30 Schilddrüsenfunktion

Lothar Thomas

30.1 Physiologische Schilddrüsenfunktion

Schilddrüsenhormone sind trophisch für viele Gewebe. Besonders beeinflussen sie das Wachstum, die Differenzierung und den Unterhalt des Zentralnervensystems, des Skeletts, des kardiovaskulären und des gastrointestinalen Systems. Die basale metabolische Rate des Zellstoffwechsels wird direkt vom Schilddrüsenhormon reguliert. Auch intermediäre metabolische Vorgänge werden reguliert wie die Aktivität von Hormonen oder die Metabolisierung von Medikamenten. Über die Einstellung des basalen Stoffwechsels sind Schilddrüsenhormone auch wichtige Regulatoren der obligatorischen Wärmeproduktion der homöothermen Vertebraten und beeinflussen die Atmung. Schilddrüsenhormone wirken längerfristig auf zelluläre Funktionen über nukleäre Rezeptoren und zeitlich adäquat über extranukleäre Bindungsproteine /1/.

30.1.1 Hypothalamisch-hypophysäre- thyreoidale Achse

Die hypothalamisch-hypophysäre-thyreoidale Achse kontrolliert die Sekretion der Schilddrüse /2, 3/:

• Das Thyreotropin-Releasing Hormon (TRH) auf hypothalamischer Ebene.
• Das Thyreoidea stimulierende Hormon (TSH) auf hypophysärer Ebene.
• Die Hormone Tetrajodthyronin (Thyroxin; T4), Trijodthyronin (T3) und reverse T3 (rT3) auf der peripheren Ebene.

Siehe Abb. 30.1-1 – Hypothalamisch-hypophysäre-thyreoidale Achse.

Sekretorische Pulsationen von TRH, überlagert von nicht pulsatiler Sekretion, setzen aus der Hypophyse TSH frei, das die Schilddrüse zur Abgabe des Prohormons T4 in die Zirkulation stimuliert. Durch die periphere Konversion von T4 zu T3 und rT3 entstehen metabolisch aktive Hormone, von denen man annimmt, dass rT3 metabolisch inaktiv ist. T4 und T3 üben über eine negative Rückkopplung auf den Hypothalamus und die Hypophyse eine Kontrolle auf die Hormonsekretion der Schilddrüse aus.

Während alles im Blut messbare T4 direkt von der Schilddrüse stammt, werden nur 20 % von im Blut vorhandenen T3 von der Schilddrüse sezerniert, 80 % entstehen in der Peripherie durch Monodejodierung von T4 zu T3. Die überwiegenden Anteile von T4 und T3 im Blut sind an Plasmaproteine gebunden, und zwar an das Thyroxin bindende Globulin (TBG), das Thyroxin bindende Präalbumin (Transthyretin) und an Albumin. Nur 0,03 % des T4 liegen als freies Hormon (FT4) vor und 0,3 % des T3 sind ungebunden (FT3). Nur freies Hormon ist metabolisch aktiv.

Die Schilddrüsenhormone vermögen ihre Konzentration im Serum in einem engen Bereich konstant zu halten. Das geschieht über einen negativen Rückkopplungsmechanismus durch hypothalamisches TRH und hypophysäres TSH. Der Hypothalamus registriert peripheres Schilddrüsenhormon über die Zellen des paraventrikulären Nukleus; T4 wird dort durch Monodejodierung in T3 umgewandelt. Fällt das intrazelluläre T3 ab, wird TRH in das hypothalamisch hypophysäre Portalsystem abgegeben und TRH aktiviert die thyreotropen Zellen des Hypophysenvorderlappens zur Abgabe von TSH. Es resultiert ein systemischer Anstieg von TSH, der in der Schilddrüse die Freisetzung von T4 und T3 bewirkt. Über einen Rückkopplungsmechanismus hemmt ein Anstieg von Schilddrüsenhormonen die Sekretion von TRH und TSH.

Der Rückkopplungsmechanismus ist von der Präsenz normaler Schilddrüsenhormon Rezeptoren abhängig, die an die Promotoren von Untereinheiten der TRH- und TSH-Gene binden und deren Expression regeln. In Gegenwart ihres Liganden T3 vermitteln die Rezeptoren eine Repression der Transkription dieser Gene. Demgegenüber erfolgt in Abwesenheit von T3 nicht nur eine Rückkehr der Transkription zum Basalwert, sondern Liganden unabhängig resultiert eine Überexpression. Die Folge ist ein überproportionaler Anstieg von TSH mit einer logarithmisch-linearen Beziehung zwischen der Konzentration von TSH und FT3 oder z.B. FT4 (Abb. 30.1-2 – Inverse log-lineare Beziehung zwischen FT4 und TSH).

In einem solchen System führen kleine linerare Abfälle der Konzentration von Schilddrüsenhormon zu einem exponentiellen Anstieg von TSH und kleine Anstiege von Schilddrüsenhormon zu einem starken TSH Abfall. Auf Grund dieses Verhaltens ist die Bestimmung von TSH weitaus sensitiver als die Messung der Schilddrüsenhormone zur Diagnostik von Störungen der Schilddrüsenfunktion. Durch eine frühzeitige Messung des TSH werden schon leichte Änderungen von T4 und T3 im Serum erkannt, die durch eine klinische Symptomatik noch nicht wahrnehmbar sind. So wird der Zustand mit normalem T4 und T3

• Bei erhöhtem TSH als subklinische oder latente Hypothyreose bezeichnet,
• Bei erniedrigtem TSH als subklinische oder latente Hyperthyreose.

Die hypothalamisch-hypophysäre-thyreoidale Achse hat eine relativ langsame Antwortzeit. So dauert es 4–6 Wochen, bis ein hypothyreoter Patient, der eine L-Thyroxintherapie erhält, normale TSH-Werte erreicht. Auch dauert es mehrere Monate, bis die TSH-Konzentration eines Hyperthyreose-behandelten Patienten wieder im Referenzbereich ist. In diesen Situationen, aber auch extrathyreoidal bedingt (kritisch Kranke), bei Einnahme von Medikamenten, bei abnormer Proteinbindung von T4 und T3 oder einer Dysproteinämie, kann eine Diskordanz zwischen dem TSH-Wert und der Konzentration von FT3 und FT4 bestehen.

30.1.2 Störungen der Schilddrüsenfunktion

In vielen Fällen beruhen Störungen der Schilddrüsenfunktion auf einem Unvermögen der Schilddrüse auf das Thyreoidea stimulierende Hormon (TSH) der Hypophyse zu antworten und bilden normale Mengen an Schilddrüsenhormon. Störungen der Schilddrüsenfunktion sind weltweit die häufigsten endokrinologischen Probleme nach dem Diabetes mellitus. So entwickeln 2 % der Frauen eine krankhafte Überfunktion (Hyperthyreose) und 1 % eine krankhafte Unterfunktion (Hypothyreose) der Schilddrüse. Die Prävalenz ist bei Männern 5–10 mal niedriger.

Hyper- und Hypothyreosen werden klassifiziert:

• Primär, auf Grund einer Erkrankung der Schilddrüse. Auch kann ihre Funktion durch Autoantikörper beeinträchtigt werden.
• Sekundär, durch eine Fehlfunktion der Hypophyse, oder einer Mitreaktion der Schilddrüse bei systemischen Erkrankungen.
• Tertiär, durch eine Fehlfunktion des Hypothalamus.

Aufgrund der klinischen Symptomatik und/oder Laborbefunden geschieht folgende Einteilung /4/:

• Subklinisch oder latent. Der Begriff beschreibt nur die Veränderung des Thyreoidea stimulierenden Hormons (TSH) als zentraler Indikator von Störungen der Schilddrüsenfunktion. Die peripheren Schilddrüsenhormone sind normal.
• Manifest. Es besteht eine mit krankhafter Symptomatik einher gehende Funktionsstörung der Schilddrüse (Hyper- oder Hypothyreose) mit veränderter Sekretion von Schilddrüsenhormonen.

30.1.2.1 Hypothyreose

Die Hypothyreose ist der Begriff für einen Zustand, bei dem die Gewebe des Organimus nicht mit der erforderlichen Menge an Schilddrüsenhormonen versorgt werden. Ursachen der Hypothyreose können sein ein Mangel an thyreotropen releasing Hormon (TRH) der Hypophyse, der Mangel an TSH, eine Zerstörung von Schilddrüsengewebe und dass die Schilddrüse nicht angelegt ist. Die Hypothyreose beruht auf einem Unvermögen der Schilddrüse auf TSH-Stimulation eine adäquate Menge an Schilddrüsenhormon zu produzieren.

Klinische Befunde: Kälteintoleranz, trockene Haut und Verstopfung. Die primäre Hypothyreose ist im Kindesalter mit Kleinwuchs assoziiert (siehe Kapitel 35 – Diagnostik von Störungen der somatotropen Achse). Die Hypothyreose kann auch auf der Zerstörung von Schilddrüsengewebe durch Autoantikörper beruhen. Das ist z.B. der Fall bei der chronisch lymphozytischen Thyreoiditis und bei der Hashimoto Thyreoiditis, Krankheiten, bei denen Antikörper gegen Schilddrüsengewebe gebildet werden. Bestimmt werden Antikörper gegen Thyreoperoxidase und Thyreoglobulin. Bei der sekundären und tertiären Hypothyreose, bekannt auch als zentrale Hypothyreose, liegt eine mangelhafte Funktion der Hypophyse oder des Hypothalamus vor.

Laborbefunde:

• Erniedrigte Konzentrationvon fT4 und/oder fT3 und normale Konzentration vonTSH (in 84 % der Fälle) bei der zentralen Hypothyreose
• Erniedrigte Konzentration von fT4 und/oder fT3 und erhöhte Konzentration von TSH bei der Zerstörung von Schilddrüsengewebe.

30.1.2.2 Hyperthyreose

Die Hyperthyreose beschreibt einen Zustand, bei dem die Gewebe des Organismus einer supraphysiologischen Konzentration von Schilddrüsenhormonen ausgesetzt sind. Das ist beispielsweise der Fall beim Morbus Basedow, der eine diffuse toxische Struma ist /60/.

Klinische Befunde: Schwitzen, Nervosität, Herzklopfen, leichte Erregbarkeit, Schlaflosigkeit, häufiger Stuhlgang, Gewichtsverlust trotz guten Appetits, eine weiche diffuse Struma.

Laborbefunde: Erhöhtes fT4 und/oder fT3 bei niedrigem TSH.

30.1.2.3 Knoten und Vergrößerung der Schilddrüse

Die Vergrößerung und Knoten in der Schilddrüse sind häufig in Deutschland. Die Prävalenz liegt bei 20–36 % und ist zunehmend. Nach der SHIP (Gesundheitsstudie in Pommern) hat von der Bevölkerung im Alter von 20 bis 79 Jahren jeder Zweite Schild­drüsen­knoten.

Nahezu allen Fällen liegt ein nutritiver und konsekutiv auch intrathyreoidaler Jodmangel zu Grunde (siehe Beitrag 10.11 – Iod). Bedingt durch durch eine kompensatorisch vermehrte Synthese parakriner und autokriner Wachstumsfaktoren, auf die TSH modulierend wirkt, resultiert eine Hypertrophie der Schilddrüse. In Deutschland weisen 10–20 % der Strumen eine funktionelle Autonomie auf und die Hälfte aller Hyperthyreosen entsteht auf diesem Boden /5/. Intrathyreoidale Knoten auf Grund klonaler Aberration sind eine weitere Gruppe von Schilddrüsenerkrankungen. Die Prävalenz nimmt mit dem Alter zu und bei über 60 Jährigen sind sie mit Ultraschall in etwa 50 % der Fälle nachweisbar. Die meisten sind benigne. Bei Knoten über 1 cm Durchmesser müssen eine funktionelle Autonomie und ein medulläres Schilddrüsenkarzinom ausgeschlossen werden. Das geschieht durch die Bestimmung von TSH, Calcitonin und die Feinnadel-Aspirationsbiopsie.

Eine mütterliche Hypothyreose durch Jodmangel oder die Schilddrüsenfunktion beeinträchtigende Substanzen können beim Neugeborenen, ohne rechtzeitige Behandlung, zum Kretinismus führen. Das Screening Neugeborener auf neonatale Hypothyreose durch Messung von TSH ist in vielen Ländern obligatorisch.

Adaptive physiologische Veränderungen der Schilddrüse erfolgen in der Kindheit, der Schwangerschaft und im Alter (Tab. 30.1-1 – Schilddrüsenfunktion bei physiologischen Zuständen).

Eine reaktive Funktionsstörung der Schilddrüse resultiert oft aus einer extrathyreoidalen systemischen Erkrankung oder einer Störung von Hypophyse oder des Hypothalamus (Tab. 30.1-2 – Adaptive Schilddrüsenfunktion bei extrathyreoidalen Erkrankungen).

Primäre klinische Erkrankungen der Schilddrüse (Hyper- oder Hypothyreose) sind weltweit häufig. Ihre Inzidenz ist von einer Anzahl an Faktoren abhängig, von denen die Jodversorgung der Wichtigste ist. Während hyperthyreote Funktionsstörungen in Länden mit unzureichender Jodversorgung die wesentliche Rolle spielen, sind es die hypothyreoten Funktionsstörungen, die sich in Ländern mit ausreichender Jodversorgung entwickeln. Die primären Hyper- und Hypothyreosen werden in nosologische Subtypen mit unterschiedlicher Ätiologie, klinischer Präsentation, Prognose und abhängig vom Therapieerfolg differenziert (Tab. 30.1-3 – Primäre Schilddrüsenerkrankungen mit Hyperthyreose, Hypothyreose oder Euthyreose).

Die manifeste Funktionsstörung der Schilddrüse ist eine Erkrankung und durch klinische Symptome charakterisiert. Die subklinische oder latente Funktionsstörung ist labordiagnostisch definiert und geht ohne Symptomatik einher /6, 7/.

Siehe Tab. 30.1.4 – Subklinische Funktionsstörung der Schilddrüse.

Referenzintervalle für TSH und Schilddüdenhormone Schwangerer sind in unterschiedlich den einzelnen Ländern und Regionen /8/.

Siehe:

• Tab. 30.1.5 – Referenzintervalle für TSH und Schilddrüsenhormone Schwangerer.
• Abb. 30.1-3 – Typischer Verlauf von T4, T3 und TSH bei der postpartalen Thyreoiditis.

Prinzipiell können Störungen der Schilddrüsenfunktion in Erscheinung treten in Form:

• Der thyreogenen Überproduktion von T4 oder vermehrten Konversion von T4 zu T3 in den Geweben; im Serum ist FT4 und/oder FT3 erhöht (Hyperthyreose).
• Der verminderten thyreogenen Bildung von T4. Die Konzentration von FT3 und/oder FT4 im Serum ist erniedrigt (Hypothyreose).
• Einer ungenügenden Konversion von T4 zu T3 in den Geweben (low T3-Syndrom) bei extrathyreoidalen schweren Allgemeinkrankheiten. Im Serum ist FT4 normal und FT3 vermindert oder niedrig normal.

Ausnahmen, die beachtet werden müssen sind:

• Bei Patienten, die neben einer Hyperthyreose auch noch eine systemische Erkrankung haben, kommt es trotz deutlicher FT4 Erhöhung durch ein low T3-Syndrom zu keinem adäquaten Anstieg von FT3.
• Bei normaler oder verminderter thyreogener T4-Synthese kann die Konversion von T4 zu T3 gesteigert sein; im Serum ist FT4 erniedrigt oder niedrig normal und FT3 normal oder an der oberen Grenze des Referenzbereichs. Diese Situation kann temporär der Fall nach Hyperthyreose sein. Auf Grund einer persistierenden Aktivierung der T4-Dejodinase bleibt die zuvor vorhandene verstärkte Konversion von T4 zu T3 bestehen (Hyperkonversions-Hyperthyreose).

