen zur Einschätzung der Prognose sowie bei negativen CT-Befunden zur Beurteilung der zerebralen Beteiligung zu empfehlen. Serielle engmaschige Bestimmungen können als zusätzliches Kriterium für die Verlaufsbeurteilung sinnvoll sein.

46.3.6.3 Tau-Protein

Mikrotubuli sind Zylinder mit einer Länge bis zu 25 nm. Sie sind Bestandteil des strukturellen Netzwerks des Zytoplasmas (Zytoskelett) der Zelle. Dimere von Tubulin polymerisieren End zu End und bilden das Grundgerüst eines Mikrotubulus. Tau-Proteine sind Mikrotubulus-assoziiert und an Tubulin, das wesentliche Protein der Mikrotubili, mit hoher Affinität gebunden. Tau-Proteine sind für den Zusammenhalt und die Stabilisierung der Mikrotubuli mitverantwortlich. Die Phosphorylierung von Tau führt zur Dissoziation der Tubuli. Im Gehirn kommt Tau in sechs verschiedenen Isoformen vor, die sich von alternativen Spliced products eines Gens auf Chromosom 17q21-22 ableiten. Tau ist kein essentielles Protein, aber für die Polymerisation und Stabilisierung der Mikrotubuli notwendig. Die Bindung an die Mikrotubuli erfolgt durch Phosphorylierung der Isoformen an speziellen Bindungsstellen. Im ZNS ist Tau eine charakteristische Komponente der neuronalen Axone.

Bei der Alzheimer-Erkrankung sollen sulfatierte Glykosaminoglykane eine Zusammenballung von Tau zu Filamenten bewirken. Tau wird stark hyperphosphoryliert und transformiert zu paarigen helikalen oder geraden Filamenten und verliert dabei seine Fähigkeit die Mikrotubuli zu stabilisieren. Erhöhte Werte von Tau-Protein oder phosphoryliertem Tau sind mit der Alzheimer-Erkrankung assoziiert, werden aber auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie frontotemporaler Demenz, progressiver supranukleärer Lähmung, kortikobasaler Degeneration und Demenz und der Prionenerkrankung nachgewiesen /27/.

Beim M. Alzheimer besteht einer Hyperphosphorylierung von Tau-Protein. Diagnostisch bedeutsam ist insbesondere das phosphorylierte Threonin 181.

46.3.6.4 β-amyloid peptide (Aβ)

Das jeweils 40 und 42 Aminosäuren lange Aβ, resultiert aus der intrazellulären proteolytischen Spaltung des β-amyloid precursor protein (AβPP). Die Aβ spielen eine wichtige morphologische und biochemische Rolle bei Vorgängen, die sich bei der Alzheimer Erkrankung abspielen. Das Aβ1-42 ist unlöslich und im Plasma an Lipoproteine, insbesondere Apo E-haltige gebunden. Das Aβ1-40 ist besser löslich, liegt aber ebenfalls an Triglycerid-reiche Lipoproteine gebunden vor. Das hydrophobe Aβ1-42 ist die wesentliche Komponente der senilen Plaques. Mutationen im AβPP-Gen und den Genen für Präsenilin 1 und 2, die bei 7 % der Patienten mit Alzheimer-Erkrankung auftreten, beeinflussen den AβPP-Stoffwechsel durch eine gesteigerte Synthese des Amyloid-bildenden Aβ1-42 /28/.

46.3.6.5 14-3-3 Proteine

Es handelt sich um eine Proteinfamilie aus mindestens sieben Proteinen mit einem MG von jeweils 30 kDa, denen eine Rolle in der zellulären Signaltransduktion, insbesondere der Kinasen, zugeschrieben wird.

Der Nachweis der 14-3-3 Proteine erfolgt im SDS-PAGE/Immunoblot-Verfahren unter Verwendung eines Antikörpers der alle sieben humanen Isoformen erkennt, da diese über eine gemeinsame N-terminale Aminosäuresequenz verfügen.

Patienten, welche die klinischen Kriterien einer möglichen Creutzfeldt-Jacob-Erkrankung (CJD) erfüllen und einen positiven 14-3-3 CSF-Befund haben, werden als wahrscheinliche CJD-Patienten eingestuft /29/.

46.3.6.6 Neurofilament Light chains

Neurofilamente sind Neuron-spezifische Heteropolymere, bestehend aus einem Triplet von Leichtketten (jeweils 68 kD) einer mittleren Kette (145 kD) und einer schweren Kette (etwa 200 kD). Im peripheren Nervensystem kann noch Peripherin involviert sein und im zentralen Nervensystem noch α-Internexin. Die fünf Proteine vereinigen sich zu einem 10 Nanometer intermediären Filament in verschiedenen Kombinationen und unterschiedlicher Häufigkeit, abhängig vom Typ des Neurons, seiner Lokalisation im Axon und dem Stadium der Entwicklung /76, 77/.

Jedes Protein der Neurofilamente hat drei Domänen – eine aminoterminale, eine variable carboxyterminale und eine zentrale helikale. Nach der Synthese und Übergang in das Neuron werden Tetramere der Neurofilament-Proteine bidirektional entlang des Axons vom mikrotubulären Apparat transportiert. Das geschieht durch eine kontinuierlich überlappende Anordnung, die parallel zum Axon verläuft. Einmal gebildet ist die gesamte Anordnung über Monate bis Jahre bemerkenswert stabil. Bei den reifen myelinisierten Axonen sind die Neurofilamente die am häufigsten vorkommenden Proteine. In reifen myelinisierten Axonen sind Neurofilament light chains (NF-L) zuverlässige Biomarker bei inflammatorischen demyelinisierenden Erkrankungen des zentralen Nervensystems (CNS). Die NF-L zeigen einen neuronalen Schaden und den kontinuierlichen Niedergang der neurologischen Funktionen an. NF-L werden in der cerebrospinalen Flüssigkeit (CSF) und im Serum/Plasma nachgewiesen, denn die CSF und damit die Rückenmarkspunktion ermöglicht einen direkten Zugang zum CNS. NF-L gelangt aufgrund normaler Durchlässigkeit und über die Blut-Hirn-Schranke in das venöse Blut. Die Konzentration im Serum des venösen Blutes ist etwa 42 fach niedriger als in der CSF  /78/. Jedoch wird die Konzentration von NF-L im Serum/Plasma aufgrund mangelnder Nachweisempfindlichkeit der konventionellen Immunoassays nicht erfasst oder nur vage bestimmt. Der Single Molecular Assay (SIMOA) hat jedoch eine Nachweisempfindlichkeit mit der auch NF-L im Serum/Plasma gut bestimmbar ist. Siehe auch Beitrag 52.1.10 – Single Molecular Assay (SIMOA).

Indikation

Neurodegenerative Krankheitszustände, deren Verlauf und Prognose beurteilt werden soll, z.B.

• Multiple Sklerose
• Amyotrophe Lateralsklerose
• Creutzfeldt-Jakob Erkrankung
• Erworbene periphere Neuropathien.

Referenzbereich im Serum

Gesunde Personen: Der mediane NF-L Wert ist 6,3 pg/ml; Bereich 2,1–19,1 pg/ml /92/.

In Serum von 246 gesunden Kontrollen (mittleres Alter 44,3 Jahre) betrug die mediane Konzentration 22,9 pg/ml 78/.

Bewertung

Die quantitative Bewertung von NF-L gibt eine Auskunft zur axonalen Schädigung im Zentralnervensystem (CNS). Erhöhte Konzentrationen von NF-L sind das Zeichen einer fortlaufenden Schädigung der Neurone, unabhängig von der Ursache. Insgesamt ist die NF-L Konzentration ein nützlicher Biomarker zur Vorhersage des Verlaufs und der Prognose, z.B. im frühen klinischen Stadium der Multiplen Sklerose. Stärken und Schwächen von NF-L im klinischen Management von Erkrankungen des CNS sind aufgezeigt in Tab. 46-29 – Serum Mikrofilament Beurteilung bei neurologischen Erkrankungen.

Spaßhaft wird NF-L auch als das Troponin des Neurologen bezeichnet.

Hinweise und Störungen

Der Single Molecular Assay (SIMOA) ist sensitiver als reguläre Immunoassays zur Erkennung neurodegenerativer Erkrankugen (etwa 126 fach in der CSF und etwa 25 fach im Serum).

NF-L im Serum korreliert mit der NF-L Konzentration in der CSF, aber im Mittel ist die Konzentration im Serum 42 fach niedriger als in der CSF.

Die Konzentration von NF-L ist altersabhängig, unabhängig von der Pathologie der Erkrankung.

Der intraindividuelle Variationskoeffizient (CV_i) beträgt 3,1 % und der interindividuelle Variationskoeffizient (CV_g) 35,6 % /92/.

46.3.6.7 Antikörper gegen die Glutaminsäure-Decarboxylase Isoform 65 (GAD65-Ab)

GAD65-Ab werden zu über 90 % bei Patienten mit Diabetes Typ 1 nachgewiesen, meist aber nur in niedriger Konzentration (etwa 1 % der Konzentration als bei neurologischen Störungen). Auch sind diese Autoantikörper im Liquor cerebrospinalis bei schweren neurologischen Erkrankungen, bei denen GAD der Geschwindigkeits-bestimmende Schritt ist und die mit einer veränderten Synthese von gamma-Aminobuttersäure (GABA) aus Glutmat einhergehen, nachweisbar.

Neurologische Störungen oder Varianten, die zum Phänotyp des GAD65-Antikörperspektrums gehören, vervollständigen die Gruppe des Stiff person syndroms. Es handelt sich um die Varianten zerebellare Ataxie (CA), progressive Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonus (PERM) und die limbische Enzephalitis (LE) /97/.

Indikation

• Stiff Person Syndrom
• Varianten des Stiff Person Syndroms, z.B. zerebellare Ataxie (CA), progressive Encephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonus (PERM)
• Limbische Enzephalitis (LE).

Bestimmungsmethode

• Kommerzieller Zell-basierter Test mit Immunoblotting
• Enzimmunoassay

Untersuchungsmaterial

Liquor cerebrospinalis: 0,5 ml

Bewertung

In einer Studie /98/ wurde als Grenzwert für neurologische Störungen mittels Immunoassay ein Grenzwert von 93,5 kIU/l für den Liquor cerebrospinalis bestimmt.

Stiff Person Syndrom (SPS)

Das SPS beginnt mit einer axialen Muskelsteifigkeit und überträgt sich dann auf die proximalen und distalen Gliedmaßen. Das SPS ist selten, etwa 1–2 Fälle auf 1 Million Einwohner. Es entwickelt sich bei Personen in der Altersgruppe von 30–50 Jahren, zu 80 % sind Frauen betroffen und haben Antikörper gegen GAD65.

Cerebellare Ataxie (CA)

Die Erkrankung ist durch eine Störung der Gangart und durch eine Ataxie der Gliedmaßen charakterisiert. Weiterhin besteht noch eine Dysarthrie (Störung der Aussprache) und ein Nystagmus. Die CA hat die zweithäufigste GAD65-Antikörperhäufigkeit neurologischer Erkrankungen.

Limbische Enzephalitis (LE)

Die LE ist eine entzündliche Enzephalitis und wird durch Autoantikörper verursacht. Einige Fälle sind auch mit Krebs vergesellschaftet. Obwohl die Erkrankung als LE bezeichnet wird, ist nur selten das limbische System allein involviert. Oft sind auch andere Gehirnregionen betroffen.

46.4 CSF-Diagnostik akuter Infektions-bedingter neurologischer Erkrankungen

Der Ausschluss einer organischen Erkrankung als Ursache eines neuropsychiatrischen Syndroms kann schwierig sein. Dann ist unter anderem eine Lumbalpunktion indiziert, weil viele Krankheiten des Gehirns mit einer Schrankenstörung oder einer Zellvermehrung einhergehen. Beides sind empfindliche aber unspezifische Befunde, die auf eine Erkrankung des ZNS hinweisen. Neben diesen beiden unspezifischen Veränderungen leistet die gezielte CSF-Analytik, je nach klinischer Fragestellung, wichtige weiterführende Hilfen.

Jeder Kranke mit einem akuten meningitischen Syndrom (Kopfschmerzen, Erbrechen, Fieber, Nackensteife) muss lumbal punktiert werden, wenn keine Einklemmungsgefahr besteht. Der Verlauf einer eitrigen Meningitis ist zwar in der Regel foudroyanter, und die Hirnrinde wird rascher in den entzündlichen Prozess einbezogen als bei einer Virusmeningitis (Krampfanfälle, Bewusstseinstrübung), die Differentialdiagnose, ob bakteriell oder viral ist aber in der frühen Phase ohne CSF Untersuchung nicht zu entscheiden.