30.1.2.4 Struma

Die Struma ist eine abnormale Vergrößerung der Schilddrüse. Das Vorliegen einer Struma bedeutet nicht notwendigerweise, dass eine Funktionsstörung der Schilddrüse besteht. Sie bedeutet aber, dass eine Situation vorliegt, die zu einer Vergrößerung der Schilddrüse führt. Häufige Ursachen mit Anlass zur Vergrößerung der Schilddrüse sind:

• Jodmangel: Ein Mangel von Jod in der Nahrung ist die wesentliche Ursache der Struma in vielen Teilen der Welt. Die Jodausscheidung im Urin ist ein Gradmesser der endemischen Struma (Tab. 30.1.6 – Schwere der Strumaendemie). Die Folgen des Jodmangels können noch verstärkt werden durch häufige Aufnahme von Hormon bindenden Gemüse wie Kohl, Blumenkohl und Broccoli.
• Immunhyperthyreose (Morbus Basedow): Bei dieser autoimmunen Hyperthyreose sind Autoantikörper im Blut, die eine Produktion von Schilddrüsenhormon induzieren und deren Konzentration im Serum erhöhen.
• Immunhypothyreose (Hashimoto Thyreoiditis): Es liegen Autoantikörper gegen Schilddrüsengewebe vor, die zum bindegewebiger Umbau des Organs mit verminderter Produktion von Schilddrüsenhormon führen.
• Multinoduläre Schilddrüse: In beiden Lappen der Schilddüse liegen solide oder mit Flüssigkeit gefüllte Knoten vor.
• Schwangerschaft: Hohe Konzentrationen von hCG bewirken ein leichte Vergrößerung der Schilddrüse.
• Entzündung: Die Inflammation des Schilddrüsengewebes kann zur Über- oder Unterproduktion von Hormonen der Schilddrüse führen.

30.1.2.5 Schilddrüsenknoten

Schilddrüsenknoten sind relativ häufig (etwa 50 % der Bevölkerung) in der medizinischen Praxis und die Prävalenz nimmt mit dem Alter zu /56/. Im Erwachsenenalter liegt die Wahrscheinlichkeit eines Karzinoms bei 5–15 %. Die Bewertung der Zytologie nach Feinnadelaspiration von material des Schilddrüsenknotens erfolgt nach dem Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology (BSRTC) nach einer Einteilung in 6 Kategorien (1, nicht diagnostisch; 2, benigne; 3, atypisch mit unbekannter Signifikanz; 4, follikuläre Neoplasie; 5, Verdacht auf Neoplasie; 6, Karzinom). Etwa 70 % der Feinnadelbiopsien werden als Bethesda 2 eingestuft /57/.

30.1.2.6 Chronische Thyreoiditis

Die chronische Thyreoiditis ist eine der häufigsten Autoimmunerkrankungen und geht mit dem Nachweis von Schilddrüsenperoxidase-Antikörpern (TPO-Ak) und Thyreoglobulin-Antikörpern (Tg-AK) einher. Auch werden in einem Teil der Fälle TSH-Rezeptorantikörper (TRAb) vom stimulierenden oder hemmenden Typ nachgewiesen. In einer Studie /58/ wurde die Häufigkeit von TRAb mit einem ELISA untersucht und ein Grenzwert für Positivität von 2,5 IU/l gewählt. Die TRAb-Positivität betrug 13 % bei Patienten mit chronischer Thyreoiditis und Hypothyreose.

30.1.2.7 Effekte von Medikation auf die Schilddrüsenfunktion

Eine wachsende Zahl von Therapien beeinträchtigt die Funktion der Schilddrüse (Tab. 30.1-7 – Medikationen mit Beeinträchtigung der Funktion der Schilddrüse).

30.1.3 Diagnostik von Erkrankungen der Schilddrüse

• Ein sonographisches Screening der Schilddrüse sollte nicht erfolgen auf Grund der häufigen Prävalenz der nicht-suspekten Schilddrüsenknoten bei symptomlosen Patienten.
• Funktionsdiagnostik der Schilddrüse /9/. Bei der Mehrzahl der Patienten kann die funktionelle Diagnose erfolgen durch die Auswahl adäquater Labortests mit der Zielsetzung des Nachweises oder des Ausschlusses einer Erkrankung: Die Auswahl adäquater Untersuchungen sollte erfolgen:
• a) zum Nachweis einer Erkrankung der Schilddrüse bei symptomatischen Patienten
• b) zur Beurteilung der Stoffwechselfunktion der Hormone der Schilddrüse bei extrathyreoidaler Erkrankung
• c) Zur Beurteilung der hypothalamisch-hypophysären-thyreoidalen Achse.

Laboruntersuchungen erlauben bei der Mehrzahl der Patienten eine Diagnosestellung. Die Auswahl der Untersuchung ist von dem klinischen Befund und der Fragestellung abhängig.

Laboruntersuchungen zur Beurteilung des Status der Schilddrüse sind:

• Thyroxin (T4); wird meist als freies T4 (FT4) bestimmt.
• Trijodthyronin (T3); wird als totales oder meist als freies T3 (FT3) bestimmt.

Untersuchungen zur Beurteilung der hypothalamisch-hypophysären-thyreoidalen Achse:

• Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH).
• TSH-releasing hormone test (TRH-Test).

Untersuchungen zur Diagnostik von Erkrankungen der Schilddrüse sind: Thyreoglobulin-Antikörper (Anti-Tg), Thyreoperoxidase-Antikörper (Anti-TPO), TSH-Rezeptor-Antikörper und das C-reaktive Protein (CRP).

Die Diagnostik hyperfunktioneller (autonomer) heißer Knoten, deren Prävalenz ist niedrig. Deren Signifikanz liegt bezugnehmend der Ausbildung eines Karzinoms der Schilddrüse in Deutschland bei 1,3 % /59/. Von der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie wird bei heißen Knoten die Bestimmung von Calcitonin empfohlen, da bei pathologischem Ergebnis etwa 0,5 % der C-Zellkarzinome detektiert werden.

Die Diagnostik hypofunktioneller „kalter“ Knoten, deren Malignitätsrate liegt in Deutschland bei 2 % /59/.

Empfehlungen zum diagnostische Vorgehen bei den verschiedenen klinischen Fragestellungen /10/ sind aufgeführt in:

• Abb. 30.1-4 – Teststrategie bei Verdacht auf Hyperthyreose.
• Abb. 30.1-5 – Ätiologieabklärung bei primärer Hyperthyreose.
• Abb. 30.1-6 – Teststrategie bei Verdacht auf Hypothyreose.
• Abb. 30.1-7 – Ätiologieabklärung bei primärer Hypothyreose.

Empfehlungen der Sektion Schilddrüse der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie sind angegeben in Tab. 30.1-8– Empfehlungen zum diagnostischen Vorgehen bei Verdacht auf Schilddrüsenerkrankungen – obligate Erstuntersuchungen.

Die Begriffe Eu-, Hyper- und Hypothyreose beschreiben das Ausmaß der biologischen Wirkung der Schilddrüsenhormone in den peripheren Geweben, nicht immer aber den Funktionszustand der Schilddrüse.

Zur Diagnostik von Erkrankungen und Funktionsstörungen haben nationale und internationale Fachgesellschaften und Organisationen Empfehlungen ausgearbeitet, die beachtet werden müssen.

30.1.3.1 Diagnostisches Vorgehen durch Bestimmung von TSH und FT4

Bei ambulanten Patienten und Klinikpatienten ohne schwere Allgemeinerkrankung kann der Schilddrüsenstatus akkurat durch die Bestimmung des Thyreoidea stimulierenden Hormons (TSH) im Serum festgestellt werden. Zusätzliche Bestimmungen zur Beurteilung der Schilddrüsenfunktion wie FT4 sind nur erforderlich, wenn TSH abnormal ist.

In den meisten Fällen zeigen TSH und FT4 ein inverses Verhalten und die Befundinterpretation lautet /6, 7, 11/:

• Eine Erhöhung von TSH bei erniedrigtem FT4 weist auf eine manifeste Hypothyreose hin.
• Eine Erhöhung von TSH bei FT4 im Referenzbereich weist auf eine latente (subklinische) Hypothyreose hin.
• Die Verminderung von TSH auf < 0,1 mIU/l und FT4 und/oder FT3 höher als die oberen Referenzbereichswerte weist auf eine manifeste Hyperthyreose hin.
• Die Verminderung von TSH auf 0,5 bis 0,1 mIU/l bei im Referenzbreich liegenden Werten von FT4 und FT3 weisen auf eine latente (subklinische) Hyperthyreose hin.
• Ein normales oder subnormales TSH bei subnormalem FT4 lässt vermuten, dass eine Hypothyreose auf einer verminderten Sekretion von TSH beruht und die Folge eines Hypopituitarismus sein kann. In diesem Fall ist die Untersuchung der hypophysären-hypothalamischen-thyreoidalen Achse erforderlich.

30.1.3.2 Diskordante Werte von TSH und FT4

Eine auf TSH allein konzentrierte labordiagnostische Strategie kann bei Krankenhauspatienten irreführend sein, bedingt durch Non-thyroidal illness und durch Medikamente, die sowohl den Stoffwechsel von T4 und T3 als auch die Sekretion von TSH beeinflussen können. Es kann dann eine Diskordanz zwischen TSH und FT4 vorliegen.

Diskordanzen zwischen TSH und den Schilddrüsenhormonen können bestehen:

• Bei Ergebnissen, die auf eine latente (subklinische) Schilddrüsenerkrankungen hinweisen: wenn also ein erhöhtes TSH, aber ein normales FT4 gemessen wird.
• Wenn die Proteinbindung von Schilddrüsenhormon verändert ist. Es ist dann TSH normal, T4 fast immer und T3 weniger häufig außerhalb des Referenzbereichs, FT4 und FT3 sind methodenabhängig meist normal.
• Bei hypothyreoten Patienten unter L-Thyroxintherapie in der Anfangsphase oder wenn die Dosierung geändert wird. Die Änderung von FT4 geht derjenigen von TSH um Wochen voraus, da die hypothalamisch-hypophysäre-thyreoidale Achse 8 Wochen benötigt, um ein neues Gleichgewicht zu erreichen.
• Nach Behandlung einer Hyperthyreose; FT4 normalisiert sehr viel schneller als TSH.
• Bei Patienten mit instabiler Schilddrüsenerkrankung. Die Änderung von FT4 erfolgt rasch, die von TSH langsam.
• Bei alten Menschen; sie haben im Vergleich zu den jungen Menschen häufiger erhöhte oder erniedrigte Werte von TSH bei normalem FT4.
• Durch Störung der Konversion von T4 zu T3 aufgrund von Pharmaka wie Amiodaron, Propylthiouracil, Dexamethason, Jod-haltigen Röntgenkontrastmitteln und im geringen Ausmaß durch Propranolol.
• Durch Heparinisierung eines Patienten. Es erfolgt die vermehrte Freisetzung nicht veresterter freier Fettsäuren, die eine Erhöhung der freien Hormone (FT4, FT3) bewirken.

30.1.3.3 Ursachenabklärung der Schilddrüsen-Erkrankung

Zur Ursachenabklärung von Schilddrüsenerkrankungen werden folgende Untersuchungen durchgeführt:

• Thyreoglobulin-Antikörper (anti-TgAk), Thyroidea Peroxidase Antikörper (anti-TPOAk), TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAk).
• Thyreoglobulin-Bestimmung.
• Bestimmung der Ausscheidung von Jod im Urin.
• Schilddrüsensonographie.
• Schilddrüsenscan und Radiojodaufnahme.
• Feinnadelbiopsie oder chirurgische Exploration.

Literatur

1. Fekete C, Lechan RM.Central regulation of hypothalamic-pituitary axis under physiological and pathophysiological conditions. Endocrine Rev 2014; 35: 159–94.

2. Chiamolera MI, Wondisford FE. Minireview: thyrotropin-releasing hormone and the thyroid hormone feedback mechanism. Endocrinology 2009; 150: 1091–6.

3. Cheng SY, Leonard JL, Davis PJ. Molecular aspects of thyroid hormone actions. Endocrine Reviews 2010; 31: 139–70.

4. Schübel J, Feldkamp J, Bergmann A, Drossard W, Voigt K. Latent hypothyoidism im adults. Dtsch Arztebl 2017; 114: 430–8.

5. Hillenhinrichs H, Emrich D. Euthyroid goiter with and without functional anatomy in the euthyroid phase: a comparison. Nuklearmedizin 1998; 37: 95–100.

6. Bondi B, Cooper DS. Subclinical hyperthyroidism. N Engl J Med 2018; 378: 2411–9.

7. Cooper DS. Subclinical hypothyroidism. N Engl J Med 2001; 3458: 260–5.

8. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, Brown RS, Chen H, Dosiou C, et al. 2017 Guidelines of the American THyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid 2017; 27: 315–89.

9. Burke MD. Selected endocrine test strategies. Clin Lab Med 2002; 22: 421–34.

10. Weetman AP. The laboratory diagnosis of thyroid disease. IFCC Information Service. IFCC Technical Secretariat.

11. Burch HB. Drug effects on the thyroid. New Engl J Med 2019; 381: 749-61.

12. Frank JE, Faix JE, Hermos RJ, et al. Thyroid function in very low birth weight infants: effects on neonatal hypothyroidism screening. J Pediatr 1996; 128: 548–54.

13. Williams F, Hume R. The measurement, definition, etiology and clinical consequences of neonatal transient hypothyroxinaemia. Ann Clin Biochem 2011; 48: 7–22.

14. Roth C, Meller J, Bobrzik S, Thal H, Kuhlenkampff D, Lakomak M, Zappel H. The iodine supply of newborns. Comparison of iodine absorption and iodine excretion of mother and child. Dtsch Med Wschr 2001; 126: 321–5.

15. Williams FL, Ogston SA, van Toor H, Visser TJ, Hume R. Serum thyroid hormones in preterm infants: association with postnatal illness and drug usage. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5954–63.

16. Verheecke P. Free triiodothyronine concentration in serum of 1050 euthyroid children is inversely related to their age. Clin Chem 1997; 43: 963–7.

17. Banfi G. Pontillo M, Marinelli M, Dolci A, Roi, GS. Thyrotropin and free thyroid hormones in athletes during and after ultra-endurance sport performances. J Clin Ligand Assay 1998; 21: 331–4.

18. Mooradian AD, Wong NCW. Age-related changes in thyroid hormone action. Eur J Endocrinol 1994; 131: 451–61.

19. Weissel M. Disturbances of thyroid function in the elderly. Wien Klin Wochenschr 2006; 118: 16–20.

20. Glinoer D. The regulation of thyroid function during normal pregnancy: importance of the iodine nutrition status. Best Practice & Research Clinical Endocrinol & Metab 2004; 18: 133–52.

21 Shields B, Hill A, Bilous M, Knight B, Hattersley AT, Bilous RW, et al. Cigarette smoking during pregnancy is associated with alterations in maternal and fetal thyroid function. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 570–4.

22. Stagnaro-Green A. Maternal thyroid disease and preterm delivery. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 21–5.

23. Stricker R, Echenard M, Eberhart R, Chevailler MC, Perez V, Quinn FA, et al. Evaluation of maternal thyroid function during pregnancy: the importance of using gestational age-specific reference intervals. Eur J Endocrinol 2007; 157: 509–14.

24. Lambert-Messerlian G, McClain M, Haddow JE, Palomaki GE, Canick JA, Cleary-Goldman J, et al. First- and second-trimester thyroid hormone reference data in pregnant women: a FaSTER (first- and second-trimester evaluation of risk for aneuploidy) research consortium study. Am J Obstet & Gynecology 2008; 199: 62e1–62e6.

25. Medici M, Korevaar TIM, Visser WE, Visser TJ, Peeters RP. Thyroid function in pregnancy: what is normal? Clin Chem 2015; 61: 704–13.

26. Haddow JE. The new American Thyroid Association Guidelines for thyroid disease during pregnancy and pospartum: a blueprint for improving prenatal care. Thyroid 2011; 21: 1047–1125.

27. Roelfsema F, Veldhuis JD. Thyrotropin secretion patterns in health and disease. Endocrine Rev 2013; 34: 619–57.

28. Fliers E, Alkemade A, Wiersinga WM. The hypothalamic-pituitary-thyroid axis in critical illness. Best Practice & Research in Clinical Endocrinology 2001; 15: 452–64.

29. De Groot L. Non-thyroidal illness syndrome is a manifestation of hypothalamic pituitary dysfunction, and in view of current evidence, should be treated with appropriate replacement therapies. Crit Care Clin 2006; 22: 57–86.

30. Rudorff KH, Herrmann J, Strohmeyer G, Krüskemper HL. Schilddrüsenfunktionsparameter bei Lebererkrankungen. Med Welt 1978; 48: 1889–92.

31. Iglesias P, Diez JJ. Thyroid dysfunction and kidney disease. Eur J Endocrinol 2009; 160: 503–15.

32. Choncol M, Lippi G, Salvagno G, Zoppini G, Muggeo M, Targher G. Prevalence of subclinical hypothyroidism in patients with chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: 1296–1300.

33. Sullivan PF, Wilson DA, Mulder RT, Joyce PR. The hypothalamic-pituitary-thyroid axis in major depression. Acta Psychiatr Scand 1997; 95: 370–8.

34. Faglia G, Bitensky L, Pinchera A, et al. Thyrotropin secretion in patients with central hypothyroidism: evidence for reduced biologic activity of immunoreactive thyrotropin. J Clin Endocrinol Metab 1979; 48: 989.

35. Beck-Peccoz P, Bruckner-Davis F, Persani L, et al. Thyrotropin-secreting pituitary tumors. Endocr Rev 1996; 17: 610.

36. Olateju TO, Vanderpump MPJ. Thyroid hormone resistance. Ann Clin Biochem 2006; 43: 431–40.

37. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC, Klein I, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid 2011; 21: 593–641.

38. Cale A, Bülow Pedersen I, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L, Rasmussen LB, Laurberg P. Epidemiology of subtypes of hyperthyroidism in Denmark: a population-based study. Eur J Endocrinol 2011; 164: 801–9.

39. McIver B, Morris JC. The pathogenesis of Graves’ disease. Endocrin Metab Clin North Am 1998; 27: 73–89.

40. Siegel RD, Lee SL. Toxic nodular goiter. Endocrin Metab Clin North Am 1998; 27: 151–68.

41. Lamberg BA. Iodine deficiency disorders and endemic goiter. Eur J Clin Nutr 1993; 47: 1–8.

42. Nayak B, Burman K. Thyrotoxicosis and thyroid storm. Endocrinol Metab North Am 2006; 35: 663–86.

43. Haddow J, Kilpatrick S, Lazarus JH, Negro R. Thyroid function during pregnancy: who and how should we screen? Clin Chem 2012; 58: 1397–1401.

44. Stagnaro-Green, Abalovich M, Alexander E, Azizi F, Mestman J, Negro R, Nixon A, et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid 2011; 21: 1081–1121.

45. Bindra A, Braunstein GD. Thyroiditis. Am Fam Physician 2006; 73: 1769–76.

46. Barbesino G, Chiovato L. The genetics of Hashimoto’s disease. Endocrin Metab Clin North Am 2000; 29: 357–74.

47. Stagnaro-Green A. Recognizing, understanding, and treating postpartum thyroiditis. Endocrin Metab Clin North Am 2000; 29: 417–42.

48. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2009; 19: 1167–1214.

49. Kloos RT, Eng C, Evans DB, Francis GL, Gagel RF, Gharib H, et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid 2009; 19: 565–612.

50. Dunn JT, Medeiros-Neto GA. Endemic goiter and cretinism: continuing threats to world health. In: Pan American Health Organization. New York: WHO 1974. Scientific Publication 292.

51. Tews MC, Shah SM, Gossain VV. Hypothyroidism: mimicker of common complaints. Emerg Med Clin N Am 2005; 23: 649–67.

52. Spencer CA, LoPresti JS, Patel A, et al. Applications of a new chemiluminescence thyrotropin assay to subnormal measurement. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 456.

53. Weetman AP. The laboratory diagnosis of thyroid disease. IFCC Information Service. IFCC Technical Secretariat.

54. Fralick M, Sarma S. Thyreotoxic periodic paralysis. N Engl J Med 2021; 384 (19): e71.

55. Mai K, Fassnacht M, Führer-Sakel D, Honegger JB, Weber MM, Kroiss M. The diagnosis and management of endocrine side effects of immune checkpoint inhibitors. Dtsch Ärztebl Int 2021; 118: 389–96.

56. Mulita F, Iliopoulos F, Tsilivgkos C, Tchabashvili L, Kaplanis C, Perdikaris I, Maroulis I. Cancer rate of Bethesda category II thyroid nodules. Medicinski Glasnik 2021; 18 (2). doi: 10.17392/1413-21.

57. Rossi ED, Adeniran AJ, Faquin WC. Pitfals in thyroid cytopathology. Surg Pathol Clin 2019; 12: 865–81.

58. Giannone M, Dalla Costa M, Sabbadin C, Garelli S, Salva M, Masiero S, et al. TSH-receptor autoantibodies in patients with chronic thyroiditis and hypothyroidism. Clin Chem Lab Med 2022; 60 (7): 1020–30.

59. Grußendorf M, Brabant G. Nur sehr wenige Knoten bergen ein Karzinom. Dtsch Aerztebl 2022; 119 (47): A2074–8.

60. Journal article. Low free T4 in a 13-year-old girl with short stature and blurry vision. Clin Chem 2023; 69 (10): 1–15.

30.2 Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH)

Unter der Voraussetzung der normalen Funktion von Hypothalamus und Adenohypophyse ist die Konzentration von TSH im Plasma ein Indikator der biochemischen Effekte der Schilddrüsenhormone in den Geweben. Die Konzentration von TSH korreliert invers und exponentiell mit der von FT4 und FT3. Kleine Änderungen der Konzentration dieser Hormone bewirken eine starke Änderung der TSH Sekretion (Abb. 30.1-2 – Inverse log-lineare Beziehung zwischen FT4 und TSH). Deshalb bewirken Veränderungen von FT4 innerhalb des Referenzbereichs Anstiege oder Erniedrigungen von TSH, die außerhalb des TSH Referenzbereichs liegen. TSH zirkuliert in verschiedenen Isoformen, die different vom hypophysären TSH sind /1/.

30.2.1 Indikation

• Abgrenzung der Euthyreose von allen Formen der Hyperthyreose unter der Voraussetzung, dass die Bestimmung mit einem hoch sensitiven Immunoassay (praktische Empfindlichkeit von < 0,01 mIU/l) erfolgt /2/.
• Screening auf manifeste Hyperthyreose.
• Kontrolle der Therapie der Hyperthyreose, wenn eine Hypothyreose induziert wurde; in den ersten Monaten aber immer gemeinsam mit FT4.
• Gemeinsam mit FT4 zur Erkennung einer latenten (subklinischen) Hyperthyreose oder Hypothyreose.
• Gemeinsam mit FT4 zur Erkennung einer Resistenz von Schilddrüsenhormon.
• Präkonzeptionell, Schwangerschaft, postpartal: Beurteilung der Schilddrüsenfunktion
• Gemeinsam mit FT4 zur Beurteilung der Funktion der Schilddrüsen bei Non-thyroidal illness.

TRH-Test

• Problemfälle im stationären Bereich, bei schweren nicht-thyreoidalen Erkrankungen und gleichzeitigem Verdacht auf Erkrankung der Schilddrüse.
• In Einzelfällen bei Verdacht auf eine subklinische Hypo- oder Hyperthyreose.
• Hypothalamische oder hypophysäre Erkrankungen.

30.2.2 Bestimmungsmethode

TSH-Bestimmung

Two-site (Sandwich) immunoassays oder immunometrisches Verfahren als Enzym-, Fluoreszenz- oder Lumineszenz-Assay /3/. Die Kalibratoren des verwendeten Assays sollten an der WHO Second IRP 80/558 abgeglichen sein. Auf Grund der Nachweisempfindlichkeit werden vier Generationen von TSH-Assays unterschieden (Tab. 30.2-1 – Generationsnomenklatur der TSH-Assays). In den meisten Laboratorien sind Assays der dritten Generation im Einsatz.

TSH-Screening bei Neugeborenen

Am postnatalen Tag 1–2 wird kapilläres Blut aus der Ferse gewonnen und auf eine Filterpapierkarte getropft. Nach einstündiger Eintrocknung wird die Karte an das Labor weitergegeben. Dort erfolgt die Bestimmung des TSH nach Elution aus 3–8 mm großen, ausgestanzten Papierscheibchen. Auch wenn kongenitale Hypothyreosen in der Regel ein TSH > 15–20 mIU/l aufweisen, sollte die Nachweisempfindlichkeit der Methode < 5 mIU/l sein.

TRH-Test

Intravenös: Verabreichung von 200 μg (400 μg) TRH bei Erwachsenen und 7 μg/kg Körpergewicht bei Kindern. Blutentnahme nach 30 Minuten zur Bestimmung der stimulierten Konzentration.

Nasal: Nasale Applikation von 2 mg TRH. Auf Grund einer Plateaubildung des TSH ist die Blutentnahme bis zu 2 h nach TRH Applikation möglich.

Oral: Einnahme von 40 mg TRH. Die Blutentnahme nach Stimulation erfolgt 3–4 h später.

Bei allen TRH Tests muss vor Verabreichung des TRH eine Blutentnahme zur Bestimmung des basalen TSH erfolgen. Die diagnostische Aussage des TRH-Tests ist dargestellt in Tab. 30.2-2 – Diagnostische Aussage des TRH-Tests.

30.2.3 Untersuchungsmaterial

• Serum: 1 ml
• 1 Bluttropfen (TSH-Screening bei Neugeborenen)

30.2.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 30.2-3 – Referenzbereiche für TSH.

30.2.5 Bewertung

Die klinische Bedeutung der Bestimmung von TSH im Serum besteht in der Fragestellung, ob eine Funktionsstörung der Schilddrüse vorliegt. Beachtet werden muss aber bei Bewertung des TSH Werts, dass dieser von vielen Variablen abhängt. In Regionen mit ausreichender Jodversorgung beträgt das Referenzintervall von TSH 0,4–4,0 mIU/l. Einflussfaktoren, die den Wert verändern können sind Alter, Geschlecht, Ethnie, Body mass index, reproduktiver Status, Jodaufnahme und Test spezifische Charakteristika. Aufgrund klinischer Erfahrungen wird eine TSH Konzentration ≥ 4 mIU/l generell als erhöht angesehen und ist das Zeichen einer latenten (subklinischen) oder manifesten Hypothyreose, ein Wert unter 0,40 mIU/l ist der Hinweis auf eine latente Hyperthyreose. Im 24 Std. Zyklus haben Frauen höhere TSH Werte als Männer. Die Differenz überschreitet aber nicht 0,10 mIU/l /4/.

30.2.5.1 Erniedrigtes TSH

Die Bestimmung von TSH ist eine empfindliche Untersuchung zur Beurteilung der biologischen Effekte von FT4 und FT3. Empfehlungen besagen, dass die Laboratorien einen Test mit einer funktionellen Sensitivität von unter 0,01 mIU/l verwenden sollen. Messwerte niedriger als diese Konzentration haben ein gute Richtigkeit und sind bedeutsam zur sicheren Beurteilung des TSH Grenzwertes von 0,10 mIU/l, der für den Kliniker hinweisend ist, weiterführend nach einer Hyperthyreose zu fahnden.

Bei im Referenzbereich liegender Konzentration von TSH kann bei ambulanten Patienten auf eine weitere Untersuchung verzichtet werden, wenn keine klinischen Zeichen einer Hyper- oder Hypothyreose vorliegen.

Werte im Bereich 0,01–0,39 mIU/l können der Ausdruck einer latenten (subklinischen) Hyperthyreose vielfältiger Funktionsstörungen sein /5/. In allen Fällen ist grundsätzlich weiterführend die Bestimmung von FT4 und FT3 erforderlich, denn niedrige TSH Werte können transitorisch auftreten, besonders im Bereich von 0,1 bis 0,4 mIU/l. Einige ältere Menschen können ein niedriges TSH haben, da sich altersabhängig die Sollwerte der hypothalamisch-hypophysären-thyreoidalen Achse geändert haben /1/.Werte im Bereich ≥ 4 mIU/l können hinweisend auf eine latente oder manifeste Hypothyeose sein /6/.

Das Verhalten von TSH bei thyreoidalen und nicht-thyreoidalen Erkrankungen ist aufgeführt in Tab. 30.2-4 – Ursachen eines niedrigen TSH-Wertes ohne Bezug zu nicht-thyreoidalen Erkrankungen.

Das Verhalten von TSH bei thyreoidalen und nicht-thyreoidalen Erkrankungen ist aufgeführt in Tab. 30.2-5 – Verhalten des TSH bei thyreoidalen und nicht-thyreoidalen Erkrankungen.

Die Beziehung zwischen TSH und T4 zeigt Abb. 30.2-1 – Beziehung zwischen T4 und TSH.

Assays der dritten Generation mit einer funktionellen Sensitivität von unter 0,01 mIU/l sind erforderlich /7/:

• Zur Abgrenzung der subklinischen Hyperthyreose (TSH ≥ 0,1 mIU/l) von der manifesten Hyperthyreose (TSH unter 0,01 mIU/l).
• Zur empfindlichen Erkennung TSH sezernierender Hypophysentumoren (TSH über 0,01 mIU/l).
• Für das Monitoring einer Suppressionstherapie (TSH unter 0,01 mIU/l).
• Zur Abgrenzung der Non-thyreoidal illness (TSH ≥ 0,01 bis 0,39 mIU/l) von der manifesten Hyperthyreose (TSH unter 0,01 mIU/l).
• Bei Therapie mit Glucokortikoiden, Amiodaron oder Dopaminagonisten (TSH über 0,01 mIU/l).

30.2.5.2 Erhöhtes TSH

Die latente (subklinische) Hypothyreose ist als ein TSH von über 4 mIU/l und einer normalen Konzentration von FT4 definiert /6/. Die Anwesenheit einer erhöhten Konzentration von anti-TPOAk und anti-TgAk kann auf eine Progression von der subklinischen Hypothyreose zur manifesten Hypothyreose hinweisen. Die subklinische Hypothyreose kann mit dem Risiko einer koronaren Herzerkrankung einher gehen, besonders wenn die TSH Konzentration über 10 mIU/l beträgt. Die manifeste Hypothyreose ist definiert als ein TSH Wert über 20 mIU/l und einer Verminderung von FT4. Die Hypothyreose geht mit einer Dyslipidämie, besonders einem erhöhten Gesamt- und/oder LDL-Cholesterin einher.

30.2.6 Hinweise und Störungen

Für die TSH Assays sind Qualitätskriterien gefordert. Die Wesentlichen sind aufgeführt in Tab. 30.2-6 – Qualitätskriterien für TSH-Assays.

Referenzreagenz

Unter Leitung der WHO wurde das rekombinante humane TSH-Referenzreagenz rTSH 94/674 hergestellt. Es enthält 6,70 mIU rTSH/Ampulle und wird zur Kalibration der TSH-Immunoassays empfohlen.

Viele Hersteller verwenden nicht das WHO Referenzreagenz zur Kalibration, da sich der bisher angegebene Referenzbereich zu stark ändern würde. Das IFCC Committee for Standardization of Thyroid Function Tests entwickelte einen Harmonisierungsansatz für kommerzielle TSH Immunoassays zur Annäherung der Referenzbereiche. Alle Hersteller kalibrierten ihre Assays auf einen zur Verfügung gestelltes standardisiertes Serum. Die Referenzintervalle der unterschiedlichen Assays zeigten eine bessere Vergleichbarkeit /8/.

Bestimmungsmethode

Bei den Two-site (Sandwich) immunoassays führen heterophile Antikörper (Ak), die mit anti-Maus-Ak reagieren, zu einer Störung durch Brückenbildung zwischen dem Capture-Ak und dem markierten Ak. Es resultiert eine falsch hohe TSH Konzentration. Die Störung durch heterophile Ak wird gewöhnlich eliminiert durch die Zugabe von Serum einer anderen Tierspezies. Stammen die Ak von der Maus, wird Serum vom Ochsen hinzugegeben, dessen Ak die heterophilen Ak binden und sie blockieren.

Eine andere Methode ist die Herstellung von chimären Antikörpern. Es handelt sich um einen humanen Ak, bei dem die variable Region (Fab) von der Maus stammt und das Fc-Stück humanen Ursprungs ist. Anti-Maus-Ak, die gegen das Fc-Stück gerichtet sind, können somit nicht binden. Diese Tests führen zu weniger falschen Resultaten von TSH.

Bei zweiseitigen immunometrischen Assays, die mit der Streptavidin-Biotin Technologie messen, wird unter hoher Biotin-Therapie das TSH zu niedrig bestimmt.

Erklärung: Bei den zweiseitigen immunometrischen Assays wird TSH zwischen zwei Antikörpern eingebettet; einer ist mit dem Messsignal markiert (biotinilierter Antikörper), der Andere ist der Fängerantikörper und ermöglicht die Bindung des Immunkomplexes (biotinilierter Antikörper gebunden an TSH) Streptavidin vermittelt an eine feste Phase. Je höher die TSH Konzentration der Probe, umso stärker ist das Signal an der festen Phase. Am Ende der Inkubationsphase wird Antikörper ungebundenes Reagenz aus dem Reaktionsmilieu entfernt. Biotin verhindert die Bindung des Immunkomplexes an Streptavidin, was bei dem nicht-kompetitiven Sandwich assay zu einer Verminderung des TSH-Resultates führt. Das ist bei Patienten der Fall, die täglich eine hohe Dosis an Biotin einnehmen (300 mg/Tag) und betrifft Patienten mit angeborenen Stoffwechselstörungen wie der Propionsäure-Azidämie, dem Biotinase Mangel und auch Patienten unter parenteraler Ernährung /9/.