Nach einem systematischen Review und Metaanalyse ist Procalcitonin (PCT) im Serum ein akkurater diagnostischer Marker zur Differenzierung der bakteriellen von der viralen Meningitis bei Erwachsenen /30/. Die gepoolte Sensitivität, Spezifität, die positive likelihood ratio, die negative likekelihood ratio, und die diagnostische odds ratio (DOR) von PCT für eine bakterielle Genese waren 0,90 (95 % CI 0,84–0,94); 0,98 (95 % CI 0,97–0,99); 27,3 (95 % CI 8,2–91,1); 0,13 (95 % CI 0,07–0,26) und 287 (95 % CI 58,5–149). Der Bereich der Grenzwerte von PCT war 0,25–2,13 ng/mL, der am meisten verwendete Grenzwert war 0,50 ng/mL.

46.4.1 Bakterielle Meningitis

Folgende Befunde sprechen für diese Diagnose /31, 32/:

• Trübe oder eitrige Beschaffenheit der CSF.
• Neutrophile Pleozytose mit ≥ 1.000 Zellen/μl und einen Anteil polymorphkerniger Granulozyten > 60 %.
• Schwere Schrankenstörung (Q_Alb > 25 × 10^–3).
• Totalprotein in der CSF über 2 g/l.
• Nachweis von Bakterien oder bakterieller Antigene in der CSF.
• CSF/Serum-Quotient für Glucose unter 0,40.
• Lactatwert in der CSF über 32 mg/dl (3,5 mmol/l).

Anzustreben ist der mikroskopische bakterielle Nachweis nach Anfärbung mit Methylenblau und eine grobe die Differenzierung mit der Gramfärbung. Latexagglutinationstests zum Nachweis bakterieller Antigene sind kommerziell für folgende Erreger zur Verfügung: Hämophilus influenzae, Streptokokkus pneumoniae, E. coli, Neisseria meningitidis und für Streptokokken spp. der Serumgruppe B. Mit den Latexagglutinationstests ist auch der Antigennachweis kurz nach Beginn einer antibiotischen Behandlung möglich, wenn die Kultivierung der Erreger nicht mehr gelingt. Latexagglutinationstests sind aber weniger empfindlich als der kulturelle Erregernachweis.

Die häufigsten Erreger der eitrigen Meningitis sind aufgeführt in Tab. 46-14 – Bakterielle Meningitis bei Neugeborenen, Kindern und Erwachsenen: Erreger. Die neonatale Meningitis und die neonatale Sepsis sind mit langdauernden kognitiven Störungen, primär des Hörens, des Sehens, motorischer Funktionen, zerebralen Krämpfen und Epilepsie assoziiert /33/.

Verhängnisvolle Fehldiagnosen sind bei der apurulenten bakteriellen Meningitis möglich /33/. Die CSF ist zwar trüb und die Blut-CSF Schranke ist komplett zusammengebrochen, trotzdem liegt nur eine spärliche Zellvermehrung vor. Die Färbung des Ausstrichs zeigt eine Reinkultur von Bakterien, meist Streptococcus pneumoniae.

Ursache dieses Leukozytenmangels ist vermutlich eine Verbrauchsleukopenie innerhalb des CSF-Raumes, die sich am 3. oder 4. Tag einer verkannten bakteriellen Meningitis einstellen kann.

Die sehr häufige intrathekale IgA-Synthese führt nicht immer zu einer Überschreitung der Grenzlinie des Quotientendiagramms (Abb. 46-4 – CSF/Serum -Quotienten Diagramm für IgG, IgA und IgM). Der IgA-Quotient wird aber oft größer als der IgG-Quotient, also eine Umkehrung des normalen Verhältnisses.

Auch unmittelbar nach Einbruch der Bakterien in den Subarachnoidalraum bei einer Meningokokken-Sepsis können Totalprotein und die Zellzahl noch normal sein. Sehr bald entwickelt sich jedoch das typische Bild einer floriden eitrigen Meningitis.

Bei Meningitisverdacht ist mit der Lumbalpunktion Blut für den kulturellen Erregernachweis abzunehmen. Ist der mikroskopische Erregernachweis in der CSF negativ, z.B. bei Patienten mit vorheriger Antibiotikatherapie, sollte ein molekularbiologischer Erregernachweis erfolgen.

46.4.2 Virale Meningitis

Für diese Form der Meningitis, die in der Regel benigne verläuft, sprechen die folgenden Befunde:

• Transparente Beschaffenheit der CSF.
• Mononukleäre Pleozytose bis zu mehreren hundert Zellen pro μl.
• Allenfalls mittelgradige Schrankenstörung.
• Normale Lactatkonzentration.

Mitunter stößt man bei der Erstpunktion auf eine Pleozytose polymorphkerniger Granulozyten, die der lymphozytären Phase vorausgehen kann. Kulturell gelingt am ehesten der Nachweis von Enteroviren (Coxsackie, Echo) und Mumpsviren, was jedoch keine Bedeutung für die Therapie hat. Herpesviren und Varizella-Zoster-Viren sind aus der CSF nur selten züchtbar, der Nachweis von Virus-DNA ist in der akuten Phase der Erkrankung die Methode der Wahl.

In der zweiten Woche steigt der Antikörper-Index auf über 1,5 an, auch wenn die humorale Reaktion nur schwach ist, wie bei der Zoster-Meningitis des Erwachsenen oder der postinfektiösen Enzephalomeningitis des Kindes nach Varizellen, Masern und Röteln. Überraschend häufig ist eine intrathekale Synthese von Antikörpern gegen das Herpes simplex-Virus zu finden.

Weltweit sind das Tollwurvirus und das Japanische Enzephalitis Virus verantwortlich für jeweils 60.000 und 17.000 Todesfälle. Die Virusenzephalitis durch das Tollwutvirus und das Herpes simplex Virus kommt weltweit vor.

46.4.3 Virale Enzephalitis

In den USA werden 7 von 100.000 Einwohnern jährlich stationär aufgrund einer Enzephalitis aufgenommen. Die Enzephalitis geht klinisch mit einem veränderten mentalen Status einher und zeigt eine Kombination von Fieber, Krämpfen, neurologischen Defizienzen, in der CSF eine Pleozytose und Abnormitäten in der neurologischen Bildgebung und im Elektroenzephalogramm. Virus-bedingt sollen 20–50 % der Fälle sein, wobei das Herpes simplex Virus einen Anteil von 50–70 % hat. Die Untersuchung der CSF bei immunkompetenten Patienten umfasst mit den Techniken der PCR oder der Reverse-Transkriptase PCR die Suche nach HSV-1, HSV-2, VZV, Enteroviren und bei Kindern unter 3 Jahren zusätzlich das humane Parechovirus. Wenn diese Untersuchungen (erste Wahl) negativ sind, werden weitere Tests (zweite und dritte Wahl) durchgeführt. Die Tests der zweiten Wahl umfassen die PCR für folgende Viren: Cytomegalie, Herpes Virus 6 und 7, Epstein-Barr Virus und HIV. Serologische Tests in Serumproben sind wichtig für die Diagnostik von Arboviren. Die serologische Bestimmung von IgM-Antikörpern in der CSF kann zur Diagnostik der Infektion mit Arboviren, VZV, EBV, Masern, Mumps, Röteln, Tollwut und weiterer Viren beitragen /33/.

46.4.3.1 Herpes simplex-Virus-Infektion

In Abhängigkeit von der Erkrankung sind HSV-1 und HSV-2 in unterschiedlicher Prävalenz beteiligt:

• Enzephalitis: Mit einer Inzidenz von 2–4/Mio. Einwohner ist die HSV-Enzephalitis die häufigste viral bedingte Enzephalitis. Zu über 90 % ist HSV-1 der verursachende Erreger, nur in 5–10 % ist es HSV-2.
• Meningitis: Etwa 5–10 % aller Meningitiden werden durch HSV-2 verursacht.
• Myelitis, Radikulitis sind selten durch HSV bedingt, und wenn, dann durch HSV-2.

Die Herpes-Enzephalitis beginnt klinisch mit einem grippal-meningitischen Vorstadium von wenigen Tagen. Dann stellen sich Symptome des Temporallappens ein, wie Wernicke-Aphasie, Verwirrtheit und komplex-fokale Anfälle, die mit den CSF-Befunden einer viralen Meningitis kombiniert sind. Das Kernspintomogramm ist in der ersten Krankheitswoche bereits verändert, das Computerprogramm noch nicht.

Es gilt folgende Regel:

• Stellt sich nach einem grippalen Vorstadium ein Temporallappen-Syndrom mit einer lymphozytären Pleozytose ein, dann ist bis zum Beweis des Gegenteils eine Herpes simplex-Enzephalitis anzunehmen.

Labordiagnostik

Vermittels der PCR gelingt der Nachweis von Herpes-DNA in der CSF nahezu immer in der ersten Krankheitswoche /34/. Initial Pleozytose unter 300/μl und mäßiger Anstieg des Q_Alb, gewöhnlich aber unter 20 × 10^–3. Anstieg von IgG, IgA, IgM in der CSF in der zweiten Krankheitswoche mit deutlicher Dominanz von IgG. Nachweis einer intrathekalen Herpes simplex-Antikörpersynthese (AI über 1,5) und von oligoklonalem IgG mittels Isoelektrofokussierung. Die Abnahme von IgG, IgA, IgM erfolgt langsam über Monate und Jahre.

Differentialdiagnostik

In der frühen Krankheitsphase sind differentialdiagnostisch zu erwägen:

• Vaskuläre Neurolues; spezifische Luesreaktionen sind positiv.
• Glioblastom des Temporallappens; Computertomographie (CT)-Befund.
• Andere Virusenzephalitiden, z.B. Coxsackievirus, Varizella-Zoster Virus, Mumpsvirus; spezifische Antikörper sind positiv.
• Tuberkulöse Meningitis; der Nachweis von Mykobakterien-DNA hat eine diagnostische Sensitivität von 80 %.
• Temporallappen-Phlegmone; Anamnese, Hals-Nasen-Ohren-Befunde, CT.

46.4.3.2 Varizella-Zoster-Virus (VZV)-Infektion

Die VZV-Infektion ist harmlos im Kindesalter und bis zum Erwachsenenalter haben die meisten Menschen eine Infektion durchgemacht, in 30–60 % der Fälle sogar manifest. In späteren Lebensjahren kann die VZV-Infektion zur Meningitis, Meningoenzephalitis, Myelitis, kranialen Neuritis, Ganglionitis und Radikulitis führen. In der akuten Krankheitsphase ist die Untersuchung auf VZV-DNA in der CSF die Methode der Wahl zum Nachweis einer Infektion.

Folgende Befunde sprechen für diese Diagnose:

• Klare Beschaffenheit der CSF.
• Lymphozytäre Pleozytose mit 30–300 Zellen/μl.
• Schrankenstörung bei Meningitis, bei Meningoenzephalitis häufig, nicht bei Ganglionitis.
• Totalprotein über 0,5–1 g/l bei Ganglionitis.

Eine Immunreaktion ist zwar immer vorhanden, aber schwach. Nur etwa 15 % der Patienten mit akuter Infektion durch VZV zeigen eine lokale IgG-Synthese im Quotientendiagramm nach Reiber. Auf Grund einer Kreuzreaktivität zwischen HSV und VZV kann es bei chronischen Entzündungen im ZNS zu einer Masern-Röteln-Zoster (MRZ)-Reaktion kommen. Ein isoliert erhöhter VZV-AI ist mit Vorsicht klinisch zu interpretieren.

VZV führt zu einer latenten Infektion. Diese besteht in der Suppression der Zell vermittelten Immunität, besonders bei älteren Menschen. Die Reaktivierung der Infektion im Zentralnervensystem ist relativ ungewöhnlich, aber eine Reaktivierung der dorsalen Nervenwurzeln kann zur Ausbildung eines Herpes zoster führen /33/.

46.4.3.3 Frühsommer-Meningoenzephalitis

Das FSME-Virus wird bevorzugt von Zecken übertragen, das Krankheitsbild kann aber kaum mit einer Borrelieninfektion des Nervensystems verwechselt werden. Tritt nach einem Holzbockbiss eine Enzephalitis auf, kann die Diagnose durch den Anstieg spezifischer Antikörper im Serum und der CSF gesichert werden. Die Manifestationsrate nach einer FSME-Infektion liegt bei 50 %, der andere Teil der Fälle ist klinisch asymptomatisch. Bei den symptomatischen Fällen besteht zu 50 % eine Meningitis, zu 40 % eine Enzephalitis und zu 10 % eine Myelitis.

Folgende Befunde sprechen für eine akute FSME-Infektion:

• Immunkompetenter Patient
• Klare Beschaffenheit der CSF.
• Lymphozytäre Pleozytose mit 30–1.500 Zellen/μl, in der Initialphase granulozytäres Zellbild.
• Totalprotein 0,25–2,2 g/l.
• Schrankenfunktionsstörung in 70 % der Fälle.