Einflussgrößen

TSH hat Maximalwerte im Zeitraum von 2–4 Uhr und einen Nadir im Zeitraum von 16–20 Uhr /10/. Die zirkadiane Variation besteht nicht bei Kindern unter 1 Monat und bei Patienten mit Sheehan Syndrom. Entzug von Schlaf und die kurzzeitige unbehandelte Hypothyreose verändern den nächtlichen TSH Anstieg. Der zirkadiane Rhythmus wird nicht beeinträchtigt bei hypothyreoten Patienten die mit Levothyroxin oder T3 behandelt werden /4/.

Stabilität

Im Serum bei 4 °C oder bei 18–22 °C 4 Tage, längerfristig tiefgefroren /11/.

Literatur

1. Cooper DS, Biondi B. Subclinical thyroid disease. The lancet 2012; 379: 1142–54.

2. Ladenson PW, Singer PA, Ain KB, Bagchi N, Bigos T, Levi EG, et al. American Thyroid Association guidelines for detection of thyroid dysfunction. Arch Int Med 2000; 160: 1573–5.

3. Spencer CA, Takeuchi M, Kazarosyan M, MacKenzie F, Beckett GF, Wilkinson E. Interlaboratory/intermethod differences in functional sensitivity of immunometric assays of thyrotropin (TSH) and impact on reliability of measurement of subnormal concentrations of TSH. Clin Chem 1995; 41: 367–74.

4. Ehrenkranz J, Bach PR, Snow GL, Schneider A, Lee JL, Ilstrup S, et al. Circadian and circannual rhythms in thyroid hormones: determining the TSH and free T4 reference intervals based upon time of day, age, and sex. Thyroid 2015; 25: 954–61.

5. Bondi B, Cooper DS. Subclinical hyperthyroidism. N Engl J Med 2018; 378: 2411–9.

6. Schübel J, Feldkamp J, Bergmann A, Drossard W, Voigt K. Latent hypothyoidism im adults. Dtsch Arztebl 2017; 114: 430–8.

7. Beckett G, MacKenzie F. Thyroid guidelines – are thyroid-stimulating hormone assays fit for purpose? Ann Clin Biochem 2007; 44: 203–8.

8. Thienpoint LM, van Uytfanghe K, De Grande LAC. Reynders D. Das B, Faix JD, Mac Kenzie F, et al. Harmonization of serum thyroid stimulating hormone measurements paves the way for the adoption of a more uniform reference interval. Clin Chem 217; 63: 1248–60.

9. Piketty ML, Polak M, Flechtner I, Gonzales-Briceno L, Souberbielle JC. False biochemical diagnosis of hyperthyroidism in streptavidin-biotin-based immunoassays: the problem of biotin intake and related interferences. Clin Chem Lab Med 2017; 55: 780–8.

10. Russell W, Harrison RF, Smith N, Darzy K, Shalet S, Weetman AP, Ross RJ. Free triiodothyronine has a distinct circadian rhythm that is delayed but parallels thyrotropin levels. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2300–6.

11. Koliakos G, Gaitatzi M, Grammaticos P. Stability of serum TSH concentration after non refrigerated storage. Panminerva Medica 1999; 41: 99–101.

12. Referenzbereiche für Kinder und Erwachsene. Elecsys Schilddrüsen-Tests. Edition Roche Diagnostics, 2004.

13. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA, Braverman LE. Serum TSH, T4 and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 489–99.

14. Kratzsch J, Fiedler GM, Leichtle A, Brügel M, Buchbinder S, Otto L, et al. New reference intervals for thyrotropin and thyroid hormones based on National Academy of Clinical Biochemistry criteria and regular ultrasonography of the thyroid. Clin Chem 2005; 51: 1480–6.

15. Chatterjee S, O’Malley BP, Price DE, Fielding AM, Aitken R. Low but detectable serum thyroid-stimulating hormone concentrations in ambulant subjects not receiving thyroxine. Ann Clin Biochem 2003; 40: 639–42.

16. Boelaert K. The association between serum TSH concentration and thyroid cancer. Endocrine-related cancer 2009; 16: 1065–72.

17. Haymart MR, Repplinger DJ, Leverson GE, Elson DF, Sippel SJ, Jaume JC, et al. High serum thyroid stimulating hormone level in thyroid nodule patients is associated with greater risks of differentiated thyroid cancer and advanced tumor stage. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 809–14.

18. Leger J, Olivieri A, Donaldson M, Torresani T, Krude H, van Vliet G, et al. European Society for Paediatric Endocrinology Consensus Guidelines on Screening, Diagnosis, and Management of Congenital Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 363–84.

19. Marucci G, Faustini-Fustini M, Righi A, Pasquini E, Frank G, Agati R, Foschini MP. Thyrotropin-secreting pituitary tumours: significance of atypical adenomas in a series of 10 patients and association with Hashimoto thyroiditis as a cause of delay in diagnosis. J Clin Pathol 2009; 62: 455–9.

20. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, Brown RS, Chen H, Dosiou C, et al. 2017 Guidelines of the American THyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid 2017; 27: 315–89.

21. Rotondi M, Leporati P, La Manna A, Pirali B, Mondello T, Fonte R, et al. Raised serum TSH levels in patients with morbid obesity: is it enough to diagnose subclinical hypothyroidism? Eur J Endocrinol 2009; 160: 403–8.

22. Heinze HG. Diskrepanz zwischen peripheren Schilddrüsenhormonwerten und TSH-Spiegel. Dtsch Med Wschr 1995; 120: 1639–40.

23. Feldkamp J, Röher HD, Scherbaum WA. Rezidivprophylaxe und medikamentöse Therapiestrategien nach Operation an der Schilddrüse. Dtsch Ärztebl 1998; 95: A-2324–8.

24. National Academy of Clinical Biochemistry 2004. https://www.nacb.org/Impg/thyroid_Impg_pub.stm

25. Arafah BM. Increased need for thyroxine in women with hypothyroidism during estrogen therapy. N Engl J Med 2001; 344: 1743–9.

26. Bschor T, Bauer M. Schilddrüsenfunktion bei Lithiumbehandlung. Nervenarzt 1998; 60: 189–95.

27. Somwaru LL, Arnold AM, Joshi N, Fried LP, Cappola AR. High frequency of and factors associated with thyroid hormone over-replacement and under-replacement in men and women aged 65 and over. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1342–5.

28. Hallengren B, Lantz M, Andreasson B, Grennert L. Pregnant women on thyroxine substitution are often dysregulated in early pregnancy. Thyroid 2009; 19: 391–4.

29. Yandell SD, Harvey WC, Fernandes RJ, Barr PW, Feldman M. Radioiodine studies, low serum thyrotropin, and the influence of statin drugs. Thyroid 2008; 18: 1039–42.

30. Mills F, Jeffery J, Mackenzie P, Cranfield A, Ayling RA. An immunoglobulin G complexed form of thyroid-stimulating hormone (macro thyroid-stimulating hormone) is a cause of elevated serum thyroid-stimulating hormone concentration. Ann Clin Biochem 2013; 50: 416–20.

31. Marqusee E, Haden ST, Utinger RD. Subclinical thyrotoxicosis. Endocrin Metab Clin North Am 1998; 27: 37–49.

30.3 Schilddrüsenhormone

Zur Diagnostik von Störungen der Schilddrüsenfunktion ist die Bestimmung von TSH die primäre Untersuchung. Während der TSH Wert im Serum ein Indikator des biologischen Effekts von Trijodthyronin (T3) in den Geweben ist, sind die Konzentrationen von Thyroxin (T4) und T3 Marker der sekretorischen Schilddrüsenfunktion. Wird zu viel T4 und T3 sezerniert, liegt eine Hyperthyreose vor, bei der Hypothyreose besteht demgegenüber ein Mangel. Bei der subklinischen (latenten) Hyper- oder Hypothyreose ist TSH schon erniedrigt oder erhöht, während T4 und T3 sich noch innerhalb des Referenzbereichs bewegen.

Im Plasma zirkulieren T4 und T3 in freier, ungebundener Form und in Protein gebundener Form. Die drei Bindungsproteine sind das Thyroxin bindende Globulin (TBG), das Transthyretin, auch als Thyroxin bindendes Präalbumin bezeichnet und Albumin. Die Protein gebundenen und freien Formen werden als totales Hormon (TT4, TT3) bezeichnet, die ungebundenen als freies Hormon (FT4 und FT3). Die freie Form ist biologisch aktiv und korreliert am besten mit der Funktion der Schilddrüse.

Die Kinetik des T3-Metabolismus unterscheidet sich von der des T4 auf Grund einer 10–15 fach niedrigeren Affinität von T3 zum TBG. So liegen 0,02–0,03 % des T4 in freier Form vor und von T3 0,2–0,3 %. Etwa 75 % des T4 sind an TBG und jeweils 10–20 % an Transthyretin und Albumin gebunden. Beim T3 sind die Bindungsverhältnisse ähnlich, jedoch ist ein kleinerer Teil an Transthyretin gebunden. Ein Anteil von unter 5 % beider Hormone bindet an Lipoproteine. Ändert sich die Konzentration von TBG, verschiebt sich auch kurzfristig das Verhältnis von gebundenem zu freiem Hormon. Jedoch wird über die hypophysäre-hypothalamische-thyreoidale Achse, da ein fester Stellpunkt besteht, die Konzentration an freiem Hormon rasch wieder hergestellt. Bei Metabolisierung von freiem Hormon dissoziiert gebundenes Hormon sofort vom Protein, denn die Hormonbindung ist nicht kovalent. Eine Dissoziation erfolgt auch, wenn das Serum in vitro verdünnt wird, die Folge ist eine Abnahme der Konzentration des freien Hormons /1/.

T4 kann als ein Prohormon von T3 angesehen werden, denn die Wirksamkeit der Schilddrüsenhormone auf molekularer Ebene im Hypothalamus und den peripheren Geweben wird allein über T3-Rezeptoren des Zellkerns vermittelt. Während alles T4 von der Schilddrüse sezerniert wird, kommen nur 15–20 % des T3 von dort. Der Rest entsteht in der Leber, den Nieren und anderen peripheren Organen aus T4.

Die tägliche Produktionsrate von T3 ist etwa die Hälfte derjenigen von T4 und diejenige von FT3 ist 3–4 fach niedriger als die von FT4 (5 fmol/l im Vergleich zu 20 fmol/l). Katalysiert wird die Konversion von T4 zu T3 durch die Typ 1-Dejodase in den peripheren Geweben und die Typ 2-Dejodase im hypothalamisch-hypophysären System. Da die Michaeliskonstante der Typ 2-Dejodase um den Faktor 1.000 niedriger ist als die der Typ 1-Dejodase, ist anzunehmen, dass in der Hypophyse pro Zelle mehr T4 zu T3 konvertiert wird als in den peripheren Geweben. Die Halbwertszeit des zirkulierenden T4 ist 6,7 Tage, von T3 aber nur 0,75 Tage. Es besteht deshalb für T4 kein zirkadianer Rhythmus, wohl aber für T3 /2/.

Auf Grund der Kenntnis, dass die freie Hormonfraktion die biologisch aktive ist, wird vorwiegend die Bestimmung von FT4 und FT3 zur Beurteilung der Schilddrüsenfunktion herangezogen.

30.3.1 Freies T4 (FT4), Total T4 (TT4)

100 % des zirkulierenden Thyroxins (T4) werden von der Schilddrüse sezerniert.

30.3.1.1 Indikation

FT4

• Weiterführende Untersuchung, wenn TSH außerhalb des Referenzbereichs liegt.
• Bei kritisch Kranken gemeinsam mit TSH, wenn eine funktionelle Schilddrüsenstörung vermutet wird.
• Verdacht auf latente (subklinische) Hypo- oder Hyperthyreose, wenn TSH erhöht oder vermindert ist.
• Zustände, bei denen primär eine gestörte Regulation der hypothalamisch-hypohysären-thyreoidalen Achse vermutet wird.
• Kontrolle der Hyperthyreose Therapie, da TSH in den ersten Monaten noch supprimiert sein kann.
• Prüfung der Einstellung einer Therapie mit Levothyroxin.

TT4

• Diskordanter Befund von TSH und FT4.

30.3.1.2 Bestimmungsmethode

Serum T4 und T3 reflektieren nicht nur die Produktion der Schilddrüsenhormone, sondern auch die Konzentration der Bindungsproteine. Ist deren Konzentration hoch ist auch TT4 und TT3 erhöht, obwohl FT4 und FT3 normal bleiben.

TT4

Prinzip: Kompetitiver Immunoassay, z.B. als Enzym-, Fluoreszenz- oder Lumineszenz-Assay. Beim Coated-tube Assay konkurrieren T4 der Probe und markiertes T4 als kompetitives Molekül um eine begrenzte Anzahl spezifischer dem Ansatz zugesetzter anti-T4-Antikörper. Die nativen T4- und die markierten T4-Antikörper-Komplexe werden von einem Capture- Antikörper an die Röhrchenwand gebunden. Die Menge des an die Röhrchenwand gebundenen markierten T4-Antikörperkomplexes ist umgekehrt proportional der T4-Konzentration der Patientenprobe. Für die Bestimmung von T3 gilt das gleiche Prinzip.

FT4

Die Bestimmungsmethoden von FT4 werden als direkt und indirekt klassifiziert. Bei den direkten Methoden erfolgt die Bestimmung des freien Hormons von der Protein-gebundenen Form durch Trennungstechniken wie der Gleichgewichtsdialyse oder Flüssigkeitschromatographie. Bei den im Labor verwendeten Immunoassays werden unterschiedliche kompetitive Verfahren zur Bestimmung von FT4 angewendet. Zur Standardisierung von FT4 Immunoassays siehe Lit. /25/.

Prinzip: Einschritt-Analogtechnik. Bei diesem Verfahren wird anstatt des markierten T4, das beim T4-Assay als kompetitives Molekül der Antikörperbindung eingesetzt wird, ein modifiziertes T4-Analog angewendet. Dieses hat die Eigenschaft mit hoher Avidität an den T4-spezifischen Antikörper zu binden, aber mit geringerer Avidität als das native T4 an die Bindeproteine im Serum /5/. Für die Bestimmung von FT3 gilt das gleiche Prinzip.

Gleichgewichtsdialyse: Diese Methode ist die Zuverlässigste zur Bestimmung von FT4 im Serum (Referenzmethode).Die Methode trennt FT4 vom Protein gebundenen T4 vor der direkten Messung und verwendet unverdünntes Serum als Retentat.

30.3.1.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

30.3.1.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 30.3-1 – Referenzbereiche für T4 und FT4.

30.3.1.5 Bewertung

FT4 ist nach der Bewertung der von TSH ein Basisparameter zur Beurteilung der Sekretion von Schilddrüsenhormon, denn es reflektiert direkt die thyreoidale Hormonproduktion. Die Zustände und Erkrankungen mit Veränderung von FT4 und TT4 sind aufgeführt in Tab. 30.3-2 – Bewertung von FT4 und TT4.

Da FT4 nicht von der inter- und intraindividuell variablen Konzentration der Bindungsproteine abhängig ist, hat es eine höhere Aussagekraft als TT4. FT4 stellt die Stoffwechsel aktive Fraktion des T4 im Serum dar und repräsentiert aktuell die Hormonproduktion (thyreoidale Sekretion von T4 und extrathyreoidale Konversion von T4 zu T3) und die Elimination (extravasaler Transport, Metabolismus, renale Elimination).

In den Grenzzonen des Referenzbereichs hat das FT4 eine bessere Trennschärfe als das TT4, deshalb kann TT4 nur noch bei bestimmten Patienten, z.B. bei der Abgrenzung thyreoidaler von nicht thyreoidalen Erhöhungen erforderlich sein.

Die Diagnose einer manifesten Hyperthyreose darf bei erhöhten FT4 und/oder FT3 nur gestellt werden, wenn TSH supprimiert ist (< 0,01 mIU/l).

Die Diagnose einer Hypothyreose bei erniedrigtem FT4 sollte nur erhoben werden, wenn TSH eindeutig erhöht ist, oder eine überschießende TSH-Antwort im TRH-Test vorliegt.

Besteht eine Diskordanz zwischen FT4 und TSH und handelt es sich um einen Patienten mit Non-thyroidal illness (NTI) sollte zur Abklärung einer Schilddrüsenerkrankung zusätzlich TT4 bestimmt werden. Verhalten sich FT4 und TT4 gleichsinnig, ist eine Schilddrüsenerkrankung eher wahrscheinlich. Zeigen FT4 und TT4 diskordante Resultate, so ist die Diskordanz höchstwahrscheinlich durch eine NTI bedingt /6/.

Diagnostische Aussagen zur Interpretation von FT4- und TT4 sind aufgeführt in Tab. 30.3-3 – Zustände und Erkrankungen mit veränderter Konzentration von FT4 und/oder TT4.

30.3.1.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Die Gleichgewichtsdialyse-Isotopenverdünnung-Massenspektrometrie (ED-ID-MS) ist die Candidate international conventional reference measurement procedure zur Bestimmung von FT4 und FT3. Bei der Untersuchung von 9 kommerziellen Tests war im Vergleich zur ED-ID-MS die Abweichung des Bias innerhalb 10 % nur bei 2 von 9 Tests, bei 7 Test aber bis zu 42 %. Wurden die Tests auf einen mit ED-ID-MS bestimmtes Material kalibriert, so zeigte die Mehrzahl der Tests eine gute Vergleichbarkeit /7/.

Die Verdünnung der Serumprobe führt bei den meisten Immunoassays zu einer Verminderung von FT4 im Vergleich zur Gleichgewichtsdialyse. Bei einem Verdünnungsfaktor von 10 wurden um 20–80 % zu niedrige Werte gemessen /8/.

Individuelle Variation

Die Konzentration des FT4 kann während eines Jahres um ± 25 % schwanken, die von TSH um ± 50 %. Ursache ist eine jahreszeitliche Veränderung des hypophysären Stellpunkts der TRH Ausschüttung /9/.

Autoantikörper gegen T4

Schilddrüsenhormon Autoantikörper richten sich gegen T4 und T3 und stören deren Bestimmung in einer Häufigkeit von 1,2 % /10/. Sie stören die Bestimmung von kompetitiven Festphasen-Immunoassays, denn bei diesen besteht eine inverse Beziehung zwischen der FT4-Konzentration der Probe und dem markiertem FT4 des Testsreagenzes.

Sind T4 spezifische Antikörper an eine feste Phase gebunden, konkurrieren T4 der Probe und markiertes T4 des Testreagenzes um die begrenzte Anzahl an Festphase-gebundenen Antikörpern. Bei Präsenz von Autoantikörpern gegen T4 in der Probe binden diese einen Teil von T4 und markiertem T4 und weniger T4 der Patientenprobe werden an die Festphase gebunden. Es resultiert ein zu niedriges Messignal, das eine erhöhte T4-Konzentration der Probe signalisiert.

Stabilität

Im Serum und Plasma bei Raumtemperatur (22 °C) 24–48 h, tiefgefroren über 1 Jahr.

30.3.2 Total-T3 (TT3), freies T3 (FT3)

Etwa 80 % des zirkulierenden T3 werden von den Geweben durch Konversion aus T4 gewonnen, 20 % werden von der Schilddrüse direkt sezerniert. Im Plasma ist T3 primär an TBG gebunden, weniger an Transthyretin. FT3 hat eine fünfmal so hohe Stoffwechselaktivität wie FT4, aber rT3 weniger als 5 % von FT4.

30.3.2.1 Indikation

• Verdacht auf T3-Hyperthyreose bei supprimiertem TSH und normalem FT4
• Weitere Abklärung von Patienten mit subklinischer (latenter) Hypothyreose.
• Verdacht auf Non-thyroidal illness.
• Prognostische Beurteilung der Behandlung der Immunhyperthyreose.
• Abklärung der Schwere einer primären Hypothyreose
• Monitoring einer T3-Therapie.

30.3.2.2 Bestimmungsmethode

Siehe T4/FT4.

30.3.2.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

30.3.2.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 30.3-4 – Referenzbereiche von TT3 und FT3.

30.3.2.5 Bewertung

Im Serum liegen 0,2–0,3 % des T3 in freier, Stoffwechsel aktiver Form (FT3) vor, 99,8 % in gebundener Form als TT3. Auf Grund der 10 fach geringeren Proteinbindung von T3 gegenüber T4 ist diagnostisch die Bestimmung von TT3 derjenigen von FT3 in etwa gleichwertig /11/.

Gegenüber dem T4 wird das T3 bedingt durch die 10 fach schwächere Proteinbindung jedoch wesentlich geringer durch Veränderungen der Proteinbindungskapazität beeinflusst. Demzufolge kommt dem FT3 gegenüber dem TT3 nicht die Bedeutung zu wie dem FT4 gegenüber dem TT4.

Die Bestimmung von FT3 bietet gegenüber derjenigen von TT3 nur geringe Vorteile, und die Sekretionsleistung der Schilddrüse wird sowohl durch TT3 als auch durch FT3 zuverlässig angezeigt.

Die Konzentrationen von TT3 und FT3 reflektieren die Konversion von T4 zu T3 in den Geweben, weniger die thyreoidale Sekretion von T3, die beim Euthyreoten nur einen Anteil von 20 % hat. Das ist anders bei der Immunhyperthyreose. So werden beim M. Basedow, unabhängig davon, ob es sich um eine T4-, T3- oder T4-T3-Hyperthyreose handelt, 33 ± 6 % des T3 von der Schilddrüse sezerniert /12/.

Die Konversionsrate kann vermindert und somit die TT3- und FT3-Konzentration erniedrigt sein:

• Bei schweren Allgemeinerkrankungen und Non-thyroidal illness sowie dem Low T3-Syndrom durch Hemmung der Dejodase.
• Medikamenten bedingt durch Glucokortikoide, Propranolol und Amiodaron.
• Bei alten Menschen, weshalb eine milde Hyperthyreose übersehen werden kann.

Beim Jodmangel kann die Konzentration von TT3 und FT3 kompensatorisch erhöht sein. Auch zur Diagnostik der Hypothyreose tragen TT3 und FT3 wenig bei, da beide durch verstärkte Sekretion von T4 und Konversion zu T3 lange im unteren Referenzbereich gehalten werden.

Die Bestimmung von TT3 oder FT3 ist von klinischer Relevanz:

• Bei Patienten mit subklinischer (latenter) Hyperthyreose, die ein erniedrigtes TSH und ein normales FT4 haben, denn diese Patienten haben das erhöhte Risiko eine manifeste Hyperthyreose zu entwickeln.
• Zur Erkennung der isolierten T3-Mehrausschüttung (T3-Hyperthyreose), die bis zu 10 % aller Hyperthyreosefälle ausmacht.
• Bei kritisch Kranken mit Non-thyroidal illness ist TT3 und weniger häufig FT3 erniedrigt; haben diese Patienten jedoch eine Hyperthyreose so können TT3 und FT3 nur gering erniedrigt oder gar normal sein.
• Im Frühstadium einer Überfunktion der Schilddrüse, insbesondere bei Autonomien.
• Zur Diagnostik eines Rezidivs der Hyperthyreose, da die T3-Erhöhung ein Frühsymptom sein kann.
• Um eine Hyperthyreosis factitia unter Therapie mit Levothyroxin auszuschließen.

Die progressive zentrale Fettakkumulation bei Personen mit einem BMI über 25 kg/m² ist mit einem Anstieg von FT3 assoziiert. Auch zeigte die FT4/FT3-Ratio eine positive Korrelation mit dem Hüftumfang, dem Blutdruck, der Nüchternglucose dem Gesamt-Cholesterin und dem LDL-Cholesterin /13/.

Die Bewertung von T3 und FT3 zeigt Tab. 30.3-5 – Beurteilung von T3 und FT3.

30.3.2.5.1 Levothyroxin-Therapie

Levothyroxin (LT4) ist das wesentliche Medikament bei der Ersatztherapie von Schilddrüsenhormon und wird häufig verschrieben. In der Rheinland-Studie /28/ gaben 23 % der Teilnehmer an, dass sie LT4 einnehmen. Bei diesen betrug der Anteil der Überbehandelten (TSH < 0,26 mU/L) 18 % und der Unterbehandelten (TSH > 4,27 mU/L) 4 %. Teilnehmer im Alter von 70 Jahren und darüber waren 4 mal so häufig überbehandelt als der Rest der Teilnehmer.

30.3.2.6 Low T3-syndrome

Die Diagnostik der Schilddrüsenfunktion bei kritisch Kranken ist komplex, da Änderungen auf allen Ebenen der hypothalamisch-hypophysären-thyreoidalen Achse stattfinden. Während der Erkrankung ist die Konzentration von TT3 oder FT3 erniedrigt bei erhöhter Konzentration des inaktiven Stereoisomers reverse T3. Diese Konstellation wird auch als Euthyroid sick syndrome oder Non-thyroidal illness (NTI) bezeichnet /14/. Das low T3 Syndrom ist die häufigste Manifestation der NTI und beruht auf einer Hemmung des Enzyms 5`Deiodase, das die Umwandlung von T4 in T3 katalysiert. In einer Studie /15/ wurde gezeigt, dass das low T3 syndrome häufig bei der chronischen Nierenerkrankung auftritt. Auch waren die FT3 Werte abhängig von der Schwere der Erkrankung, auch bei normalem TSH.

Siehe Tab. 30.3-6 – Prävalenz des Low-T3-syndrome in Abhängigkeit von der Nierenfunktion.

30.3.2.6.1 T3 bzw. FT3 zur Therapiekontrolle

Unter Therapie mit Levothyroxin im Rahmen der Behandlung einer Struma und der Nachbehandlung nach Operationen kann die TSH Bestimmung bei Verdacht auf eine Überdosierung durch die Bestimmung von FT3 ergänzt werden.

Bei Therapie der Hypothyreose mit Levothyroxin ist während der Einstellung die Konzentration von FT3 im Vergleich zu FT4 im Mittel niedriger. Dem FT3 kommt eine Bedeutung zu, wenn unter Steigerung der Dosierung, zwecks Vermeidung einer Überdosierung, das TSH an die untere Nachweisbarkeitsgrenze abfällt. Der FT3 Wert soll im Referenzbereich bleiben.

Zu Beginn der thyreostatischen Therapie der Hyperthyreose ist die FT3-Konzentration in Folge kompensatorischer Mehrproduktion des gegenüber T4 an Jod ärmeren T3 erhöht. Die Blutentnahme sollte frühestens 12 h, besser 24 h nach der letzten Medikation erfolgen.

30.3.2.7 Hinweise und Störungen

Referenzbereich

Ältere Menschen haben in Abhängigkeit der durchgeführten Studie FT3- und TT3-Werte, die 10–50 % niedriger liegen als bei jüngeren. Die niedrigeren Werte, die auf einer verminderten Konversion von T4 zu T3 beruhen sollen, werden bei Männern ab dem 60. Lj. gefunden, bei Frauen kommt es ab dem 70. Lj. zur kontinuierlichen Abnahme.

Bestimmungsmethode

Siehe TT4 und FT4 sowie Lit. /7/.

Verdünnung der Probe

Verdünnung ändert das Verhältnis von TT4 zu FT4 in der Probe.

Zirkadianer Rhythmus

FT3 hat vergleichbar dem TSH einen zirkadianen Rhythmus. Die Gipfelwerte und der Nadir treten jedoch 0,5–2,5 h später auf als beim TSH /2/.

Fragwürdig erhöhte Konzentration von freiem T4 (FT4)

Wird klinisch, anamnestisch und bei normalem TSH-Wert eine erhöhte Konzentration von FT4 gemessen, so muss diese abgeklärt werden. Oft wird zur Abklärung die Wiederholung der Bestimmung mit einem anderen Analysensystem gewählt, um etwaige Störsubstanzen festzustellen. Wird aber das gleiche Ergebnis nochmalig erzielt, so spricht dies dafür, dass als Ursache ein Bindungsprotein für T4 in Frage kommt. Da die Einschritt-Immunoassays zur Bestimmung von FT4 nach dem kompetitiven Prinzip funktionieren spricht ein vermindertes Signal für die Freisetzung von T4 im Bestimmungsansatz und für die Präsenz von endogenem freien Hormon. Bei Personen mit einer autosomal dominanten familiären dysalbuminämischen Hyperthyroxinämie (FDH) führt die Mutation zu einer erhöhten Bindungsaffinität von T4 zum Albumin, was zu einem erhöhten Grenzwert der hypothalamisch-hypophysären-thyreoidalen Achse zum Erhalt von FT4 innerhalb des Referenzbereichs. Einschritt-Immunoassays sind prädestiniert zur Messung falscher Erhöhungen von FT4 bei Patienten mit FDH, da Albumin mit einer erhöhten Affinität das markierte TT4-Analog bindet, das dem Bestimmungsansatz zugefügt wurde /26, 27/.

30.3.3 Reverse T3 (rT3)

Durch bedarfsgerechte Regulation der Biotransformation von T4 zu T3 ist der Organismus in der Lage, bei geringerem Bedarf an aktivem Schilddrüsenhormon die Monodejodierung von T4 zum inaktiven 3,3',5'-Trijodthyronin (rT3) zu lenken (Abb. 30.6-5 – Wege der Schilddrüsenhormon-Metabolisierung).

Die Konzentration von rT3 im Plasma reflektiert indirekt die Konversion von T4 zu T3 in den Geweben. Sie ist außerdem eine indirekte Größe des Metabolismus der Schilddrüsenhormone zu Dijodthyronin.

30.3.3.1 Indikation

Feststellung der Ursache einer nicht erklärbaren niedrigen FT4-, TT3- oder FT3-Konzentration.

30.3.3.2 Bestimmungsmethode

Radioimmunoassay

30.3.3.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

30.3.3.4 Referenzbereich

Umrechnung in Stoffmengenkonzentration: μg/l × 1,54 = nmol/l

30.3.3.5 Bewertung

Bei schwerer Non-thyroidal illness nimmt die Konzentration von TT3 und FT3 ab und die von rT3 steigt fast spiegelbildlich an. Das Low T3-Syndrom tritt in der Neugeborenenphase, im Erwachsenenalter bei Schwerkranken, während des Fastens mit Kohlenhydratentzug, bei Lebererkrankungen und unter dem Einfluss verschiedener Medikamente, wie Kortikosteroide, Antiarrhythmika, Beta-Rezeptorenblocker, auf. Erst bei schwersten extrathyreoidalen Erkrankungen kann auch das FT4 absinken, wobei wiederum das FT4 noch lange normal oder sogar erhöht ist. Das rT3 wird daher als Regulator für die T4-Dejodierung angesehen /16/. Siehe auch Tab. 30.1-2 – Adaptive Schilddrüsenfunktion bei extrathyreoidalen Erkrankungen.

Der Quotient T3/rT3 kann ein wertvoller Indikator zur Feststellung der Verschlechterung des Krankheitszustands bei schweren extrathyreoidalen Allgemeinerkrankungen sein und um den Krankheitsverlauf unter Therapiemaßnahmen hinsichtlich der Prognose zu verfolgen. In der allgemeinen Schilddrüsen-Routinediagnostik hat die Messung der rT3-Konzentration keine Bedeutung erlangt.

Literatur

1. Roelfsema F, Veldhuis JD. Thyrotropin secretion patterns in health and disease. Endocrine Rev 2013; 34: 619–57.

2. Russell W, Harrison RF, Smith N, Darzy K, Shalet S, Weetman AP, Ross RJ. Free triiodothyronine has a distinct circadian rhythm that is delayed but parallels thyrotropin levels. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2300–6.

3. Liappis N, Schlebusch H, von Perjés M, Berg I. Referenzwerte für die Konzentration des freien Thyroxins, des freien Trijodthyronins und des Thyroxin-bindenden Globulins im Blutserum euthyreoter Kinder. Klin Pädiat 1991; 203: 113–5.

4. Referenzbereiche für Kinder und Erwachsene. Elecsys Schilddrüsen-Tests. Edition Roche Diagnostics, 2004.

5. Midgley JEM. Direct and indirect free thyroxine assay methods: theory and practice. Clin Chem 2001; 47: 1353–63.

6. Glinoer D. The regulation of thyroid function during normal pregnancy: importance of the iodine nutrition status. Best Practice & Research Clinical Endocrinol & Metab 2004; 18: 133–52.

7. Thienpont LM, van Uytfanghe K, Beastall G, Faix JD, Ieiri T, Miller WG, et al. Report of the IFCC working group for standardization of thyroid function tests; part 2: free thyroxine and free triiodothyronine. Clin Chem 2010; 56: 912–20.

8. Sapin R. Serum thyroxine binding capacity-dependent bias in five free thyroxine immunoassays: assessment with serum dilution experiments and impact on diagnostic performance. Clin Biochem 2001; 34: 367–71.

9. Andersen S, Pedersen KM, Bruun NH, Lauberg P. Narrow individual variants in serum T4 and T3 in normal subjects: a clue to the understanding of subclinical thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1068–72.

10. Gledenning P, Siriwardhana D, Hoad K, Musk A. Thyroxine autoantibody interference is an uncommon cause of inappropriate TSH secretion using the Immulite 2000 assay. Clin Chim Acta 2009; 403: 136–8.

11. Klee GG. Clinical usage recommendations and analytic performance goals for total and free triiodothyronine measurements. Clin Chem 1996; 42: 155–9.