Nachweis von spezifischen IgM im Serum 7–10 Tage nach Infektionsbeginn, Anstieg spezifischer IgG-Antikörper in der 2. Woche. Ein pathologischer Antikörper-Index für IgG wird 2 Wochen nach Infektionsbeginn gemessen. Eine spezifische Immunantwort in der CSF auf FSME ist nicht nach einer Impfung zu erwarten.

46.4.3.4 Cytomegalievirus (CMV)-Infektion

Die Infektion kann, beginnend mit der Embryonalzeit, in jedem Lebensalter stattfinden. Bei Erwachsenen beträgt die Antikörperprävelenz über 70 %. Der Erreger persistiert in Endothelzellen, eine Reaktivierung kann jederzeit auftreten und führt bei immungeschwächten Patienten zu einer Enzephalitis, Retinitis oder Kolitis.

Hinweise auf eine akute CMV-Infektion sind:

• Bei immunkompetenten Patienten sprechen spezifische IgM-Antikörper oder der IgG-Titeranstieg im Serum für eine aktive Virusreplikation.
• Klare Beschaffenheit der CSF.
• Lymphozytäre Pleozytose (Median 150 Zellen/μl).
• Totalprotein variabel erhöht.
• Schrankenfunktionsstörung.

Die Differenzierung der latenten von der floriden CMV-Infektion erfolgt durch Bestimmung der Viruslast mittels PCR im Serum (siehe auch Beitrag 43.15 – Cytomegalievirus). Auch der CMV-Genomnachweis in der CSF ist hinweisend bei Verdacht auf Enzephalitis. Bei Immunsupprimierten ist die Bestimmung des Antikörper-Index selten aussagekräftig.

46.4.3.5 HIV-Infektion

HIV assoziierte neurologische Syndrome sind wie folgt klassifiziert /33/.

• Primäre HIV-Infektion: Sie verursacht eine akute aseptische Meningitis oder Meningoenzephalitis
• Sekundäre opportunistische Infektion mit neurodegenerativen Zuständen charakterisiert durch neurokognitive Störungen (HAND, HIV associated neurodegenerative disorders), motorischen Abnormitäten und Verhaltensstörungen.
• Therapie-bedingte neurologische Störungen.

Primär neurologische Manifestationen der HIV-Infektion sind die Enzephalopathie, die Myelopathie, die periphere Neuropathie und die Myopathie. Fokale bei AIDS auftretende Läsionen des Zentralnervensystems (ZNS) sind das primäre ZNS-Lymphom und zerebrovaskuläre Erkrankungen. Etwa 2 Wochen nach Infektion werden nicht nur die CD4⁺ T-Zellen befallen, sondern auch die Zellen des ZNS. Das geschieht über infizierte Monozyten/Makrophagen, welche die neuronalen Strukturen, insbesondere die Mikroglia mit neurotoxischen Substanzen infizieren. Die HIV-Infektion kann das gesamte ZNS befallen und die nachfolgend aufgeführten Krankheitsbilder verursachen /35/.

Zur Klassifikation der HIV-Infektion nach dem Center of Disease Control siehe:

• Tab. 46-15 – Klinische Kategorien der HIV-Infektion nach CDC
• Tab. 46-16 – CDC Klassifikation der HIV-Infektion nach Laborkriterien.

HIV-Meningitis

Eine aseptische Meningitis kommt bei 5–10 % der HIV-Patienten vor. Diagnostisch bedeutsam ist die Manifestation einer Serokonversion, die in 30–40 % der Fälle gemeinsam mit einem der infektiösen Mononukleose vergleichbaren klinischen Bild auftritt. In der CSF leichte Pleozytose mit 20–80 Zellen/μl und einer leichten Erhöhung von Totalprotein.

HIV-Myopathie

Hierzu zählen die HIV-induzierte Polymyositis, die toxische Myopathie bei AZT-Behandlung, die Polymyositis und das Wasting-Syndrom bei fortgeschrittener AIDS-Erkrankung. Die Polymyositis ist immunologisch vermittelt und tritt in der asymptomatischen Phase in Kombination mit einer Hypergammaglobulinämie in der Serumprotein-Elektrophorese auf. Es kann zu akuten Paresen mit einer bis zu 10 fachen Erhöhung der Creatinkinase (CK) im Serum kommen. In bis zu 30 % der Fälle mit AZT-Dauertherapie treten schmerzhafte Myopathien mit der Erhöhung von CK und Lactat im Serum auf.

HIV-Polyneuropathie

Je nach dem Krankheitsstadium werden verschiedene Neuropathien beobachtet. Bei der Serokonversion treten vorwiegend inflammatorische, demyelinisierende Neuropathien in Form des Guillain-Barré-Syndroms, einer chronisch demyelinisierenden Polyneuropathie oder einer sensorisch ataktischen Neuropathie auf. Erst wenn definitiv eine AIDS-Erkrankung vorliegt manifestieren sich die klassische distale, sensomotorische Neuropathie, eine Mononeuritis multiplex, eine autonome Neuropathie eine lumbale CMV-Polyradikulopathie oder eine lymphomatöse Neuropathie.

Primäre HIV-Enzephalopathie

Diese Erkrankung, auch als subakute AIDS-Enzephalitis oder AIDS-Demenzkomplex bezeichnet, ist die häufigste primäre HIV-assoziierte neurologische Erkrankung bei Erwachsenen und Kindern. Sie tritt im Verlaufe der HIV-Erkrankung relativ spät auf und geht generell mit anderen Symptomen des Immunmangels einher. Der Verlauf ist variabel, einige Patienten entwickeln einen kontinuierlich progressiven Verlauf, andere haben Perioden der Stabilität oder gar der Besserung. Eine Anzahl von Kindern zeigt das Bild einer statischen Enzephalopathie in Form von Lern- und Sprachschwierigkeiten und pyramidaler Symptomatik.

HIV-assoziierte Myelopathie

Myelopathien können auftreten als direkte Folge:

• Der primären HIV-Infektion in Form einer vakuolären Myelopathie.
• Einer Myelitis, bedingt durch eine opportunistische Infektion.
• Einer Neurosyphilis oder eines Lymphoms.

Die vakuoläre Myelopathie tritt im Spätstadium bei etwa 4 % der AIDS-Patienten auf. Diese haben Beschwerden wie progressive Gangstörung, Paresen der unteren Extremitäten, Gleichgewichtsstörungen und Störungen der Sphinkterfunktion.

Staging der HIV-Infektion

Die Stadien einer HIV-Infektion werden eingeteilt nach der CDC-Klassifikation und der CD4⁺ T-Zellzahl orientierenden Laborkategorie. Siehe:

• Tab. 46-16 – CDC-Klassifikation der HIV-Infektion nach Laborkategorien
• Tab. 46-17 – Befunde bei opportunistischen Infektionen.

Laboruntersuchungen

Veränderungen der CSF in Form einer leichten lymphozytären Pleozytose werden bei 40–80 % der symptomlosen HIV-Träger gefunden. Überwiegend ist die Schrankenfunktion normal, oligoklonale Banden sind in bis zu 70 % der Fälle nachweisbar. Sowohl bei den Symptom-freien Patienten, als auch bei denjenigen mit neurologischen Beschwerden ist zu etwa 80 % der Antikörper-Index pathologisch. Im Spätstadium von AIDS sind die humoralen und zellulären Immunreaktionen rückläufig und somit auch die pathologischen Befunde in der CSF. Eine intrathekale Antikörpersynthese im Spätstadium weist häufig auf eine opportunistische Infektion durch Viren (CMV, HSV, VZV), Tb-Bakterien, Pilze, Toxoplasmose hin.

46.4.4 Meningitis tuberculosa

Die Meningitis tuberculosa geschieht in etwa 1 % der Fälle bei Erkrankungen an Tuberkulose und macht weniger als 3 % der bakteriellen Menigitisfälle in den USA aus /36/. Etwa 50 % der Fälle an Meningitis tuberculosa haben eine schwere Erkrankung oder erleiden den Tod. Personen mit erhöhtem Risiko einer Meningitis tuberculosa sind Kleinkinder mit primärer Tuberkulose und Patienten mit Immunmangel aufgrund von Alter, Fehlernährung oder Erkrankungen wie AIDS und Krebs /37/. Die Meningitis tuberculosa geht mit einer Vielzahl neurologischer Beschwerden einher und der Tod erfolgt häufig, wenn der Beginn der Behandlung nicht frühzeitig erfolgt.

Laboruntersuchungen

Die CSF-Untersuchungen zeigen folgende Befunde /37/:

• Lymphozytäre Pleozytose; Zellzahl der Leukozyten 100–500 Zellen/μL mitunter verschiedene Lymphozytenpopulationen. In der frühen Phase der Infektion niedrigere Zellzahl und ein relativ großen Anteil von neutrophilen und eosinophilen Granulozyten.
• Erhöhte Proteinkonzentration; typisch Totalprotein 1–5 g/l.
• CSF/Serum-Ratio der Glucose unter 0,5 oder unter 45 mg/dl (2,5 mmol/l). Niedrige Glucosewerte werden aber auch bei bakteriellen Meningitiden, Meningealblastomatosen und Pilzmeningitiden gefunden.
• Lactat ist deutlich gegenüber dem Serumwert erhöht.
• Schwere Schrankenstörung mit Q_Alb über 25 × 10^–3.
• Bei etwa 85 % der Fälle ist zum Zeitpunkt der Erstpunktion Q_IgA > Q_IgG, der Hinweis auf eine isolierte IgA-Synthese /38/.
• Eine intrathekale IgG-Synthese wird im Verlauf der Erkrankung bei etwa 50 % der Patienten diagnostiziert.
• Ausstrichpräparat auf Säure-feste Stäbchen. Die diagnostische Sensitivität liegt nur bei 20–40 %. Nach antituberkulöser Therapie nimmt die diagnostische Sensitivität stark ab.
• M. tuberculosis Kultur; die diagnostische Sensitivität beträgt 40–80 %. Nach antituberkulöser Therapie nimmt die diagnostische Sensitivität stark ab. Siehe Beitrag. 42-12 – Mykobakterielle Infektion.
• Nukleinsäure-Amplifikation /39/. PCR-Tests, die mehrere Gene amplifizieren, haben eine diagnostische Sensitivität von 85–95 % /37/. Zur Zeit ist die gängige Meinung, dass kommerzielle PCR-Tests eine tuberkulöse Meningitis bestätigen, aber nicht ausschließen können. Deshalb bestätigt ein negatives Ergebnis weder eine tuberkulöse Meningitis, noch gibt es den Hinweis auf eine durchzuführende Therapie, auch wenn der klinische Verdacht groß ist /37, 40/. Nach Beginn einer Therapie bei positivem Befund ist mycobakterielle DNA noch für etwa 1 Monat nachweisbar.
• Adenosindesaminase (EC 3.5.4.4). Nach einer Studie /41/ hat eine Adenosindesaminase-Aktivität über 6 U/l eine diagnostische Sensitivität von 55 % bei einer Spezifität von 95 %.Bei einer positiven likelihood ratio von 10,8 und einer Vortest-Wahrscheinlichkeit von 38 % beträgt die Nachtest-Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eine tuberkulösen Meningitis bei 87 %.

46.4.5 Infektionen durch opportunistische Erreger

Opportunistische Erreger wie Toxoplasma spp., Cryptokokkus spp., Candida spp. und Aspergillus spp. verursachen schwere Infektionen des ZNS fast nur bei immunsupprimierten Patienten. Diagnostisch wichtige Untersuchungen sind aufgeführt in Tab. 46-18 – Untersuchungen zur Differenzierung chronisch infektiöser von chronisch inflammatorischen Erkrankungen.

Patienten mit chronischer Pilzmeningitis haben klinisch eine Kombination von Befunden wie mentale Konfusion, Fieber, Kopfschmerz, Übelkeit Nackensteifigkeit und Erbrechen. Es handelt sich um folgende Pilze: Acremonium sp., Aspergillus amstelodami, A. flavus, A. fumigatus, A. oryzae, A. terreus, Blastomyces dermatitides, Candida albicans, C. tropicalis, C. viswanathii, Coccidioides immits, Cryptococcus albidus, C. neoformans, Histoplasma capsilatum, Paecilomyces variotii, Paracoccidiodis brasiliensis, Pseudoallescheria boydii, Schizophyllum spp., and Sporothrix schenckii /37/.

Toxoplasmose

Die zerebrale Toxoplasmose ist die Folge einer reaktivierten latenten Infektion. Bei der Erstinfektion durch beispielsweise den Genuss von rohem Fleisch penetriert der Erreger durch die Darmwand und es kommt zur hämatogenen Aussaat in die Muskulatur und das ZNS unter Bildung von Zysten. Die infizierten Personen sind gewöhnlich asymptomatisch. Siehe auch Beitrag. 44.5.2.1 – Toxoplasmose.