12. Woeber KA. Triiodothyronine production in Grave’s hyperthyroidism. Thyroid 2006; 16: 687–90.

13. De Pergola G, Ciampolillo A, Paolotti S, Trerotoli P, Georgino R. Free triiodothyronine and thyroid stimulating hormone are directly associated with waist circumference, independently of insulin resistance, metabolic parameters and blood pressure in overweight and obese women. Clin Endocrinol 2007; 67: 265–9.

14. The National Academy of Clinical Biochemistry. Laboratory Medicine Practice Guidelines for the Diagnosis and Monitoring of Thyroid Disease. NACB edition.

15. Song SH, Kwak IS, Lee DW, Kang YH, Seong EY, Park JS. The prevalence of low triiodothyronine according to the stage of chronic kidney disease in subjects with a normal thyroid-stimulating hormone. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 1534–8.

16. Vogeser M, Jacob K. Measurement of free triiodothyronine in intensive care patients – comparison of two routine methods. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1997; 35: 873–5.

17. Kratzsch J, Fiedler GM, Leichtle A, Brügel M, Buchbinder S, Otto L, et al. New reference intervals for thyrotropin and thyroid hormones based on National Academy of Clinical Biochemistry criteria and regular ultrasonography of the thyroid. Clin Chem 2005; 51: 1480–6.

18. Grüning T, Zöphel K, Wunderlich G, Franke WG. Influence of female sex hormones on thyroid parameters determined in a thyroid screening. Clin Lab 2007; 53: 547–53.

19. Arafah BM. Increased need for thyroxine in women with hypothyroidism during estrogen therapy. N Engl J Med 2001; 344: 1743–9.

20. Kahric-Janicic N, Soldin SJ, Soldin OP, West T, Gu J, Jonklaas J. Tandem mass spectrometry improves the accuracy of free thyroxine measurements during pregnancy. Thyroid 2007; 17: 303–11.

21. Fischer DA. Euthyroid low thyroxine (T4) and triiodothyronine (T3) states in prematures and sick neonates. Pediat Clin North Am 1990; 37: 1297–1312.

22. Centanni M, Gargano L, Canettieri G, Viceconti N, Franchi A, Delle Fave G, et al. Thyroxine in goiter, Helicobacter pylori infection, and chronic gastritis. N Engl. J Med 2006; 354; 1787–95.

23. Kahaly GJ, Dietlein M, Gärtner R, Mann K, Dralle H. Amiodaron und Schilddrüsenfunktion. Dt Ärztebl 2007: 104: A 3550–5.

24. Uy HL, Reasner II CA. Elevated thyroxine levels in a euthyroid patient. Postgrad Med 1994; 96: 195–202.

25. Kratzsch J, Baumann NA, Ceriotti F, Lu ZX, Schott M, van Herwaarden AE, et al. Global FT4 immunoassay standardization: an expert opinion review. Clin Chem Lab Med 2021; 59 (6): 1013–23.

26. Crawford AR. Commentary on questionable high free T4 concentrations: when confirming against an alternative method is not enough. Clin Chem 2022; 68 (9): 1132.

27. Nerenz RD. Commentary on questionable high free T4 concentrations: when confirming against an alternative method is not enough. Clin Chem 2022; 68 (9): 1133.

28. Jongejan AN, Stingl RM, de RijkeYB, Peeters RP, Breteler RM, de Vries FM. Over- and undertreatment with Levothyroxin: Findings of the population based Rhineland study, Dtsch Arztebl 2023; 120: 731–8.

30.4 Thyroxin-bindendes Globulin (TBG)

TBG ist das wichtigste Transportprotein für Hormone der Schilddrüse im Plasma. Es handelt sich um ein 54 kDa-Glykoprotein mit 395 Aminosäuren und vier Asparagin-gebundenen Oligosaccharidketten. Der Kohlenhydratanteil soll aber keinen Einfluss auf die Immunogenität und die T4-Bindung haben. Das Gen TBG ist auf dem langen Arm des X-Chromosoms gelegen und besitzt fünf Exons.

Ausgenommen seiner Funktion, extrathyreoidal als Speicher und Transportprotein für T4 und T3 zu dienen und auch deren renale Elimination zu verhindern, ist wenig über die physiologische Bedeutung des TBG bekannt /1/.

30.4.1 Indikation

• Nicht erklärbares diskordantes Verhalten von TSH mit TT4 und/oder FT4.
• Nicht erklärbares diskordantes Verhalten zwischen TT4 und FT4.
• Stark erhöhtes oder erniedrigtes TT4.
• Verdacht auf kongenitalen -Mangel an TBG.

30.4.2 Bestimmungsmethode

Immunoassays, z.B. Radio- oder Enzymimmunoassay.

30.4.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

30.4.4 Referenzbereich

Umrechnung in Stoffmengenkonzentration: mg/l × 17 = nmol/l

30.4.5 Bewertung

Zur Beurteilung der Schilddrüsenfunktion kann bei diskordanten Werten zwischen TSH und TT4 bzw. FT4 die Bestimmung des TBG erforderlich sein.

Beurteilungskriterium ist dann der Quotient TT4/TBG (Tab. 30.4-1 – Diagnostische Bewertung der Schilddrüsenfunktion anhand des T4/TBG-Quotienten).

TBG wird in der Schwangerschaft und bei Einnahme Östrogen haltiger oraler Kontrazeptiva vermehrt von der Leber synthetisiert.

Angeborene Störungen von TBG können als partialer oder kompletter Mangel oder als TBG-Vermehrung auftreten. Der komplette Mangel wurde bei mehreren japanischen Familien beschrieben. Es handelt sich um eine Nukleotiddeletion am Codon 352. Es wird ein verstümmeltes Molekül gebildet, das im endoplasmatischen Retikulum verbleibt. Die Genfrequenz des TBG-Mangels wird für Japan mit 0,09 % angegeben /2/.

Literatur

1. Horn K, Kubiczek T, Pickardt CR, Scriba PC. Thyroxine-binding globulin (TBG): preparation, radioimmunoassay and clinical significance. Klin Wschr 1977; 55: 881–94.

2. Noguchi T, Miki T, Takamatsu J, Nakajima T, Kumahara Y. Mass screening for complete deficiency of thyroxine-binding globulin in adult Japanese by comprehensive health examination. Internal Medicine 1996; 35: 266–9.

30.5 Thyreoglobulin

Thyreoglobulin (Tg) ist ein wasserlösliches Glykoprotein, bestehend aus zwei Untereinheiten. TG hat ein MG von 300 kDa (siehe Beitrag 28.22 – Thyreoglobulin). Beim TG handelt sich um den wesentlichen Vorläufer in der Biosynthese von Schilddrüsenhormon. Von den 134 Tyrosinresten im Tg-Molekül werden weniger als ein Fünftel jodiert. Nach seiner Synthese wird Tg in den Follikeln der Schilddrüse gespeichert. TSH stimuliert die Abgabe von Tg in den Blutkreislauf. Mit einer Halbwertszeit von 3–65 h wird Tg dann eliminiert /1/.

Jede TG-Untereinheit hat nur zwei autoantigene Epitope. Die gebildeten Antikörper sind vorwiegend der Klasse IgG zugehörig. Bei der Hashimoto-Thyreoiditis ist der vorherrschende Autoantikörper vom Typ IgG₂, bei der Immunhyperthreose, dem Schilddrüsenkarzinom und der nicht-hyperthyreoten Struma ist er vom Typ IgG₄.

Papilläre und follikuläre Schilddrüsenkarzinome gehören zu den differenzierten Karzinomen und machen einen erheblichen Teil der endokrinen Karzinommfälle aus. Traditionell werden die Tumoren durch totale Thyreoektomie entfernt und eine Radiojodtherapie angeschlossen. Das Ergebnis ist in der Regel die Entfernung des Tumorgewebes und gutartiger Reste, die eine Quelle der Thyreoglobulinsekretion sein könnten. Dieser Zustand wird gewählt, um die Messung von Serum-Thyreoglobulin als ein wesentliches Kriterium in der Verlaufsbeurteilung nach Operation des Schilddrüsenkarzinoms einzusetzen /2/.

Die prognostische Rolle von Thyreoglobulin zur Vorhersage eines Rezidivs bei Patienten nach Lobektomie wird kontrovers diskutiert. Thyroglobulin im Serum war als frühe Antwort unzuverlässig und sagte ein Rezidiv voraus bei Patienten mit Hemithyroidektomie, besonders bei denjenigen mit einer niedrigen initialen Klassifizierung nach der American Thyroid Classification. Eine Studie /2/ hat gezeigt, dass die Thyreglobulinkonzentration im Serum eine nicht glaubwürdige frühe Antwort ist und damit ein Rezidiv voraussagt bei Patienten mit Hemithyroidektomie, besonders bei denjenigen mit niedriger initialen Klassifikation nach der American Thyroid Association.

Niedrige Thyreoglobulinkonzentrationen im Serum, gebildet durch persistente oder wieder auftretendes Krebsgewebe kann leicht verdächtig erscheinen, wenn der andere Schilddrüsenlappen noch signifikante Mengen an Thyreoglobulin bildet. Es muss der Aspekt berücksichtigt werden, dass der verbleibende Schilddrüsenlappen noch signifikante Mengen an Thyreoglobulin bildet, genau gesagt etwa die Hälfte, etwa 10–40 ng/mL /2/.

Literatur

1. Schott M, Seissler J, Scherbaum WA. Diagnostik bei autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen. J Lab Med 2006; 34: 254–7.

2. Giovanella L, Ceriani L, Garo ML. Is thyroglobulin a reliable biomarker of differentiated thyroid cancer in patients treated by lobectomy? A sytematic review and Meta-analysis. Clin Chem Lab Med 2022; 60 (7): 1091–1100.

30.6 Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse

Autoimmune endokrine Erkrankungen sind Störungen, bei denen endokrine Drüsen wie die Schilddrüse, die Nebennierenrinde, die Inselzellen des Pankreas und die Ovarien das Zielorgan sind. Die häufigsten endokrinen Autoimmunerkrankungen sind der Diabetes Typ 1 (DT1) und die autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen (Autoimmune thyroid diseases, AITD). Beide sind durch eine T-Zellinfiltration ihrer Organe und die Bildung von Autoantikörpern charakterisiert. Diese führen zur Dysfunktion und Zerstörung des Organs. Häufig treten mehrere autoimmune Organerkrankungen bei einer Person auf, in diesem Fall liegt ein polyglanduläres Syndrom vor. Die häufigsten Assoziationen bestehen zwischen DT1 und den AITD. So haben bis zu 20 % der DT1-Patienten Autoantikörper gegen Schilddrüsengewebe und die Hälfte von diesen entwickelt eine Progression zur AITD. Umgekehrt haben Kinder mit AITD in 2,3 % der Fälle Inselzell-Autoantikörper. DT1 und AITD sind mit der HLA-KLasse-II-Region assoziiert und diese ist ein Locus für das gemeinsame Auftreten beider Autoimmunerkrankungen /1/.

Der DT1 und autoimmune Schilddrüsenerkrankungen haben gemeinsame HLA-Assoziationen:

• Eine positive Assoziation der Immunhyperthyreose mit DR3 und eine negative mit DR5.
• Eine positive Assoziation der Immunhyperthyreose mit DQA1*0501 im Kopplungsungleichgewicht mit DQB1*0201 bei DR3 Haplotypen.
• Eine positive Assoziation der Hashimoto Thyreoiditis mit HLADQB1*301.

AutoimmuneErkrankungen der Schilddrüse wie die Immunhyperthyreose und die Hashimoto-Thyreoiditis sind archetypische Organ spezifische autoimmune Erkrankungen. Die Immunhyperthyreose ist die häufigste Ursache der manifesten Hyperthyreose und durch die Präsenz von Antikörpern gegen den TSH-Rezeptor charakterisiert. Die Hashimoto-Thyreoiditis ist die häufigste Ursache der Hypothyreose und ist charakterisiert durch die Präsenz von Antikörpern gegen Thyreoglobulin und Thyreoperoxidase. Die Über- oder Unterfunktion sind die Folge von erblichen Faktoren, inadäquater Jodaufnahme, Schwangerschaft, Radiotherapie, Virusinfektion, von operativen Eingriffen, invasiven Erkrankungen und von Autoimmunität. Unter der AITD werden die autoimmune Hyperthyreose (M. Basedow) und die autoimmune Hypothyreose (Hashimoto-Thyreoiditis) verstanden.

Die Inzidenzen der AITD pro 100.000 Personen und Jahr betragen nach einem systematischen Review /2/:

• Für die Hypothyreose bei Männern 2,2 und bei Frauen 498,4.
• Für die Hyperthyreose bei schwarzen Männern 0,7 und 99 bei kaukasischen Frauen.

Die Prävalenzen der AITD, bezogen auf 1.000 Personen betragen nach einem systematischen Review /2/:

• Für die Hypothyreose bei Männern 0–7,8 und bei Frauen 0–20,5.
• Für die Hyperthyreose bei Frauen 2–19,4.

Im Wesentlichen sind drei thyreoidale Antigene in die Autoimmunreaktionen involviert:

• Thyreoglobulin (Tg), gegen das die Thyreoglobulin Antikörper (anti-TgAk) gebildet werden.
• Die Thyroidea-Peroxidase (TPO) und die korrespondierenden Thyroidea-Peroxidase Antikörper (anti-TPOAk).
• Der TSH-Rezeptor (TR), gegen den TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAk) gebildet werden.

Schilddrüsen Autoantikörper informieren den Arzt zur Ätiologie der Schilddrüsenerkrankung, aber ihr Nachweis ersetzt nicht die sorgfältige Anamnese, die körperliche Untersuchung und die Bestimmung von TSH, FT4 und FT3. Anti-TPOAk und anti-TgAk sind zwar häufig bei der Hashimoto-Thyreoiditis und der Immunhyperthyreose positiv, aber nicht diagnostisch für die Immunhyperthyreose. Wenn bei einer hyperthyreoiden Stoffwechsellage der Verdacht auf eine Immunhyperthyreose besteht ist weiterführend die Bestimmung von TRAk wichtig /3/.

Die Angaben zur Prävalenz der Autoantikörper in der gesunden Bevölkerung und bei autoimmunen Erkrankungen der Schilddrüse variieren in geographisch differenten Populationen erheblich. Ein Teil dieser Schwankungen beruht auf einer unterschiedlichen Nachweisempfindlichkeit und Grenzwertsetzung (30–100 kIU/l) der Methoden für anti-TgAk und anti-TPOAk. So betrug nach einer klinischen Studie /4/ die Prävalenz der AITD bei Männern 0,2 % und bei Frauen 2 % aber die Prävalenz der subklinischen AITD beurteilt anhand von anti-TgAk und anti-TPOAk war 10-fach höher.

Andere Untersucher zeigten, dass zwar 98 % der anti-TgAk positiven Seren auch anti-TPOAk positiv waren, aber nur 65 % der anti-TPOAk positiven Seren hatten auch eine erhöhte Konzentration an anti-TgAk /5/. Deshalb wird empfohlen, die Untersuchung auf anti-TgAk nur dann durchzuführen, wenn anti-Tg bestimmt wird. Siehe auch Beitrag 28-22 – Thyreoglobulin.

Auch bei Gesunden werden in geringer Konzentration anti-TgAk und anti-TPOAk gemessen. Bei Gesunden gehören diese Autoantikörper aber zur Gruppe der natürlichen Antikörper, die sich mit niedriger Affinität gegen ein breites Spektrum von Antigenen richten.

Diagnostische Algorithmen sind gezeigt in:

• Abb. 30.6-1 – Diagnostik der Autoimmunthyreoiditis.
• Abb. 30.6-2 – Diagnostik der Immunhyperthyreose.

30.6.1 Thyreoglobulin-Antikörper (anti-TgAk)

Thyreoglobulin (Tg) ist ein wasserlösliches Glykoprotein, bestehend aus zwei Unterheiten mit einem MG von 300 kDa. Siehe Beitrag 28.22 – Thyreoglobulin. Es handelt sich um den wesentlichen Vorläufer in der Biosynthese von Schilddrüsenhormon. Von den 134 Tyrosinresten im Tg-Molekül werden weniger als ein Fünftel jodiert. Nach seiner Synthese wird Tg in den Follikeln der Schilddrüse gespeichert. TSH stimuliert die Abgabe von Tg in den Blutkreislauf. Mit einer Halbwertszeit von 3–65 Std. wird Tg dann eliminiert /4/.

Jede Untereinheit hat nur zwei autoantigene Epitope. Die gebildeten Antikörper sind vorwiegend der Klasse IgG zugehörig. Bei der Hashimoto-Thyreoiditis ist der vorherrschende Autoantikörper vom Typ IgG₂, bei der Immunhyperthreose, dem Schilddrüsenkarzinom und der nicht-hyperthyreoten Struma ist er vom Typ IgG₄.