Durch Beeinträchtigung der Immunantwort werden bei nicht immunkompetenten Personen Tachyzoiten freigesetzt und Neurone infiziert. Es kommt zur Ausbildung zentral nekrotisierender granulomatöser Herde im Zentralnervensystem Die Seroprävalenz für Toxoplasma gondii bei Patienten mit AIDS beträgt 10–80 % mit dem höchsten Anteil in den Afrikanischen Ländern /33/.

Laboruntersuchungen: PCR in Serum oder der CSF zum Genomnachweis von Toxoplasma gondii. Die Serologie im Serum ist wegen der hohen Durchseuchung der Bevölkerung wenig aussagekräftig. Der Antikörper-Index ist auf Grund einer intrathekalen Antikörperbildung bei etwa 50 % der Patienten pathologisch. Ein Teil der Patienten hat eine Schrankenstörung, ein kleinerer Teil eine Pleozytose.

Kryptokokkose

Es handelt sich um die häufigste Mykose mit selektivem ZNS-Befall. Die Infektion erfolgt durch Inhalation von Cryptkokken spp., z.B. mit Vogelkot. Es erkranken vorwiegend Patienten mit AIDS, mit längerfristiger Kortikosteroid-Therapie und Chemotherapie. Es kann zur Ausbildung akuter, subakuter und chronischer Meningitiden, seltener zu Meningoenzephalitiden kommen.

Siehe auch Beitrag. 45.3 – Cryptococcus neoformans.

Labordiagnostik: Nachweis von Cryptokokken spp. in der CSF im Tuschepräparat. Auch der Nachweis mit einem Latex-Agglutinationstest auf Cryptokokkenantigen ist in der CSF möglich. In der CSF leichte Pleozytose und Erhöhung von Totalprotein bis auf 2,5 g/l. Die Ig-Klassenreaktion in der CSF kann vom Zwei- oder Dreiklassen-Typ sein.

Candidiasis

Der Erreger der Neurocandidiasis ist in der Regel Candida albicans. Die Erreger befinden sich auf der Haut und den Schleimhäuten. Das ZNS wird über eine hämatogene Aussaat infiziert. Häufig treten kleine subkortikale Mikroabszesse auf, Meningitiden oder Vaskulitiden sind selten.

Siehe auch Beitrag 45.2 – Candidiasis.

Labordiagnostik: Nachweis von Candida albicans in Blutkulturen oder CSF-Kulturen. In der CSF, Pleozytose von 30–300 Zellen/μl, es handelt sich vorwiegend um Lymphozyten und Granulozyten. Die Ig-Klassenreaktion in der CSF kann vom IgA- und IgG-Zweiklassen-Typ sein.

Aspergillose

In kompostierter Erde sind Schimmelpilze der Gattung Aspergillus häufig. In der Luft von Krankenhäusern befinden sie sich vorwiegend während Bauarbeiten. Aspergillus wird eingeatmet und manifestiert sich primär in der Lunge. Von dort erfolgt eine hämatogene Aussaat in das ZNS und es resultieren häufig solitäre oder multiple Hirnabszesse, weniger häufig Granulome und noch seltener Meningitiden und Vaskulitiden. Der Verlauf ist subakut bis chronisch.

Siehe auch Beitrag 45.4 – Aspergillose.

Labordiagnostik: Pleozytose, oft lymphozytisch. Erhöhung des Toatalproteins in der CSF bis zu 2,5 g/l. Die Konzentration der Glucose ist normal oder erhöht, das Lactat kann erhöht sein. Typischerweise ist eine kleine Zahl von Pilzzellen in der CSF, aber diese werden mikroskopisch nur selten gefunden (in 26 % der Fälle). Besser ist der Latex-Agglutinations-Test mit einer positiven Rate von etwa 60 % oder der kulturelle Nachweis (erste lumbal Kultur 63 % zweite Lumbalkultur 89 %) /42/. Die Nukleinsäure-Amplifikation des Erregers wird empfohlen.

46.4.6 Chronische Meningitis

Die chronische Meningitis beruht auf einer Entzündung der Meningen mit Symptomen und Beschwerden, die mindestens vier Wochen bestehen, ohne dass eine Besserung zwischendurch erfolgte. Die klinischen Symptome sind Kopfschmerzen, Lethargie, Änderung des mentalen Status und Fieber. Die Kopfschmerzen bestehen konstant, aber ohne spezifische Lokalisation, zeitliches oder qualitatives Muster. Ursächlich kann eine Infektion mit Bakterien, Viren Pilzen oder Parasiten bestehen, auch können chemische, autoimmune oder parameningeale Ursachen verantwortlich sein /85/.

Laborbefunde: Im Liquor cerebrospinalis ist die Zellzahl erhöht, beruhend auf einer Lymphozytose. Eine Eosinophilie kann das Zeichen einer Parasitose oder einer Infektion mit Coccidien sein. Die Proteinkonzentration im Liquor ist erhöht. Kommerziell verfügbare multi-PCR Systeme zur Erregerabklärung einer akuten Meningitis oder Enzephalitis bringen wenig.

46.5 CSF Diagnostik chronisch-entzündlicher neurologischer Erkrankungen

Chronisch-entzündliche Erkrankungen des ZNS werden häufig erst durch eine CSF-Untersuchung erkannt, wobei sowohl humorale als auch zelluläre Reaktionen anzutreffen sind. Eine Pleozytose kann fehlen, etwa bei der subakuten sklerosierenden Panenzephalitis.

Oft steht die humorale Immunreaktion bei chronisch-entzündlichen Prozessen im Vordergrund. Die Spezifität der diagnostisch besonders wichtigen intrathekalen Antikörper hängt von der Ursache der Erkrankung ab: Bei Erreger-bedingten chronischen Prozessen sind die Antikörper ausschließlich gegen diese gerichtet, z.B. bei der HIV-Enzephalitis, der chronischen Neuroborreliose und der Neurosyphilis /43/.

Bei chronischen Autoimmunkrankheiten des ZNS ist die Immunreaktion polyspezifisch, etwa gleichzeitig gegen Antigene von Masernvirus, Rötelnvirus und H. zoster-Virus gerichtet (MRZ-Reaktion), z.B. bei der multiplen Sklerose und dem zerebralen Lupus erythematodes. Die Erreger-bedingte Antikörpersynthese kann in Spätstadien an Spezifität verlieren, besonders häufig bei der AIDS-Enzephalopathie, z.B. Herpes simplex-Virus Typ I, selten bei der HTLV-1-Myelitis (tropische, spastische Paraparese) oder der chronischen Neuroborreliose.

Das klinische Bild chronisch-entzündlicher Erkrankungen des ZNS hängt von der Lokalisation der Herde ab und ist vielgestaltig. Mitunter stehen psychopathologische Symptome ganz im Vordergrund. Kein Lebensalter bleibt ausgespart. Eine breit angelegte Diagnostik mit folgenden Fragestellungen ist erforderlich, um die Ursache des entzündlichen Prozesses zu finden:

• Ist der Prozess auf das Nervensystem beschränkt oder ist er Teil einer Systemerkrankung?
• Wird er durch einen Erreger verursacht oder liegt eine Autoimmunerkrankung zugrunde?
• Befällt er vorwiegend das Mark, die graue Substanz, die Meningen oder die peripheren Anteile des Nervensystems?

Untersuchungen bei Patienten mit chronischen Infektionen und entzündlichen Erkrankungen sind aufgeführt in Tab. 46-18 – Diagnostisch wichtige Befunde zur Differenzierung chronisch infektiöser und chronisch-entzündlicher Erkrankungen.

46.5.1 Neurosyphilis

Die Infektion des ZNS durch T. pallidum erfolgt hämatogen während des zweiten Stadiums oder der Latenzzeit. Das klinische Bild der Erkrankung ist vom Stadium in dem es auftritt abhängig /44/:

• Im Stadium II (Sekundärstadium) kann in etwa 5 % der Fälle eine weitgehend klinisch stumme isolierte Meningitis mit gelegentlichen Hirnnervenparesen, vaskulärem Syndrom und Polyradikulitis auftreten.
• Im Latenzstadium ist die Etablierung einer chronischen Treponemen-Enzephalomyelitis (asymptomatische Neurosyphilis) möglich. Es liegen dann entzündliche CSF-Veränderungen mit einer gemischten zellulär-humoralen Reaktion vor. Erst nach Jahren treten im Stadium III die ersten Symptome einer Neurosyphilis auf, die sehr vielgestaltig sind.
• Im Stadium III wird die meningo-vaskuläre Neurosyphilis von der parenchymatösen Verlaufsform (Tabes dorsalis und progressive Paralyse) unterschieden. Die meningo-vaskuläre Form tritt nach einer Latenz von 4–6 Jahren auf und verursacht meningeale Reizsymptome, Durchblutungsstörungen oder Infarkte. Die Tabes dorsalis der parenchymatösen Form ist eine chronisch progrediente Radikuloganglionitis mit typischer klinischer Symptomatik (Gangataxie, Areflexie der unteren Extremitäten, lanzinierende Schmerzen). Die progressive Paralyse entspricht einer kortikalen Enzephalitis mit den typischen Symptomen der Wesensveränderung, Demenz, Ataxie und epileptischen Anfällen.

46.5.1.1 Labordiagnostik

Weil der Krankheitserreger auf dem Blutweg in alle Organe gelangt, ist die Neurosyphilis keine isolierte Infektion des ZNS. Als Ausschlussdiagnostik genügt bei entsprechendem klinischen Verdacht die Untersuchung des Serums. Zur Sicherung einer ZNS-Beteiligung an der Infektion ist die parallele Untersuchung von am gleichen Tag entnommenen Serum- und CSF-Proben unerlässlich.

Siehe auch Beitrag 42.14 –Syphilis.

Die isolierte Untersuchung der CSF ergibt keine diagnostische Information, weil der Ig-Gehalt und somit auch die Konzentration T. pallidum-spezifischer Antikörper der CSF durch drei Faktoren beeinflusst wird:

• Dem Funktionszustand der Blut-CSF-Schranke. Bei erhöhter Permeabilität kommt es zu einem vermehrten Übertritt von Serumproteinen in die CSF und zu einer relativen Erhöhung derselben in der CSF.
• Die lokale Ig-Synthese im ZNS. Unabhängig von der Funktion der Blut-CSF-Schranke kann eine eigenständige Synthese von Ig zu einer relativen Erhöhung der Konzentration dieser Proteine in der CSF führen.
• Die Ig-Konzentration im Serum. Jede Erhöhung der Ig-Konzentration bzw. eine Erhöhung der Titer von spezifischen Antikörpern führt gleichzeitig zum Anstieg dieser Proteine in der CSF.

Intrathekale Immunglobulinsynthese im ZNS: Die Beurteilung, ob eine autochthone Bildung T. pallidum-spezifischer Antikörper erfolgt, geschieht durch Bestimmung des CSF/Serum-Index. Parallel bestimmt werden die IgG-Konzentration (mg/l) und die T. pallidum-spezifischen IgG-Antikörper (Titer oder ELISA-Extinktion) in Serum und der CSF. Dabei wird von der Überlegung ausgegangen, dass der Anteil der T. pallidum-spezifischen IgG am Gesamt-IgG in Serum und CSF gleich ist, wenn die Antikörper ausschließlich aus dem Serum stammen.

Siehe Tab. 46-19 –Kalkulation des intrathekalen Antikörper-Index.

Es ergibt sich im Normalfall ein Quotient von 1,0, mit einem Streubereich von 0,5–2,0. Wird lokal im ZNS Erreger-spezifisches IgG synthetisiert, erhöht sich dieser Wert auf über 3,0.

Die Möglichkeit zur Bestimmung einer intrathekalen IgM-Antikörpersynthese ist auch mit den genannten Formeln möglich, wenn entsprechend empfindliche Tests zur Bestimmung des Gesamt-IgM und des Erreger-spezifischen IgM in der CSF gewählt werden.

Der Nachweis einer spezifischen intrathekalen IgG-Antikörpersynthese ist nicht mit der Diagnose einer aktiven Neurosyphilis gleichzusetzen, weil dieses Phänomen auch nach ausreichender Behandlung über Jahre, bei zahlreichen Patienten lebenslang, nachweisbar bleibt. Eine Übersicht häufig vorkommender Konstellationen und deren Interpretation gibt Tab. 46-20 – Konstellationen immunologischer Parameter zur Diagnose der Neurosyphilis.

Für die Beurteilung der möglichen Krankheitsaktivität sind auch nicht-immunologische Parameter der CSF von Bedeutung.

Die CSF-Veränderungen sind vom Stadium abhängig:

• Stadium II: Lymphozytäre Pleozytose bis etwa 300 Zellen/μl, keine oder geringe Schrankenstörung, leichte lokale Ig-Synthese.
• Stadium III: Zellzahl kann normal sein, Totalprotein stark erhöht sein auf Grund einer Schrankenstörung und ausgeprägter IgG-Synthese, teilweise mit Ausprägung einer Dreiklassenreaktion (IgG, IgA, IgM).

Die Diagnose wird durch den Nachweis der intrathekalen Synthese von Treponemenantikörpern gesichert.

Unterschiede im Quotientendiagramm bestehen bei den beiden Formen der Neurosyphilis:

• Meningovaskuläre Form; IgG-Synthese mit häufig normaler Blut-CSF Schrankenfunktion.
• Parenchymatöse Form (progressive Paralyse); die intrathekale IgG-Synthese ist intensiver als bei der meningovaskulären Form, meist auch Präsenz einer starken intrathekalen IgM-Synthese.

46.5.2 Neuroborreliose

Die Lyme-Borreliose ist in Europa und Nordamerika die häufigste durch Zecken übertragbare Zoonose (siehe auch Beitrag 42.3 – Borreliose). In Nordamerika kommt nur die Genospezies Borrelia sensu stricto vor, in Europa sind B. burgdorferi sensu strictu, B. garinii und B. afzelii humanpathogen. Nach einem infizierten Zeckenstich kommt es in bis zu 75 % der Fälle zu einer Infektion. Diese verläuft bei 95 % der Infizierten klinisch inapparent, es kommt also zur spontanen Ausheilung, die aber bei einem Teil der Patienten mit einer spezifischen Antikörperbildung einhergeht. Etwa 5 % der Infizierten erkranken, meist beginnt die klinische Symptomatik mit einem Erythema migrans. Die Lyme-Borreliose ist eine in Stadien ablaufende Systemerkrankung, die entweder alle Stadien durchläuft, was selten ist, Stadien überspringt oder in jedem Stadium Symptome der Erstmanifestation zeigen kann /45/.

• Stadium I: Eine lokalisierte Infektion liegt vor mit den Organmanifestationen des Erythema migrans in bis zu 75 % der Fälle oder der Lymphadenosis cutis benigna in bis zu 3 %. Ein Teil der Infizierten hat auf Grund der hämatogenen Aussaat des Erregers unspezifische Krankheitssymptome wie Fieber, Myalgien und Arthralgien, ein Teil ist symptomlos. Ohne antibiotische Behandlung heilt das Stadium I zu 90 % folgenlos aus.
• Stadium II: Akute Organmanifestationen entwickeln sich 2–10 Wochen nach der Infektion. Nachdem das Erythema migrans spontan abgeheilt ist, kommt es sekundär zur Organmanifestation am peripheren Nervensystem (Meningitis, Meningoradikulitis, Meningoradikulo-Myeloenzephalitis, zerebrovaskuläre Verlaufsformen), am Muskel (Myositis), am Auge (Ophthalmo-Borreliose) und zu internistischen Manifestationen (Arthritis, Karditis, Hepatitis). Im Stadium II zeigt sich innerhalb eines halben Jahres eine Spontanheilung.
• Stadium III: Ist es im Stadium II zu keiner Spontanheilung gekommen, sondern war die Erkrankung chronisch progressiv, so liegt das Stadium III vor. Das Stadium zeichnet sich aus durch chronisch destruktive Krankheitsprozesse ohne Tendenz einer spontanen Ausheilung aus.

Folgende Organe sind betroffen:

• Gelenke (Lyme-Arthritis) mit einer der Häufigkeit einer Organmanifestation von 30 % in den USA und 8 % in Europa.
• Haut (Acrodermatitis chronica atrophicans) mit einer Häufigkeit der Organmanifestationen von 1–2 %.
• Meningoradikulitis. Sie ist ein wesentlicher Faktor der Lyme Neuroborreliose und die häufigste extrakutane Manifestation. Die Meningoradikulitis kann mit Meningitis, radikulärem Schmerz und Lähmung, besonders peripherer facialer Nerven einher gehen.

46.5.2.1 Diagnose der Lyme Neuroborreliose

In Europa bestimmen die Leitlinien der European Federation of Neurological Societies (EFNS) die Kriterien zur Diagnostik der Lyme Neuroborreliose.

Die Kriterien fordern:

• Neurologische Symptome
• Eine cerebrospinale Pleocytose
• Präsenz intrathekal gebildeter Antikörper.

Sind zwei Kriterien erfüllt, ist die Diagnose einer Lyme Neuroborreliose gestellt.

Die neurologischen Kliniken ordern zusätzlich zu den Kriterien der EFNS Antikörpertests auf Borrelien im Serum und/oder Liquor cerebrospinalis (CSF) an. In einer prospektiven Untersuchung /94/ bei Patienten mit Lyme Neuroborreliose zeigten die Patienten ebenfalls erhöhte Konzentrationen von Entzündungsmarkern wie dem Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells (sTrem 2) und dem Eicosanoid CXCL13. Das wurde als die vorwiegende mikrogliale und neuroinflammatorische Beteiligung anstatt der parenchymalen bewertet. Nach antibiotischer Behandlung reduzierte sich die Konzentration der Enzündungsmarker.

Serumuntersuchungen

Durchgeführt wird der indirekte Nachweis einer Infektion mit Borrelien durch die Bestimmung spezifischer Antikörper im Serum mit einem ELISA in der Woche 4–6 nach der Infektion. Der ELISA wird zum Screening eingesetzt und ist das Ergebnis positiv, wird der Immunoblot nachgeschaltet. Dieser Ablauf ist erforderlich, da die kommerziellen ELISA der verschiedenen Hersteller unterschiedliche analytische Sensitivitäten und Spezifitäten haben. Die Kriterien für die positive Interpretation von Immunoblots sind aufgeführt in Tab. 42.3-5 – Kriterien für die Interpretation von Immunoblots.

Antikörper können über Jahrzehnte persistieren und sind deshalb kein Hinweis auf eine akute Infektion. Etwa 5 % der Bevölkerung haben spezifische Antikörper. Mittels serologischer Tests ist es nicht möglich eine frische Infektion von einer Serumnarbe zu unterscheiden, denn weder die Präsenz von IgM-Antikörpern noch die Höhe des Antikörpertiters sind entscheidend. Auch kann der Antikörpernachweis im Stadium I und II in etwa 50 % der Fälle auf Grund einer verzögerten Immunantwort negativ verlaufen.

CSF-Analytik

Zellzahl von 30–1.200/μl, lymphozytäres Zellbild mit zum Teil Plasmazellen. Schrankenstörung und dominante IgM-Klassenreaktion. Ein positiver Antikörper-Index muss hinsichtlich seines diagnostischen Aussagewerts immer in Zusammenschau mit weiteren Protein analytischen und CSF-serologischen Resultaten (vorhandene Schrankenstörung, bestehende lymphozytäre Pleozytose) bewertet werden. Denn auch nach einer durchgemachten, ausreichend behandelten Neuroborreliose kann eine spezifische autochthone Antikörperproduktion in der CSF noch über Monate, ggf. sogar Jahre fortbestehen (CSF-Narbe). Auf der anderen Seite können Patienten mit kurzer Krankheitsdauer (< 4–6 Wochen) trotz bestehender Schrankenstörung und entzündlicher Pleozytose in der CSF noch negativ für Antikörper sein. Zudem muss berücksichtigt werden, dass insbesondere die Genospezies B. garinii als Hauptverursacher von Neuroborreliosen nicht von allen serologischen Testsystemen gleich gut erfasst wird, insbesondere von solchen nicht, die nur B. afzelii oder B. burgdorferi als Antigenquelle verwenden.

Siehe Abb. 46-6 – CSF/Serum-Quotientendiagramm für IgG, IgA, IgM im zeitlichen Verlauf bei einem Patienten mit Neuroborreliose.

Zeichen der Ausheilung unter Antibiotika Therapie sind ein signifikanter Rückgang der Pleozytose. Insbesondere eine intakte Schranke ist ein wichtiger Hinweis, dass es sich nicht mehr um einen Behandlungs bedürftigen Zustand handelt. Die intrathekale Synthese von Borrelienantikörpern und die humorale Dreiklassenreaktion mit Dominanz von IgM können auch Jahre nach Ausheilung der Neuroborreliose noch nachweisbar sein.

46.6 Differentialdiagnose eines Rundherdes

Die entscheidende Frage bei der Differenzierung eines Rundherdes, ob Entzündung oder Tumor, lässt sich oft mit Hilfe einer CSF Untersuchung beantworten. Bei akut-entzündlichen Prozessen hängen die Befunde vom Krankheitsstadium ab.

46.6.1 Hirnphlegmone und Abszess

Bei jedem Rundherd ist differentialdiagnostisch an einen Abszess zu denken. Im frühen Stadium ist jedoch nur ein begrenztes entzündliches Infiltrat zu sehen (Phlegmone) und erst nach Einschmelzung des Gewebes wird eine Ringstruktur mit hyperdensem Randsaum sichtbar. Die Bakterien können mit infizierten Emboli eingeschleppt werden oder aus der Umgebung einwandern. Sowohl der Infektionsweg als auch das inflammatorische Stadium beeinflussen die CSF Befunde.

Der Verdacht auf eine Hirnphlegmone wird durch einen Anstieg des C-reaktiven Proteins (CRP) im Serum verstärkt, so dass sofort eine antibiotische Behandlung begonnen werden muss.

Ein entstehender Abszess verursacht in der CSF eine reine Zellreaktion, die granulozytär, aber auch lympho-monozytär sein kann. Die Pleozytose kann gering sein oder initial sogar fehlen, besonders wenn das Infiltrat vom punktierbaren CSF Raum weit entfernt, etwa im Frontalhirn liegt. Erst der Durchbruch in den Subarachnoidalraum erzeugt eine eitrige Meningitis. In der Regel ist der optimale Zeitpunkt für die antibiotische Therapie dann bereits verpasst. Die lokale Produktion von Ig ist erst in der 2. Woche nachweisbar.

Findet man trotz akuten Beginns der Krankheitssymptome bereits Hinweise für eine intrathekale Antikörperbildung, dann ist zu vermuten, dass die Bakterien langsam in das Parenchym eingedrungen sind und eine vorausgehende Reaktion mit plasmazellulärer Infiltration bewirkt haben. Mitunter wird besonders stark IgA synthetisiert, was auch für Tuberkulome gilt.

Epidurale Abszesse

Epidurale Abszesse können zu einer lymphozytären Reaktion im CSF Raum führen, mitunter ist jedoch nur eine Schrankenstörung nachzuweisen, besonders bei spinaler Lokalisation.

46.6.2 Primärer Hirntumor und Metastasen

Primäre Hirntumoren

Primäre Hirntumoren verursachen nur selten eine Beteiligung der Leptomeningen und somit eine Schrankenstörung. Am häufigsten ist das der Fall beim Medulloblastom, Ependymom, pinealen oder suprasellären Germinom und Pinealoblastom.

Hirnmetastasen

Bei den sekundären Hirntumoren oder ZNS-Metastasen handelt es sich um Absiedlungen primärer Tumoren. Sind diese in den Leptomeningen, spricht man von einer Meningiosis carcinomatosa. Die Inzidenz beträgt beim Mammakarzinom 40–50 %, beim Bronchialkarzinom 25 % und 10 % beim Melanom. Klinische Symptome sind Kopfschmerzen, fokale oder generalisierte Krampfanfälle sowie Störungen der Vigilanz.

46.6.2.1 Laboruntersuchungen bei Hirntumoren und Metastasen

Laboruntersuchungen bei primären Hirntumoren

In der CSF sind die Zellzahlen variabel, am wichtigsten ist die Tumorzytologie. Erhöht ist das Totalprotein, insbesondere bei intrakraniellen und spinalen Neurinomen. Erhöht ist oft die Lactatkonzentration, eine intrathekale Ig-Bildung, insbesondere von IgG und IgA ist bei 20 % der Patienten gegeben. Eine selektive IgM-Synthese ist verdächtig auf ein Non-Hodgkin-Lymphom.

Tumormarker sind in der Regel in der CSF höher als im Serum. Nachgewiesen wird:

• LDH bei beim Germinom.
• β-hCG und α₁-Fetoprotein beim embryonalen Karzinom und Dottersacktumoren.
• Serumuntersuchungen mit differentialdiagnostischer Wertigkeit bei Hirntumoren sind: Prolactin, TSH, hGH, FSH und LH.

Laboruntersuchungen bei Hirnmetastasen

Die Mehrzahl der Patienten hat eine Schrankenstörung und eine deutliche Erhöhung von Totalprotein. Oft liegt eine entzündliche Begleitreaktion vor mit erhöhter CSF/Serum-Ratio von IgG und oligoklonalen Banden. Wichtig ist der Nachweis von Tumorzellen in der CSF. Mit hoher Spezifität weist der intrathekale Nachweis von CEA auf ein Karzinom hin, jedoch nicht auf die Organlokalisation des Primärtumors.