30.6.1.1 Indikation

• In Seren von Patienten mit differenziertem Karzinom der Schilddrüse, bei denen eine Bestimmung des Tg erfolgt.
• Monitoring des differenziertem Schilddrüsenkarzinoms nach Therapie.
• Bei negativen anti-TPOAk und Verdacht auf eine Autoimmunthyreoiditis.

30.6.1.2 Bestimmungsmethode

Immunoassay

Enzyme linked Immunoassay (EIA), Immunochemilumineszenz-Assay (ICMA), immunometrischer Assay (IMA). Kalibration gegen die MRC (Medical Research Council)-Referenzpräparation 65/93 mit 1.000 MRC Units pro Ampulle.

30.6.1.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

30.6.1.4 Referenzbereich

Bis 60 kIU/l /5/ bzw. 100 kIU/l /6/, abhängig vom Hersteller.

30.6.1.5 Bewertung

Die Prävalenz der anti-TgAk beträgt nach einer Studie /5/ in der dänischen Bevölkerung bei einem Grenzwert von 60 kIU/l bei Männern im Alter von 60–65 J. 7,7 % und nimmt bei Frauen von 9,1 % im Alter von 18–22 J. auf 20 % im Alter von 60–65 Jahren zu. In Regionen mit ausreichender Jodversorgung haben Personen mit normalen anti-TPOAk, aber erhöhtem anti-TgAk selten eine Störung der Schilddrüsenfunktion, es sei denn, es liegt ein Schilddrüsenkarzinom vor.

30.6.1.5.1 Differenziertes Schilddrüsenkarzinom

Anti-TgAb sind ein prognostischer Marker bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom. Werden nach Therapie keine Antikörper nachgewiesen, ist das Risiko eines Rezidivs gering, während konstant präsente oder ansteigende Werte auf ein Rezidiv hinweisen. Auch soll der Nachweis von anti-TgAk das Auftreten eines Schilddrüsenkarzinoms bei der Präsenz von Schilddrüsenknoten vorhersagen /7/. Ein erhöhter Wert von anti-TgAk ist bei diesen Patienten das Zeichen einer residualen metastatischen Erkrankung und ein Hinweis auf noch funktionierendes oder metastatisches Tg-bildendes Gewebe.

Die Verlaufsbeurteilung des differenzierten Karzinoms der Schilddrüse erfolgt durch das Monitoring des Tg /5/. Bei diesen Patienten werden jedoch in 15–30 % der Fälle erhöhte anti-TgAk oder auf Grund mangelnder analytischer Empfindlichkeit des Immunoassays keine anti-TgAk gemessen. Anti-TgAk stören das Monitoring der Therapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms vermittels der Thyreoglobulin (Tg) Bestimmung im immunometrischen Assay, da die Anwesenheit von anti-TgAk, auch wenn diese nicht nachweisber sind, zur Messung falscher niedriger Tg-Konzentrationen führen (siehe auch Beitrag 28.22 – Thyreoglobulin).

30.6.1.5.2 Autoimmune Thyreoiditis

Erhöhte anti-TgAk werden bei 12–30 % der Patienten mit Immunhyperthyreose und zu 60–80 % bei den Autoimmunthyreoitiden gemessen (Tab. 30.5-1 – Prävalenz von Thyreoglobulin-Antikörpern bei verschiedenen Erkrankungen und Zuständen) /9/.

Auf Grund der niedrigen Inzidenz im Vergleich zu den anti-TPOAk besitzen die anti-TgAk für die Diagnose und Verlaufsbeurteilung der Autoimmunthyreoiditis nur eine untergeordnete Bedeutung. Da die Prävalenz der isolierten Positivität von anti-TgAk bei den Autoimmunthyreoitiden etwa 6 % betragen soll, empfehlen manche Untersucher, nicht auf die Bestimmung von anti-TgAk zu verzichten /10/.

30.6.1.6 Hinweise und Störungen

Nach den Richtlien sollen anti-TgAb und Thyreoglobulin (Tg) immer gemeinsam aus einem Serum bestimmt werden, wenn nach Therapie des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms ein Monitoring durch Tg erfolgt. Damit soll das Labor auf die Möglichkeit einer Interferenz aufmerksam werden /11/.

Bestimmungsmethode

Die Übereinstimmung der Immunoassays zu Bestimmung von anti-TgAb ist schlecht, obwohl zur Kalibration ein internationaler Standard zur Verfügung steht. Eine Übereinstimmung bestand nur zu 78 % /12/.

30.6.2 Schilddrüsenperoxidase-Antikörper (anti-TPOAk)

Die Thyroidea-Peroxidase (TPO) ist ein Membran gebundenes Hämoprotein mit einem MG von etwa 100 kDa, das die Synthese von Schilddrüsenhormon an der apikalen Membran follikulärer Zellen katalysiert. Dort ist TPO in Form eines durch Disulfidbrücken verbundenen Dimers lokalisiert. Bei der Biosynthese der Schilddrüsenhormone ist die TPO in die Jodination der Tyrosinreste und die oxidative Kopplung von zwei Tyrosinresten am Thyreoglobulin involviert. TPO benötigt Jodid und H₂O₂ um mit der Hormonsynthese zu starten. Die Funktion von TPO ist detailliert in Lit. /13/ beschrieben. TPO kann nach Trypsinbehandlung von Schilddrüsenmikrosomen gereinigt werden. Für den Nachweis von anti-TPOAk wurden früher Mikrosomen als Antigen verwendet, deshalb auch die Bezeichnung mikrosomale Antikörper in der älteren Literatur.

30.6.2.1 Indikation

Empfohlene Indikationen sind /13/:

• Anstieg von TSH aus unbekannter Ursache.
• Struma, Hypothyreose unbekannter Ätiologie.
• Polyglanduläre Autoimmunerkrankung.
• Familiäre autoimmune Schilddrüsenerkrankung.
• Risikobeurteilung der Entwicklung einer Hypothyreose unter Therapie mit Medikamenten, die auch die Schilddrüse beeinträchtigen können, z.B. Lithiumsalze, Amiodaron, Interferon-α und Interleukin-2.
• Risikobeurteilung der Entwicklung einer Hypothyreose bei Down-Syndrom.
• Risikobeurteilung der Entwicklung einer Störung der Schilddrüsenfunktion in der Schwangerschaft und einer postpartalen Thyreoiditis.
• Vor einer in-vitro Fertilisation zur Untersuchung auf subklinische Hypothyreose.
• Vor Behandlung einer subklinischen Hypothyreose.

30.6.2.2 Bestimmungsmethode

Immunoassay

Enzyme linked Immunoassay (EIA), Immunochemilumineszenz-Assay (ICMA), immunometrischer Assay (IMA). Kalibration gegen die MRC (Medical Research Council)-Referenzpräparation 65/93 mit 1.000 MRC Units pro Ampulle.

30.6.2.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

30.6.2.4 Referenzbereich

Bis 60 kIU/l /5/, 100 kIU/l /6/, Hersteller abhängig.

30.6.2.5 Bewertung

Die Prävalenz der anti-TPOAk in der dänischen Bevölkerung beträgt bei einem Grenzwert von 60 kIU/l bei Männern im Alter von 60–65 J. 11,3 % und nimmt bei Frauen von 12,3 % im Alter von 18–22 J. auf 29,7 % im Alter von 60–65 J. zu /5/. Bei euthyreoten Blutspendern beträgt die Prävalenz 5,8 %, bei Autoimmunthyreoiditis über 98 % /5/. Die TPO ist ein wesentliches Antigen in der Initiierung eines Immungeschehens in der Schilddrüse. Patienten mit erhöhten anti-TPOAk haben ein mehrfach erhöhtes Risiko der Ausbildung einer latenten oder manifesten Hypothyreose.

Hohe Konzentrationen von anti-TPOAk (> 2.000 kIU/l) werden bei HLA-DR3- und -DR5-positiven Patienten bestimmt, also denjenigen Haplotypen, die auch mit autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen assoziiert sind /14/.

Siehe Tab. 30.6-2 – Prävalenz von anti-TPOAk bei Schilddrüsenerkrankungen.

30.6.2.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Zwischen den verschiedenen kommerziellen Assays zur Bestimmung von anti-TPOAk besteht eine gute Übereinstimmung. Beim Vergleich von acht Assays verschiedener Hersteller lag die Übereinstimmung bei 88,3–98,8 % /15/.

Anti-TPOAk bei AITD reagieren vorwiegend mit den zwei immundominanten Regionen A und B (IDR-A und IDR-B) des TPO. Es gibt aber auch Ak, die an antigene Determinanten außerhalb dieser Regionen binden. Etwa die Hälfte der anti-TPOAk bindet an IDR-B, während der andere Teil mit der IDR-A oder Antigenen außerhalb der IDR reagiert. Bei Gesunden ist die Verteilung nicht bekannt. Es wird angenommen, dass es sich bei IDR-A und IDR-B um Forbidden detrimental reactivities handelt, während die Nicht-A/Nicht-B-Regionen Teil des natürlichen Antigenreservoirs sind.

30.6.3 TSH-Rezeptor-Antikörper (TRAk)

Es gibt zwei Typen von TRAk, Schilddrüsen stimulierende Antikörper (TSAb) und die TSH Stimulation blockierenden Antikörper (TSBAb) /26/. TSAb stimulieren die Schilddrüse und verusachen die Immunhyperthreose (M. Basedow). TSBAb blockieren die TSH Stimulation der Schilddrüse und bewirken eine Hypothyreose. Beide Antikörper verhindern die Bindung von TSH an die korrespodierenden Rezeptoren der Schilddrüsenzellen als TSH-Rezeptor Antikörper (TRAk). Der Antikörper wurde gemessen als die TSH-Bindung inhibierendes Immunglobulin (TBII). TRAk wurden in der Vergangenheit mit unterschiedlichen Methoden gemessen und diesen auch verschiedene Namen gegeben. So wurden TSAb und TBII gemessen und als TRAb zur Diagnose der Immunhyperthreose angewendet. TBII wird als Rezeptor Assay gemessen, TSAb als stimulatorischer Assay und TSBAb als ein die TSH Stimulation blockierender Assay. Bei Ersteren ist der TRAk ein stimulierender Antikörper (TSAb) beim Letzteren ein blockierender Antikörper.

Generell wurde angenommen, dass Patienten mit Immunhyperthreose Schilddrüsen stimulierende Antikörper (TSAb) haben aber keine die Stimulation blockierenden Antikörper (TSBAb), und dass Patienten mit Hypothyreose und blockierenden Antikörpern (TSBAb) keine TSAb haben. Aber TSBAb positive Patienten mit Hypothyreose und TSAb positive Patienten mit Hyperthyreose können TSAb und TSBAb haben /26/.

30.6.3.1 Indikation

Die Bestimmung von TRAk, gemessen als TSAb oder als TBII ist wichtig bei folgenden Fragestellungen /3/:

• Diagnose des Immunhyperthyreose bei folgenden klinischen Fällen: Diffuse Struma, Ophthalmopathie (Exophthalmus), Hauterscheinung (prätibiales Myxödem)
• Abgrenzung der Immunhyperthyreose von anderen Formen der Hyperthyreose
• Verlaufsbeurteilung der Immunhyperthyreose
• In der Frühschwangerschaft zur Unterscheidung der Gestations bedingten Hyperthyreose von der Immunhyperthyreose
• Unterscheidung der transienten postpartalen Hyperthyreose von der Immunhyperthyreose
• Wenn die Ursache der Hyperthyreose unklar ist.

30.6.3.2 Bestimmungsmethode

Zwei verschiedene Methoden werden zur Bestimmung von Autoantiköpern gegen den TSH Rezeptor (TSHR) angewendet:

• Klassischer Rezeptor Assay, z.B. der TSHR binding inhibitory immunoglobulin (TBII) assay. Autoantikörper kompetieren mit markiertem TSH oder dem markierten Antikörper M22 um die Bindungsstellen des TSHR.
• Bioassays, z.B. der TSHR stimulating immunoglobulin (TSI) bioassay. Diese Methode basiert auf dem Prinzip, dass ein Teil der Schilddrüsenautoantikörper, vergleichbar dem TSH, den second messenger cAMP in Zelllinien aktiviert.

Klassischer Rezeptorassay zur Bestimmung von TRAk

Prinzip: Die kompetitiven Immunoassays messen die Hemmung der Bindung von markiertem TSH durch Antikörper im Patientenserum. Die Methoden wenden gereinigte TSH Rezeptoren (TSHR) vom Schwein oder rekombinante TSHR an. Die Tests können nicht zwischen stimulierenden und hemmenden Antikörpern unterscheiden. Die Kalibration der Assays basiert auf dem NIBSC-Standard MRC 90/672. Ein neuer NIBSC-Standard (08/204) wurde evaluiert /27/. Anwendung finden Zweitgenerations-Assays /28/, die rekombinanten humanen TSHR einsetzen und Drittgenerations-Assays, die den monoklonalen TSHR stimulierenden Antikörper M22 anwenden.

Der Ablauf eines automatisierten Drittgenerations-Assays ist wie folgt /29/: Die Reagenzien sind: TSHR vom Schwein, ein monoklonaler Fängerantikörper von der Maus und ein Ruthenium-markierter monoklonaler Signalantikörper (M22), der gegen TSH gerichtet ist. Im Bestimmungsansatz bindet der Fängerantikörper an das C-terminale Ende des TSHR. Nach Zugabe von Streptavidin überzogenen Mikropartikeln und Ruthenium markiertem M22 werden die TRAk der Patientenprobe detektiert anhand ihres Vermögens die Bindung von M22 zu hemmen. Der gesamte Komplex wird an die feste Phase des Mikropartikels durch die Interaktion von Biotin mit Streptavidin gebunden.

TSH Rezeptor stimulating immunoglobulin (TSI) bioassay zur Bestimmung von TRAk

Der Bioassay basiert auf dem Prinzip, dass ein Teil der Schilddrüsen-Autoantikörper, vergleichbar dem TSH, den second messenger cAMP in Zelllinien aktiviert. Die Bioassays können differenzieren zwischen stimulierenden (TSAb) und hemmenden (TSBAk) Autoantikörpern aufgrund ihrer biologische Aktivität die Bildung von cAMP in Zelllien zu stimulieren oder zu blockieren.

30.6.3.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

30.6.3.4 Referenzbereich

30.6.3.5 Bewertung

Hyperthyreose

TRAk sind Autoantikörper gegen Membranrezeptoren und bei Patienten mit Immunhyperthyreose häufiger positiv als andere Schilddrüsen-Autoantikörper wie anti-TPOAk und anti-TgAk. Sie haben außerdem eine stimulatorische Funktion auf die Schilddrüse, aber ansonsten keine weitere Funktion. Die Präsenz von TRAk informiert den Arzt über die Ätiologie der Hyperthyreose und hilft die autoimmune Hyperthyreose (M. Basedow) abzugrenzen von anderen Formen der Hyperthyreose, obwohl die Immunhyperthyreose leicht zu diagnostizieren ist in Fällen mit niedrigem TSH, erhöhtem FT4 und bei den klinischen Symptomen einer diffusen Struma, Exophthalmus und Hautsymptomatik. Im frühen Stadium der Immunhyperthyreose ist, falls FT4 normal sein sollte, die Bestimmung von FT3 zu empfehlen /31/.

Die Befunde der Bestimmung von TRAk sind wichtig bei komplexen klinischen Fragestellungen, z.B. /3/:

• Unterscheidung der Immunhyperthyreose von nicht autoimmuner Schilddrüsenerkrankung wie der hyperthyreoten multinodulären Struma.
• Vorhersage des Rezidivs einer Immunhyperthyreose nach der Behandlung mit anti-thyreoidalen Medikamenten.
• In der Schwangerschaft und postpartalen Periode zur Beurteilung der Dysfunktion der neonatalen Schilddrüsenfunktion /24/.
• Bei Patienten mit transienter Hyperthyreose (TSH unter 0,1 mIU/L und ohne klinische Symptome) kann der Wert von TRAk, gemessen als Thyroidea stimulierendes Immunglobulin (TSI), zweifach gegenüber dem oberen Referenzbereichswert erhöht sein. Nach im Mittel 5,5 Wochen kommt es zu einem spontanen Verschwinden der Autoantikörper /35/.

Siehe auch Tab. 30.6-3 – Thyreoglobulinrezeptor-Antikörper bei Schilddrüsenerkrankungen.

Hypothyreose

Bei Verdacht auf autoimmune Schilddrüsenerkrankung, entweder der Hashimoto Thyreoiditis oder einer Immunhyperthyreose ist, bezugnehmend auf die Robustheit der Tests, zuerst die Bestimmung von anti-TPOAk oder anti-TgAk zu empfehlen, auch unter dem Aspekt der Kosten /3/.