Intrathekal nachweisbar sein können:

• CEA bei Mammakarzinom und kolorektalen Karzinom.
• CA 15-3 beim Mammakarzinom.
• NSE beim kleinzelligen Bronchialkarzinom.
• CYFRA 21-1 beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom.

46.7 Hirninfarkt

Unmittelbar nach Eintritt eines Hirninfarkts ist die CSF normal. Erst ab dem Tag 2–4 finden sich Hinweise für eine leichte bis mittelgradige Schrankenstörung. Bestehen entzündliche CSF-Veränderungen, dann spricht eine rein zelluläre Reaktion für eine septische Embolie, bei der gleich der erste Embolus ein größeres Gefäß verschlossen hat.

Stößt man jedoch bereits im akuten Stadium auf eine humorale Reaktion, dann ist zu vermuten, dass dem Infarkt ein klinisch stummer entzündlicher Prozess vorausgegangen ist, z.B.:

• Multiple Mikroembolien in klinisch stumme Hirnregionen als Folge einer bakteriellen Endokarditis, (embolische Herdenzephalitis).
• Eine Arteriitis mit sekundärer Thrombose, z.B. bei vaskulärer Syphilis oder einer Autoimmunvaskulitis.

Siehe auch Beitrag 25.8 – ANCA assoziierte Vaskulitiden und Goodpasture-Syndrome.

46.8 Polyneuropathie

Den Polyneuropathien liegen erworbene oder hereditäre Störungen zugrunde. Erworbene Störungen können metabolisch (Diabetes mellitus), immunvermittelt (Guillain-Barré Syndrom, chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie), infektiös (Herpes zoster), toxisch (Alkohol) oder paraneoplastisch (sensorische Neuropathie) bedingt sein.

Siehe auch Beiträge 25.6.3.6 – CONAMAD und 25.6.3.7 – POEMS.

46.8.1 Guillain-Barré-Syndrom (GBS)

Im Verlauf von 10–14 Tagen aufsteigende, vorwiegend motorische Polyneuritis und fortschreitende schlaffe Tetraparese mit Areflexie /46/. Das GBS wird wahrscheinlich durch einen Infekt ausgelöst, da anamnestisch Wochen zuvor bei den Patienten Infekte der Atemwege oder des Gastrointestinaltraktes vorlagen. Assoziationen zu Infektionserregern wie Campylobacter jejuni, Cytomegalievirus, Epstein-Barr-Virus, Mycoplasma pneumoniae und HI-Virus bestehen.

Das GBS wird klassifiziert in /46/:

• Acute inflammatory demyelinating polyneuropathy (AIDP), es handelt sich um das klassische motorisch-sensible GBS und ist die häufigste Form in Europa und Nordamerika.
• Acute motoric axonal neuropathy (AMAN), es handelt sich um ein primär axonales GBS und kommt gehäuft in China und Japan vor.
• Acute motoric axonal and sensoric neuropathy (AMSAN), es handelt sich um ein primär axonales GBS mit sensibler Beteiligung und kommt gehäuft in China und Japan vor.
• Miller-Fisher-syndrome (MFS), das durch Ophthalmoplegie, Ataxie und Areflexie gekennzeichnet ist.

Siehe auch Beitrag 25.6.3.1 – Guillain-Barré-Syndrom.

46.8.1.1 Labordiagnostik

Schrankenstörung mit deutlicher bis starker Erhöhung des Totalproteins bei normaler oder initial nur leicht erhöhter Zellzahl bis auf 50 Leukozyten/μl, vorwiegend Lymphozyten und Monozyten. Der Q_Alb ist über 50 × 10^–3, kann in der ersten Krankheitswoche normal sein und erreicht oft erst in der 3. Krankheitswoche seinen Maximalwert. Glucose- und Lactatkonzentration der CSF sind normal. Im Serum sind bei GBS gehäuft Gangliosid-Antikörper nachweisbar /47/.

• Tab. 46-21 – Anti-Gangliosid-Antikörper beim Guillain-Barre-Syndrom.
• Tab. 25.6-8 – Autoantikörper bei immunvermittelten neurologischen Erkrankungen.

46.8.2 Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

Die CIDP ist durch eine aszendierende progressive sensomotorische, symmetrische Schwäche der distalen Muskeln charakterisiert /48/. Sie entwickelt sich im Verlaufe von 8 Wochen. Es besteht eine verminderte Sensitivität und Hypo- oder Areflexe. Untersuchungen zur Nervenleitfähigkeit liefern die wesentlichen Kriterien zur Diagnose der Demyelinisierung.

Siehe auch Beitrag 25.6.3.4 – Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie.

Laboruntersuchungen: In der CSF Totalprotein über 45 mg/dl bei einer Leukozytenzahl unter 10/μl.

46.8.3 Parkinson Erkrankung

Die Parkinson Erkrankung ist eine neurodegenerative Störung. Sie beruht auf einer Schädigung der Dopamin produzierenden Neurone der Substantia nigra. Klinische Studien zu neurodegenerativen Erkrankungen messen zunehmend posttranslationale Modifikationen und pathologische Isoformen von Proteinen als Surrogatmarker zur Untersuchung dieser Erkrankungen. Unter Anwendung eines hoch sensitiven molekularen Tests (Simoa, siehe auch Beitrag 52.1.10) wurden Proteine bei Patienten mit Parkinson Erkrankung mit einem Kollektiv Gesunder verglichen. In der Studie /88/ waren bei der Parkinson Erkrankung in der CSF im Vergleich zu den Kontrollen folgende Proteine vermindert: Synulein, pSer129 alpha Synuclein, DJ-1 /89/ und das C-reaktive Protein.

46.9 Erworbene inflammatorisch demyelinisierende Erkrankungen des Zentralnervensystems

Erworbene inflammatorisch demyelinisierende Erkrankungen des Zentralnervensystem sind:

• Multiple Sklerose (MS)
• Aquaporin 4 IgG seropositive Neuromyelitis optica (NMOSD)
• Myelin Oligodentrozyten Glycoprotein-assoziierte Erkrankung (MOGAD).

46.9.1 Multiple Sklerose (MS)

Die MS ist die häufigste chronisch inflammatorische und demyelinisierende Erkrankung des Zentralnervensystems. Sie beginnt im Alter von 15–50 Jahren. Mit der Diagnose leben etwa 2,8 Millionen Menschen weltweit. Charakteristisch für die MS sind Remissionen gefolgt von Attacken oder Perioden eines progressiven Verlaufs mit einem graduellen Abfall des Gehens über eine bestimmte Entfernung.

Aufgrund der Klinik wird die MS in folgende Kategorien eingeteilt /95/:

• Nur ein bildgebender Befund (Magnetic Resonance Imaging; MRI) liegt vor, aber keine klinischen Symptome.
• Nur ein klinischer Befund liegt vor (meist die erste Attacke der MS).
• MS mit Attacken und Remissionen (bei etwa 85 % der Patienten besteht ein Wechsel von Attacken unterschiedlichen Schweregrades und Remissionen. Der Schweregrad bessert sich mit der Zeit).
• Primär progressive MS.
• Sekundär progressive MS (in einem Zeitraum zwischen 10 und 30 Jahren nach Beginn der MS tritt bei den Patienten ein langsamer Abfall der Gehfähigkeit auf, bedingt durch eine Myelopathie).

Die häufigsten klinischen Synmptome der MS sind /95/:

• Myelitis (Taubheit, mit oder ohne eine milde Schwäche, Ungleichgewicht, Dysfunktion des Darmes und/oder der Blase).
• Neuritis optica (ON) (Verlust der Sehfähigkeit eines Auges und Schmerzen bei der Augenbewegung).
• Hirnstamm- und Kleinhirn-Symptome (schmerzhaftes Doppelsehen, das bei Verschluss eines Auges verschwindet oder aber ein ataktisches Gehen liegen vor).

Ein wichtiges pathogenes Prinzip der MS ist die Wanderung autoreaktiver Leukozyten in die perivaskulären Liquorräume; dort ist die Krankheit am aktivsten. Die Inflammation und die Präsenz von Autoantikörpern gegen Myelin und andere Antigene der Nervenzellen verursachen eine Schädigung der Myelinscheiden, was zu einer Verminderung der elektrischen Impulse entlang der Nerven führt /49/.

Konvergente epidemiologische und labordiagnostische Ergebnisse gehen von einer polygenen Vererbung aus, während die Daten ebenfalls zeigen, dass die MS-Empfänglichkeit auf der Aktion eines Polymorphismus in der Bevölkerung beruht. Die starke HLA-Assoziation der MS unterstützt die Vorstellung, dass die MS in ihrem Kern eine Autoimmunerkrankung ist. HLA-DRB1*15:01 hat die stärkste Assoziation mit einer mittleren Odds ratio von 3,08.

46.9.1.1 Labordiagnostik bei MS

Zur Differenzierung der erworbenen inflammatorischen Erkrankungen des Zentralnervensystems werden Untersuchungen im Blut und im Liquor cerebrospinalis (CSF) durchgeführt. Siehe auch

• Tab. 46-25 – Labordiagnostik der Multiplen Sklerose (MS) und
• Tab. 46-29 – Serum Neurofilament (NF-L): Bewertung bei neurologischen Erkrankungen.

CSF-Untersuchungen

Zellzahl: Bei der Hälfte der Patienten keine Erhöhung der Zellzahl, die anderen haben eine leichte Pleozytose von 5–30 Zellen/μl, vorwiegend Lymphozyten und Monozyten.

Glucose, Lactat: Normal.

Protein: Das Totalprotein ist normal oder bis etwa 0,8 g/l erhöht, ein Q_Alb bis 10 × 10^–3 zeigt in einigen Fällen eine leichte Störung der Blut-Hirn-Schranke an.

Intrathekale IgG-Synthese

Der charakteristischste Befund zur Frühdiagnose der MS ist eine konstant vorhandene intrathekale IgG-Synthese /50/. Diese ist das Zeichen einer chronischen ZNS-Entzündung und wird quantitativ im Quotientendiagramm erfasst (Abb. 46-4 – CSF/Serum-Quotientendiagramm für IgG, IgA, IgM in der Version von Reiber).

Sicherer wird die intrathekale IgG-Synthese qualitativ durch den Nachweis oligoklonaler Banden in der Isoelektrofokussierung von CSF und Serum des Patienten erfasst (Abb. 46-7 – Vergleichende isoelektrische Fokussierung zum Nachweis eines oligoklonalen Bandenmusters).

Die Spezifität der oligoklonalen Banden ist aber gering, da sie auch bei infektiösen und autoimmunen Erkrankungen des ZNS nachgewiesen werden (Tab. 46-8 – Häufigkeit oligoklonaler IgG-Banden bei Erkrankungen des Zentralnervensystems). Die oligoklonalen Banden sind bei der MS Ausdruck einer unspezifisch ausgelösten Immunreaktion im ZNS.

MRZ-Reaktion

Die intrathekale Fraktion des IgG enthält IgG-Antikörper, die ohne spezifischen Stimulus gegen Erreger-assoziierte Antigene von Masernvirus, Rötelnvirus und Varizella-Zoster-Virus gerichtet sind. Die autochthone Synthese dieser Antikörper wird durch Berechnung des jeweiligen Erreger spezifischen Antikörper-Index (AI) ermittelt. In 10–30 % der Fälle kann auch ein pathologischer AI gegen Chlamydien spp., Borrelien spp., Herpes simplex Virus und Toxoplasma gondii nachgewiesen werden. Die diagnostische Sensitivität der MRZ-Reaktion und anderer Untersuchungen bei MS ist gezeigt in Tab. 46-22 – Diagnostische Sensitivität von Laboruntersuchungen in der CSF bei multipler Sklerose.

Die CSF-Veränderungen sind sehr konstant und auch zwischen den MS-Schüben nachzuweisen. Wie bei allen chronisch-entzündlichen Prozessen des ZNS besteht auch bei der MS keine Beziehung zwischen dem Ausmaß der CSF-Veränderungen, der Schwere und dem Verlauf der Erkrankung. So findet man auf der einen Seite ausgeprägte lokale IgG-Synthesen bei symptomarmen oder blande verlaufenden Formen, auf der anderen Seite aber auch normale CSF-Befunde trotz schweren Krankheitsverlaufs.

In seltenen Fällen beschränkt sich der entzündliche Entmarkungsprozess auf die Hemisphären und psychische Veränderungen stehen im Vordergrund (endoforme oder organische Psychosen, Persönlichkeitsveränderungen, Demenz). Häufiger treten epileptische Anfälle auf. Bei dieser enzephalitischen Form der MS findet man stärkere Pleozytosen bis 200/μl und Schrankenstörungen mit einem Q_Alb bis 20 × 10^–3.

Bleiben bei einer monophasischen disseminierten Enzephalomyelitis Zweifel, ob es sich um eine Virusinfektion oder den ersten Schub einer MS handelt, sollte die CSF 1 Jahr später erneut untersucht werden. Findet man eine quantitativ unveränderte lokale IgG-Synthese, kann eine MS als gesichert gelten.

Wird das ZNS bei einer systemischen Autoimmunerkrankung (SLE, Sjögren-Syndrom) in das Geschehen mit einbezogen, ist in der Regel auch die CSF entzündlich verändert. Im Einzelfall kann durch die CSF-Analyse die Abgrenzung zur MS nicht möglich sein. Denn man findet intrathekal DNA-Antikörper bei der MS, aber auch eine MRZ-Reaktion bei systemischen Autoimmunkrankheiten, jedoch seltener.

Die Diagnose MS ist generell bei folgenden CSF-Resultaten zu bezweifeln, wenn:

• Die Zellzahl über 40/μl ist.
• Eine reine Schrankenstörung ohne oligoklonales Bandenmuster besteht.
• In stärkerem Ausmaß IgA oder IgM produziert wird.

Differentialdiagnostisch ist bei den genannten Resultaten eher an eine Erreger-bedingte Entzündung oder die aufgeführten Erkrankungen in Tab. 46-23 – Differentialdiagnose der multiplen Sklerose zu denken.

46.9.2 Aquaporin 4 IgG seropositive Neuomyelitis-optica-Spektrum-Erkrankung (NMOSD)

Bei der NMOSD handelt es sich um eine seltene Neuromyelitis-optica-Spektrum Erkrankung, die mit dem Aquaporin 4-Antikörper assoziiert ist. Serum und/oder CSF werden auf diesen Antikörper untersucht, wenn die klinische Präsentation der MS atypisch ist. Bei der NMOSD entsprechen die Attacken einer transversen Myelitis (akute disseminierte Enzephalomyelitis, Optikusneuritis, Devic-Syndrom). Die Attacken scheinen schwerer und die Remisionen seltener als bei der MS zu sein. Die einzelne Attacke kann zur Blindheit und Paraplegie führen. Allgemein bestehen schwer beherrschbare Übelkeit und Erbrechen, die sich mit jeder Attacke verstärken, aber im Gegensatz zur MS liegt kein progressiver Verlauf vor /95/.

46.9.2.1 Labordiagnostik bei NMOSD

Serum- und/oder CSF-Proben werden auf Aquaporin-4-Antikörper untersucht. Oligoklonale Banden werden bei 20–30 % der Patienten nachgewiesen /95/.

46.9.3 Myelin Oligodentrozyten Glycoprotein (MOG)-Antikörper assoziierte Erkrankung (MOGAD)

Bei der MOGAD handelt es sich um eine seltene Neuromyelitis-optica-Spektrum Erkrankung, die mit dem Myelin Oligodentrozyten-assoziierten Antikörper (MOG) auftritt. Serum und/oder CSF werden auf diesen Antikörper untersucht, wenn die klinische Präsentation der MS atypisch ist. Klinische Manifestationen sind Optikusneuritis, akute disseminierte Enzephalomyelitis, Myelitis, cerebrale oder kortikale Encephalitis. Die Attacken sind schwerer als bei der MS, aber die Erholung ist besser. Etwa die Hälfte der Patienten entwickelt keine Wiederholung, denn die MOGAD zeigt keinen progressiven Verlauf.

46.9.3.1 Labordiagnostik bei MOGAD

Serum- und/oder CSF-Proben werden auf Oligodentrozyten Glycoprotein-Antikörper untersucht. Oligoklonale Banden werden bei 20–30 % der Patienten nachgewiesen /95/.

46.10 Alzheimer Demenz

Weltweit ist die Alzheimer Demenz die häufigste neurodegenerative Erkrankung. Typische Symptome dieser Erkrankung beginnen mit milden Schwierigkeiten des Gedächtnisses und steigern sich zu fehlendem Erinnerungsvermögen, Fehlfunktionen in den täglichen Aktivitäten und verschiedenen Aspekten der Wahrnehmung. Die Alzheimer Erkrankung (Alzheimer disease; AD) wird klinisch diagnostiziert und beruht auf dem Verlust von Neuronen und neuropathologischen Veränderungen in vielen Regionen des Gehirns. Die endgültige Diagnose der AD basiert bei der BIopsie auf der Diagnose von zwei pathologischen Merkmalen wie Amyloid β (Aβ) enthaltenden Plaques und den Tau-Protein enthaltenden neurofibrillären Fasern im Gehirn /51/.

Unterschieden werden:

• Die familiäre Form mit einem Anteil von 5–10 % an den AD-Fällen. Sie bildet sich im Alter von 30–50 Jahren aus und beruht auf autosomal dominanten Mutationen im Gen APP, es kodiert das Amyloid precursor protein (APP) und auf Mutationen in den Genen PSEN1 und PSEN2, sie kodieren das Protein Persenelin.
• Die sporadische Form mit einem Anteil von 90 % an den AD-Fällen. Eine Mutante des Gens, dass normalerweise das Apolipoprotein E kodiert ist mir der Spätform der AD assoziiert /52/.

46.10.1 Klinik der Alzheimer Erkrankung

Die AD ist eine progressive Erkrankung, die etwa 14 Millionen Menschen in Europa und Nordamerika betrifft und 43 % der Bevölkerung über 85 Jahre einschließt /53/. Ab dem Alter von 65 Jahren nimmt die Inzidenz und Prävalenz der AD zu, die Erkrankung ist mit dem Alter assoziiert. Die AD hat eine präklinische Phase von 10–20 Jahren, während dieser Zeit schreiten bestehende neurodegenerative Prozesse fort.

Klinisch werden im Kontinuum der AD drei wesentliche Stadien unterschieden /54/:

• Prä symptomatisch: Klinisch heimtückisch aber ruhig. Eine AD Pathologie kann schon 20 Jahre vor Auftreten der klinischen Symptome präsent sein. Deshalb können gesunde Personen und Nicht-AD demente Patienten vergleichbare Symptome haben.
• Prodromal: Klinisch liegen leichte kognitive Störungen vor (MCI, mild cognitive impairment). Etwa 10–20 % der Fälle von MCI schreiten jährlich fort zur AD. Die MCI kann als Transitzone zwischen dem kognitive Abfall, bedingt durch AD, und der normalen Alters-bezogenen Abnahme der kognitiven Funktion angesehen werden. Jedoch müssen andere Ursachen der MCI bedacht werden, z.B. cerebrovaskuläre Erkrankungen, die Einnahme vieler Medikamente, Depression, exzessiver Alkohol- oder Drogenkonsum und neurodegenerative Erkrankungen /55/.
• Symptomatische Erkrankung mit Demenz: Die Erkrankung umfasst viele kognitive Störungen und es ist schwer das Funktionieren des Alltags zu bewältigen, z.B. Gedächtnis, Sprache, räumliche Orientierung, Verhalten, Persönlichkeit. Die atypische AD geht mit Logopenie, Aphasie und posteriorer Atrophie der Hirnrinde einher. Etwa 6–14 % der Fälle von AD haben anteilig eine frontale Variante.

46.10.2 Biomarker der Alzheimer Demenz

Die wesentlichen Befunde zur Diagnostik der AD in der CSF werden mit den nachfolgend aufgeführten Biomarkern erzielt.

Aβ-Peptide

Das wesentliche neuropathologische Merkmal der AD sind extrazelluläre Ablagerungen von Plaques aus Amyloid. Sie enthalten β-Amyloid (Aβ) Protein mit einer Länge von 42 Aminosäuren (Aβ42). Die Peptide bestimmen, ob ein Patient in einem Alzheimer Kontinuum ist oder nicht. Ein niedriges Aβ42 im Liquor cerebrospinalis kennzeichnet ein pathologisches Resultat, das neuropathologisch mit der Ablagerung von Amyloid einher geht, beschreibt aber nicht die Belastung des Gehirns mit Amyloidplaques. Die Konzentration von Aβ42 ist ein wertvoller Indikator eines nicht mehr normalen Status, der mit Aβ42 assoziiert ist.

Explorative Untersuchungen in einer kognitiv normalen Gruppe von Personen, die über einen Zeitraum von 3,1 Jahren untersucht wurden, geben den Hinweis, dass ein höherer Gehalt des Gehirns an Amyloid mit einem Abfall des kognitiven Denkens assoziiert ist /56/.

Total tau Protein

Das totale TAU (T-tau) ist nicht spezifisch für die AD und ein unspezifischer Marker der Schädigung unterschiedlicher Ursachen wie einer cerebrovaskulären Schädigung, dem Schlaganfall, Hirntrauma, Nicht-AD bedingter Demenz oder einer Creutzfeldt-Jacob Erkrankung. Die Konzentration von T-tau reflektiert das Ausmaß der zerebralen Schädigung zu einem bestimmten Zeitpunkt. Im Gegensatz dazu reflektiert P-tau den abnormen pathologische Status, der mit der Bildung von hyperphosphoriliertem Tau verbunden ist.

Siehe Tab. 46.26 – Biomarker-Profile und Kategorien der Alzheimer Erkrankung.

46.10.3 Untersuchungsmaterial

• Die Lumbalpunktion sollte morgens durchgeführt werden.
• Der Liquor cerebrospinalis wird in Röhrchen aus Polysterol aufgenommen zur Vermeidung einer Proteinabsorption an die Gefäßwand /57/.
• Die Probe sollte nur eine kurze Zeit bei Raumtemperatur gelagert werden, wenn die Probe am gleichen Tag analysiert wird, ist das nicht der Fall, dann tief frieren bei minus 70 °C oder minus 80 °C.

46.10.3.1 Bestimmungsmethode

Die Bestimmung der Biomarker erfolgt mit Immunoassays, vorwiegend dem ELISA /58/. Die Variation der Konzentration der Biomarker in den Laboratorien beträgt 25–35 %. Große Variationen bei den Assays und zwischen den Laboratorien führen zu erheblichen interpretativen Problemen.

Ein automatisiertes System ist der Zweitgenerations Elecsys CSF Immunanalyzer. Er bestimmt β-amyloid (1–42), Phospho-Tau (181P) und Total-Tau aus der cerebrospinalen Flüssigkeit (CSF). Alle drei Immunoassays haben das Potential in der Diagnostik der Alzheimer Erkrankung einen wichtigen Beitrag zu leisten /96/.

46.10.3.2 Referenzbereich

Beispielhafte Angabe der Referenzbereiche

• Aβ42: 675 (182–1879) ng/L
• T-tau: 280 (42–915) ng/L

Die Referenzbereiche geben den Median und den Bereich von kommerziellen Assays an /59, 60, 61, 62/.

Siehe Tab. 46.26 – Biomarker-Profile und Kategorien der Alzheimer Erkrankung.

46.10.3.3 Bewertung

Es besteht eine große Variation in den Konzentrationen zur Bewertung der Biomarker für die Diagnostik der AD und der Abgrenzung von Personen mit Demenz, deren Genese aber nicht durch die AD bedingt ist. In einem systematischen Review aus 4.521 Berichten aus Pubmed, 624 aus Web Science und 231 weiteren Berichten, umfassend von 15.699 Patienten mit AD und 13.018 Kontrollen wurde die Zuverlässigkeit der Biomarker zur Diagnostik der AD ermittelt. Die Änderung des Wechsels, also des Verhältnises der Biomarker Konzentration für Neurodegeneration (T-tau, P-tau und Aβ42) zwischen den Gruppen wurde bewertet. Ein Wert über 1 bedeutete, dass durch Biomarker die AD erkannt wurde, bei einem Wert unter 1 war das nicht der Fall. Die Studie hat gezeigt, dass die Biomarker streng mit der AD assoziiert sind /63/. Siehe Tab. 46-24 – Unterscheidung der Alzheimer Erkrankung von Kontrollen.

Das National Institute for Aging and Alzheimer`s Disease (NI-AA) hat einen Entwurf mit der Bezeichnung AT(N) vorgestellt, der drei generelle Gruppen an Biomarkern darstellt, basierend auf der Natur des pathologischen Prozesses der gemessen wird /64/. Nur Biomarker, die spezifische Kriterien der AD Proteinopathie sind, wurden ausgewählt wie Aβ und das fibrilläre tau.

• Biomarker der Aβ Plaques (gekennzeichnet mit A) sind der kortikale Amyloid bindende PET Ligand oder der niedrige Biomarker Aβ42
• Biomarker des fibrillären tau (gekennzeichnet mit T) sind im Liquor cerebrospinalis das phosphorylierte tau (P-tau) oder der kortikale tau bindende PET Ligand.
• Biomarker der Neurodegeneration oder der neuronalen Schädigung sind das fibrilläre tau im Liquor cerebrospinalis oder ein verminderter Metabolismus des Gehirns angezeigt im FDG PET (FDG = 18F-Fluorodesoxyglucose, Tracer in der Positronen-Emissions-Tomographie).

Das AT(N) System ist so konzipiert, dass sowohl die Biomarker im Liquor cerebrospinalis als auch die bildgende Diagnostik die Kriterien zur Diagnostik einer AD erbringt. Siehe:

• Tab. 46-25 – AT(N) Biomarker Gruppierung
• Tab. 46-26 – Biomarker Profile und Kategorien.

Der Anteil der PET positiven Personen gleichen Alters korreliert sehr gut mit dem Anteil an Personen, die 15-20 Jahre später klinisch als AD diagnostiziert werden. Die ersten Biomarker, die bei determistischen Personen eines AD auffällig werden sind positiv für den Biomarker Aβ. Eine kausale Zunahme von Aβ wird in der Pathogenese der AD vermutet /65/.

Biomarker Profile nach den Empfehlungen der NIA-AA /64/ sind:

• Änderung in Richtung Alzheimer (Alzheimer's pathologic change): Abnormales Amyloid PET oder erniedrigtes Aβ42, oder der Ratio Aβ42/Aβ40 im Liquor cerebrospinalis.
• Alzheimer Erkrankung: Präsenz von Aβ und einem pathologischen tau.

Alzheimer's pathologic change und Alzheimer's disease werden nicht als separate Entitäten angesehen sondern als die frühe und die späte Phase eines Alzheimer Kontinuum.

Die Aβ Biomarker bestimmen, ob ein Patient im Alzheimer Kontinuum ist. Für die Alzheimer Erkrankung müssen Aβ und tau positiv sein, da nur dann die Neuropathologie dieser Erkrankung vorliegt /64/.

Publikationen haben Befunde gezeigt das hoch präzise Tests zur Bestimmung der Ratio Aβ42/Aβ40 eine Amyloidose des Gehirns vorhersagen /65/. In einer Studie /66/ wurde die Ratio Aβ42/Aβ40 im Serum bestimmt und mit dem Alter korreliert. Zusätzlich wurde noch aPOE e4 gemessen. Es konnte sehr gut eine pathologische Amyloidose des Gehirns bestimmt werden, und zwar schon bei Personen mit normalem kognitiven Verhalten. Personen mit einer negativen PET aber einer pathologische Ratio Aβ42/Aβ40 hatten das erhöhte Risiko dass die PET Untersuchung auf Amyloid positiv war. Nach den Autoren kann die Bestimmung der Ratio Aβ42/Aβ40 zum Screening von Personen Anwendung finden bei einem Verdacht auf AD.

46.10.3.4 Hinweise und Störungen

Die Wand von Röhrchen zur Blutentnahme können einen Einfluss auf die Konzentration devon Aβ-Protein haben. Das trifft aber nicht auf den Quotienten Aβ_1-42/Aβ_1-40 zu /86/.

46.11 Demenz durch Lewy bodies

Die Demenz zeichnet sich durch eine komplexe klinische und pathologische Heterogenität aus. Die Neurodegeneration im Zusammenhang mit der Alzheimer Erkrankung macht die Mehrzahl der Fälle mit Demenz bei älteren Menschen aus. Bei der Autopsie älterer Menschen mit Demenz betrug der Anteil derjenigen mit Lewy bodies etwa 15–25 % der Fälle mit vaskulärer Demenz. Die vaskulärer Demenz macht nahezu den Rest der Demenzfälle aus, die nicht auf einer Alzheimer Erkrankung beruhen /67/.

Die Lewy bodies sind intrazytoplasmatische sphärische, eosinophile, neuronale Einschlusskörper. Sie sind bevorzugt im Hirnstamm, den subkortikalen Kernen und im limbischen Kortex lokalisiert. Ein Teil der Alzheimer Pathologie, besonders die Ablagerung von β-Amyloid und die diffuse Bildung von Plaques sind Gemeinsamkeiten in der Demenz der Alzheimer Erkrankung und dementen Fällen mit kortikalen Lewy bodies. Die wesentlichen Kriterien zur Beurteilung einer Demenz mit Lewy bodies sind beschrieben in Lit. /67/. Die Konzentration von Biomarkern bei selektierten Formen der Demenz sind aufgeführt in Tab. 46-27 – Konzentration der Alzheimer-Erkrankung Biomarker bei verschiedenen Demenzformen.

46.12 Von Creutzfeldt-Jacob-Krankheit (vCJK)

Die vCJK gehört zu einer Gruppe seltener übertragbarer und genetischer neurologischer Krankheiten, die durch Prionen (poteinaceous infections only) verursacht wird. Es handelt sich um kleine fehlgefaltete Proteine, die die physikalische Konformation benachbarter Proteine verändert und zu neurologischen Fehlfunktionen führt. Der wesentliche Vorgang der Pathogenese der Erkrankung durch Prionen ist die Änderung der Konformation der normalen neuronalen Gastproteine in eine pathologische Form.

Die charakteristischen Änderungen im Gehirn von Patienten mit vCJK sind /90/:

• Aggregate von Wirts-bezogenen Prionenprotein
• Eine histopathologische Triade bestehend aus spongiformen Veränderungen (kleine runde oder ovale vakuolisierte leere Räume im Nervengeflecht, dass die Neurone umgibt
• Verlust von Neuronen
• Schädigung von Gliazellen.

Die Erkrankungen durch Prionen erfolgt sporadisch, genetisch oder es handelt sich um eine infektiöse Übertragung. Die vCJK kann sporadisch, als familiär ererbte Form oder durch eine iatrogene Übertragung auftreten. Die sporadische vCJK macht 80–90 % der jährlich auftretenden Prionenerkrankungen aus. Die Mortalität beträgt 1–2 auf eine Million Einwohner /69/. Das mittlere Alter der Infizierten ist 65 Jahre.

Die klinischen Befunde der vCJK sind ein rascher und deutlicher Abfall der kognitiven Fähigkeit und ein Myoklonus. In der frühen Phase der Erkrankung treten Veränderungen des Wesens, Sehstörungen und cerebellare Symptome auf. In der fortgeschrittenen Phase werden die Patienten akinetisch und entwickeln eine Spastizität. Das wesentliche Symptom der vCJK ist eine schnell progrediente Demenz.

Varianter Typ der vCJK

Der Prototyp aller Prionenerkrankungen, die Tolwut bei Schafen, verursacht die spongiforme Enzephalopathie (BSE, bovine spongiform encephalopathy) Das Auftreten dieser neuen varianten Form der vCJK bei jungen Menschen zeigt, dass sich die BSE bei Menschen über die Nahrung verbreitet hat /68/.

Der variante Typ weist im Vergleich zur vCJK einen anderen klinischen Verlauf und ein anderes Bild der Gehirnveränderungen auf. Der variante Typ tritt bei jüngeren Patienten auf (im Mittel 29 J.) und die Krankheitsdauer ist nahezu doppelt so lang (14 Monate) wie bei der vCJK. Das Frühstadium zeigt psychiatrische Symptome wie Verhaltensauffälligkeiten, Depression und Angstzustände. Alle Patienten zeigen eine Ataxie und entwickeln eine progressive Demenz. Es wird angenommen, dass der variante Typ mit der Aufnahme der Erreger der bovinen BSE über die Nahrung im Zusammenhang steht.

46.12.1 CSF Proteinmarker zur Diagnostik der von Creutzfeldt-Jakob Erkrankung (vCJE)

In Ergänzung zum EEG und dem MRI haben Erhöhungen folgender CSF Proteine eine Bedeutung als Biomarker in der Diagnostik der vCJE erlangt /68, /70/:

• 14-3-3 Proteine, eine Familie regulatorischer Proteine (diagnostische Sensitivität 85 % bei einer Spezifität von 84 %)
• Tau Protein. Das Protein ist mit den Mikrotubuli in neuronalen Zellen und Gliazellen assoziiert (diagnostische Sensitivität 86 % bei einer Spezifität von 88 %)
• Neurofilament Leichtketten.

Tau-Protein und die Neurofilament-Leichtketten können bei der vCJD schon 2 Jahre vor der klinischen Symptomatik auftreten /91/.

Die diagnostische Zuverlässigkeit der CSF-Biomarker für die sporadische vCJE /68/ sind gezeigt in:

• Tab. 46-28 – Diagnostische Zuverlässigkeit der CSF Biomarker zur Erkennung der sporadische vJKE
• Tab. 46-29 – Serum Neurofilament (NF-L) Bewertung bei neurologischen Erkrankungen.

46.13 Autoimmune Enzephalitis

Die Enzephalitis ist eine schwer wiegende schnell sich ausbildende neurologische Erkrankung. Klinisch auffällig sind die Patienten durch Symptome wie eine Abnahme der Kognität, eine psychiatrische Symptomatik, Krämpfe und focal neurologische Defizite. Klassischerweise ist die Enzephalitis durch eine Infektion bedingt, aber die autoimmune Genese, und damit die Bestimmung von Antikörpern, gewinnen zunehmend an Bedeutung. Die Bestimmung neuraler Antikörper zur Untersuchung auf autoimmune Enzephalitis wird oft in Erwägung gezogen bei Patienten mit subkakutem Beginn der Einschränkung von Funktionen des Nervensystems, ohne dass eine klare Ätiologie vorliegt /75/.

Nachweisbar sind bei der autoimmunen Enzephalitis /75/:

• Antikörper, gerichtet gegen intrazelluläre Antigene. Sie sind nicht pathogen und im Wesentlichen Surrogatmarker von geschädigten zytotoxischen T-Zellen. Sie werden typischerweise bei Patienten mit immunvermittelten neurologischen Fehlfunktionen auf Basis einer malignen Grunderkrankung nachgewiesen. Man spricht von einem paraneoplastischen neurologischen Syndrom. Ein typischer Antikörper ist der Anti-Neuronale Nukleäre Antikörper (ANNA).
• Antikörper, die an Oberflächen oder an synaptische neurale Antigene binden. Diese Antikörper sind pathogen und können direkt eine neuronale Fehlfunktion bewirken.Antikörper sind beispielsweise bei der autoimmunen Enzephalitis gerichtet gegen den N-Methyl-D-Aspartat Rezeptor (NMDAR), das Glial Fibrillary acid protein (GFAP), LGI 1 und gegen das Contactin associated protein-like 2 (CASPR2).

Der Antikörpernachweis in der CSF hat eine höhere klinische Spezifität als im Serum. Mit wenigen Ausnahmen wird deshalb die Untersuchung von Liquor cerebrospinalis und von Serum bei Verdacht auf autoimmune Enzephalitis empfohlen. Bei der Anforderung neuronaler Antikörper sollte vorwiegend ein Panel und weniger die Einzeluntersuchung angefordert werden, denn die phänotypische Überlappung dieser Antikörper ist erheblich.

Siehe auch:

• Tab. 25.6-3 – Antikörper (paraneoplastisch) gegen intrazelluläre neurale Antigene
• Tab. 25.6-4 – Antikörper (nicht-paraneoplastisch) gegen intrazelluläre neurale Antigene
• Tab. 25.6-5 – Antikörper gegen extrazelluläre/synaptische neurale Antigene

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46.14 Parkinson Erkrankung

Weltweit steht die Parkinson Erkrankung (PE) an zweiter Stelle der neurodegenerativen Leiden betreffs der Häufigkeit. Eine klassische pathogene Ursache der PE ist der Verlust von Dopamin bildenden Neuronen im Mittelhirn in Kombination mit der Bildung von intraneuralen Aggregaten aus α-Synuclein und die Präsenz von Lewy-Antikörpern.

Klinische Symptome: Langsamkeit der Bewegungen, Tremor, schnelle Bewegung der Augäpfel, verminderter Geruchssinn und Veränderungen im Schlafverhalten.

Genvarianten, die mit einem Risiko der PE behaftet sind, bilden, z.B. die Glucocerebrosidase (GBA) und die Leucin-rich repeat kinase-2 (LRRK2) /1/.

Laborbefunde

Seed amplification assay /2/

Prinzip: Das Seed ist die pathogene Form eines Proteins.Beim Seed amplification assay handelt sich um eine Methode zum Nachweis kleinster Mengen fehlgefalteter Proteine. Die Methode basiert auf dem Erzeugen einer Proteinfehlfaltung und der seiner zyklischen Vermehrung durch serielles Schütteln und durch Sonifikation.

Es wird a-Synuclein eines vermuteten PE-Patienten bei 37 °C unter Schütteln inkubiert, um so eine Fehlfaltung und Aggregate zu erzeugen. Bei PE-Patienten entstehen fibrilläre Seeds. Dann wird ein Fluoreszenzfarbstoff hinzugegeben, der an die Amyloid-haltigen Fibrillen bindet und diese markiert. Eine Probe, die Seeds enthält, zeigt einen signifikanten Anstieg der Fluoreszenz.

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