30.6.3.6 Hinweise und Störungen

Assays der dritten Generation zur Bestimmung von TRAk haben keine Vorteile gegenüber Assays der zweiten Generation zur Diagnose oder Verlaufsbeurteilung der Immunhyperthyreose. Zwischen beiden Verfahren besteht eine erhebliche intermethodische Variabilität, die zu Fehlinterpretationen führen kann, was besonders wichtig ist in der Verlaufsbeurteilung Schwangerer mit kürzlich diagnostizierter Immunhyperthyreose. Für dieses Kollektiv wird der Zweitgenerations-Assay empfohlen bis sich herausstellt, ob die Kalibration auf den Standard NIBSC eine Verbesserung bringt /27/.

Anti-TPO im Bereich von 30–198 U/ml sind, gelagert bei –80 °C, über 12 Jahre stabil. In einer Studie /37/ betrug die Abweichung nur +2,2 %.

30.6.4 T4- und T3-Antikörper

An T4- oder T3-Autoantikörper sollte gedacht werden, wenn zwischen der TSH-Konzentration und der Konzentration von FT4 und FT3 eine Diskordanz besteht und das klinische Bild nicht zur Konzentration der Schilddrüsenhormone passt. Die Häufigkeit des Nachweises ist abhängig vom Immunoassay und beträgt 0,05 % der untersuchten Proben /36/.

Literatur

1. Huber A, Menconi F, Corathers S, Jacobson EM, Tomer Y. Joint genetic susceptibility to type 1 diabetes and autoimmune thyroiditis: from epidemiology to mechanisms. Endocrine Reviews 2008; 29: 697–725.

2. McGrogan A, Seaman HE, Wright JW, de Vries CS. The incidence of autoimmune thyroid disease: a systematic review of the literature. Clin Endocrinol 2008; 69: 687–96.

3. Winter WE, Jialal I, Devaraj S. Thyrotropin receptor antibody assays. Am J Clin Pathol 2013; 139: 140–2.

4. Schott M, Seissler J, Scherbaum WA. Diagnostik bei autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen. J Lab Med 2006; 34: 254–7.

5. Pedersen IB, Knudsen N, Jorgensen T, Perrild H, Ovensen L, Laurberg P. Thyroid peroxidase and thyroglobulin autoantibodies in a large survey of populations with mild and moderate iodine deficiency. Clin Endocrinol 2003; 58: 36–42.

6. Okosieme OE, Evans C, Moss L, Parkes AB, Kuvera LD, Premawardhana E, et al. Thyroglobulin antibodies in serum of patients with differentiated thyroid cancer: relationship between epitope specificities and thyroglobulin recovery. Clin Chem 2005; 51: 729–34.

7. Kim ES, Lim DJ, Baek KH, Lee JM, Kim MK, Kwon HS, et al. Thyroglobulin antibody is associated with increased cancer risk in thyroid nodules. Thyroid 2010; 20: 885–91.

8. Dufour DR. Thyroglobulin antibodies–failing the test. J Endocrinol Metab 2011; 96: 1276–8.

9. Saravanan P, Dayan CM. Thyroid autoantibodies. Endocrin Metab Clin North Am 2001; 30: 315–37.

10. Tozzoli R, Villalta T, Kodermaz G, Bagnasco M, Tonutti E, Bizzaro N. Autoantibody profiling of patients with autoimmune thyroid disease using a new multiplexed immunosaasay. Clin Chem Lab Med 2006; 44: 837–42.

11. Perros PE, ed. British Thyroid Association, Royal College of Physicians. Guidelines for the management of thyroid cancer. 2 nd edn. Royal College of Physicians, 2007.

12. Taylor KP, Parkington D, Bradbury S, Simpson HL, Jefferies SJ, Halsall D. Concordance between thyroglobulin antibody assays. Ann Clin Biochem 2011; 48: 367–9.

13. Ohtaki S, Nakagawa H, Nakamura M, Kotani T. Thyroid peroxidase: experimental and clinical integration. Endocrine J 1996; 43: 1–14.

14. Feldt Rasmussen U. Analytical and clinical performance goals for testing autoantibodies to thyroperoxidase, thyroglobulin, and thyrotropin receptor. Clin Chem 1996; 42: 160–3.

15. D’Herbimez M, Sapin R, Gasser F, Schlienger JL, Wemeau JL. Concordance of eight kits for antithyroid peroxidase autoantibodies determination. Clin Chem Lab Med 2000; 38: 561–6.

16. Cooper DS. Subclinical hypothyroidism. N Engl J Med 2001; 345: 260–5.

17. Targher G, Chonchol M, Zoppini G, Salvagno G, Pichiri I, Franchini M, et al. Prevalence of thyroid autoimmunity and subclinical hypothyroidism in persons with chronic kidney disease not requiring chronic dialysis. Clin Chem Lab Med 2009; 47: 167–71.

18. Meloni A, Mandas C, Jores RD, Congia M. Prevalence of autoimmune thyroiditis in children with celiac disease and effect of gluten withdrawal. Pediatrics 2009; 155: 51–5.

19. Schmidt M, Voell M, Rahlff I, Dietlein M, Kobe C, Faust M, et al. Long-term follow-up of antithyroid peroxidase antibodies in patients with chronic autoimmune thyroiditis (Hashimoto’s thyroiditis) treated with levothyroxine. Thyroid 2008; 18: 755–60.

20. Vestgaard M, Ringholm Nielsen L. Rasmussen AK, Damm P, Mathiesen ER. Thyroid peroxidase antibodies in pregnant women with type 1 diabetes: impact on thyroid function, metabolic control and pregnancy outcome. Acta Obstet et Gynecol 2008; 87: 1336–42.

21. Stagnaro-Green, Abalovich M, Alexander E, Azizi F, Mestman J, Negro R, Nixon A, et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid 2011; 21: 1081–1121.

22. Wesseloo R, Kamperman AM, Bergink V, Pop VJM. Thyroid peroxidase antibodies during early gestation and the subsequent risk for first-onst postpartum depression: a prospective study. J Affect Disord 2018; 225: 399–403.

23. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC, Klein I, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid 2011; 21: 593–641.

24. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, Brown RS, Chen H, Dosiou C, et al. 2017 Guidelines of the American THyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid 2017; 27: 315–89.

25. National Academy of Clinical Biochemistry 2004. https://www.nacb.org/Impg/thyroid_Impg_pub.stm

26. Takasu N, Yamashiro K, Ochi Y, Sato Y, Nagata A, Komiya I, Yoshimura H. TSBAb (TSH-stimulation blocking antibody) and TSAb (thyroid stimulating antibody) in TSBAb positive patients with hypothyroidism and Graves patients with hyperthyroidism. Horm Metab Res 2001; 33: 232–7.

27. Massart C, d’Herbomez M. Thyroid-stimulating hormone receptor antibody assays: Recommendation for correct interpretation of results in Graves disease. Clin Chem 2013; 59: 855.

28. Chauvet J, Leven C, Thuillier P, Capaldo C, Moineau MP, Plee-Gautier E, et al. Comparison of the new, rapid, and fully automized Kryptor TSH receptor antibodies assay with the radioimmunological assay. Clin Lab 2019; 65: 1993-8.

29. Schott M, Hermsen D, Broeker-Preuss M, Casati M, Mas JC, Eckstein A, et al. Clinical value of the first automated TSH receptor autoantibody assay for the diagnosis of Graves’ disease (GD): an international multicenter trial. Clin Endocrinol 2009; 71: 566–73.

30. Schott M, Feldkamp J, Bathan C, Fritzen R, Scherbaum WA, Seissler J. Detecting TSH receptor antibodies with the recombinant TBII assay: technical and clinical evaluation. Horm Metab Res 2000; 32: 429–35.

31. Leschik JC, Diana T, Olivo PD, König J, Kran U, Li Y, et al. Analytical performance and clinical utiliy of a bioassay for thyroid-stimulating immunoglobulins. Am J Clin Pathol 2013; 139: 192–200.

32. Eckstein AK, Plicht M, Lax H, Neuhäuser M, Mann K, Lederbogen S, et al. Thyrotropin receptor autoantibodies are independent risk factors for Graves’ ophthalmopathy and help to predict severity and outcome of the disease. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3464–70.

33. Bülow Pedersen I, Knudsen N, Perrild H, Ovesen L, Laurberg P. TSH-receptor antibody measurement for differentiation of hyperthyroidism into Graves’ disease and multinodular toxic goitre: a comparison of two binding assays: Clin Endocrinol 2001; 55: 381–90.

34. Shyamasunder H, Abraham P. Measuring TSH receptor antibody to influence treatment choices in Graves disease. Clin Endocrinol (Oxf.) 2017; 86: 652–7.

35. Angell TE, Van Benschoten O, Cohen DA, Haas AV, Alexander AK, Marqusee E. Positive thyrotropin receptor antibodies in patients with transient thyrotoxicosis. Endocr Pract 2018; 24: 512–6.

36. Fielding AM. Prevalence of serum autoantibody binding of Amerlex thyroxine analog. Clin Chem 1984; 30: 501–2.

37. Jensen CZ, Nygaard B, Faber J, Pedersen PL, Larsen MK, Kanters JR, et al. Long-term stability of thyroid peroxidase antibody (anti-TPO) in serum of Danish general suburban population study. Clin chem Lab Med 2023; 61 (9): 1590–6.

30.7 Biochemie der Schilddrüsenfunktion

30.7.1 Synthese von Schilddrüsenhormon

Die Schilddrüse bildet T4 und T3 und verwendet dazu Jodid, das aus der Nahrung oder dem Metabolismus von Schilddrüsenhormonen stammt /1/. Mindestens 100 μg Jodid (J^–) werden täglich benötigt. Dies wird im Blut in Form von Jodidionen zur Schilddrüse transportiert. Dort erfolgt die Synthese der Schilddrüsenhormone in folgenden Schritten:

• Aktive Aufnahme von J^– in die Thyreozyten über den Natrium-Jodid-Symporter durch die basolaterale Zellmembran. Das J^– wird dadurch im Zytoplasma um den Faktor 30–40 konzentriert. J^– wird dann über einen in der apikalen Zellmembran liegenden Ionentransporter in den Kolloidraum der Schilddrüsenfollikel abgegeben.
• Oxidation von J^– zu J₂ und Jodierung von Tyrosinresten des unreifen Thyreoglobulins, das 134 Tyrosinreste enthält (Jodisation). Das geschieht extrazellulär unter Beteiligung eines H₂O₂-generierenden Systems und Katalyse durch die TPO. Das J₂ unterläuft dann eine Folge biochemischer Reaktionen und es entstehen die Intermediärprodukte 3-Monojodtyrosin (MJT) und Dijodtyrosin (DJT).
• T4 wird im Thyreoglobulin durch Kopplung von zwei DJT-Molekülen gebildet. T3 entsteht durch Kopplung eines MJT-Moleküls mit einem DJT-Molekül oder durch die 5'-Monodejodierung von T4, katalysiert von der 5'-Dejodase vom Typ 1. Das Enzym ist in der Schilddrüse, der Hypophyse, der Leber und in den Nieren lokalisiert. In der Schilddrüse gebildetes T4 und T3 verbleiben am reifen Thyreoglobulin. Die Thyreoglobulinmoleküle werden in Vesikel verpackt und in den kolloidalen Raum der Schilddrüsenfollikel transportiert. Dort wird Schilddrüsenhormon für mindestens 2 Wochen bevorratet. T3 und T4 werden im Follikel als sterisch links drehende, stoffwechselaktive Formen (LT3, LT4) gespeichert.

Siehe Abb. 30.7-1 – Intrathyreoidale Hormonjodsynthese.

Die Abgabe von T4 und T3 in die Zirkulation, auch von etwas Thyreoglobulin, erfolgt durch Pinozytose in Kapillaren an der Basis des Thyreozyten. Etwa 10 μg T3 und 100 μg T4 werden täglich in das Blut abgegeben. Die biologische Halbwertszeit von T3 ist 19 Std., von T4 190 Std. Etwa 25 μg T3 entstehen täglich durch Konversion von T4 zu T3. Bei der Umwandlung des Stoffwechsel aktiven LT4 in LT3 in den peripheren Geweben entsteht auch Stoffwechsel inaktives reverse T3 (rT3).

Im peripheren Blut sind 99,5 % der Schilddrüsenhormone an Transportproteine gebunden. Die Bindung von T3 und T4 hat folgende Vorteile:

• Nur geringer renaler Verlust von Schilddrüsenhormon.
• Präsenz eines großen Schilddrüsenhormon-Pools mit Aufrechterhaltung einer konstanten Hormonkonzentration.
• Gleichmäßige Versorgung aller Gewebe.

Medikamente und der Einfluss anderer Hormone verändern die Synthese und Bindungsaffinität für Schilddrüsenhormone. Es kann so zu Veränderungen der Konzentration Schilddrüsenhormon im Blut, besondere von T4 kommen, ohne dass eine Störung der Schilddrüsenfunktion vorliegt. Etwa 0,3 % des T3 liegen als FT3 vor, 0,03 % des T4 als FT4.

30.7.2 Schilddrüsenhormon-Funktion in den Geweben

Der erste Schritt der Wirkung von Schilddrüsenhormon in den Geweben ist die Bindung an zelluläre Rezeptoren /2/. Diese sind auf der Plasmamembran, in den Mitochondrien und dem Nukleus gelegen und in Form von Bindeproteinen im Zytoplasma (ZBP). In der Leberzelle sind 15 % des T3 an die Plasmamembran gebunden, 10–15 % an die Mitochondrien und 50 % an ZBP. Es wird angenommen, dass die ZBP eine Rückhaltefunktion für T4 und T3 ausüben und deren Verfügbarkeit für den Nukleus und die Mitochondrien kontrollieren.

Siehe Abb. 30.7-2 – Zelluläre Bindungsstellen von T3 und T4.

T4 muss in T3 umgewandelt werden, damit die Schilddrüsenhormone ihre biologische Funktion an den nukleären Rezeptoren ausüben können. Die Umwandlung von T4 in T3 erfolgt /3/:

• In den peripheren Geweben durch eine 5'-Dejodase vom Typ 1 (D1). Bei der Immunhyperthyreose wird durch die Stimulierung des TSH-Rezeptors oder durch Schilddrüsen-stimulierendes Immunglobulin der Anteil von T3 gegenüber T4 erhöht. Das beruht zum einen auf einer Begünstigung der Jodtyrosin-Kopplungsreaktion für T3, zum anderen auf einer Aktivierung der D1 in der Schilddrüse, woraus eine verstärkte intrathyreoidale Konversion von T4 zu T3 erfolgt. Bei der Non-thyroidal illness ist die Aktivität der D1 vermindert, es resultiert eine niedrige T3-Konzentration (low T3 syndrome).
• Im Gehirn durch eine 5'-Dejodase vom Typ 2 (D2). Die Aufgabe der D2 ist es, die Konzentration von T3 in speziellen Geweben wie dem Zentralnervensystem aufrecht zu erhalten, auch wenn ein Jodmangel oder eine Hypothyreose vorliegen.
• In der Haut und der Plazenta durch eine 5'-Dejodase vom Typ 3 (D3). Diese Dejodase transformiert T4 in das inaktive reverse T3 (rT3). In der Schwangerschaft ist der Schilddrüsenhormon-Metabolismus verändert durch eine verstärkte Degradation von T4 zu rT3.

Zur Vermittlung der Wirkung von Schilddrüsenhormon auf eine Zielzelle werden T4 und T3 in das Zytoplasma transportiert und T4 dort in T3, katalysiert durch die 5'-Dejodase, umgewandelt. T3 gelangt in den Zellkern und bindet an den Thyroid hormone receptor (TR). Die TR sind Proteine, die als Nuclear transcription factors (TF) funktionieren. Nach Bindung von T3 regulieren die TR die Gentranskription im Zellkern und vermitteln so die Wirkung von T3. Diese besteht z.B. in der Synthese mitochondrialer Enzyme.

Siehe Abb. 30.7-3 – Regulation der mitochondrialen Enzyminduktion von T3 über den nukleären Rezeptor.

Die TR besitzen eine zentrale DNA-Bindungsdomäne und eine Bindungsstelle für T3 und binden an Thyroid response elements (TRE) von Zielgenen /4/. Die TRE sind Bestandteil der regulatorische Genregion und kontrollieren die Transkription von Genen, die von T3 reguliert werden. Ein klinischer Marker des T3-Effekts, der die transkriptionale Regulation reflektiert, ist der Anstieg der alkalischen Phosphatase bei der Immunhyperthyreose: Er ist das Ergebnis einer Wirkung von T3 auf die Leber und den Knochen.

Siehe Abb. 30.7-4 – Wirkung von T3 auf die Gentranskription.

Der TR wird von zwei Genen, TR-α und TR-β, die auf den Chromosomen 3 und 17 gelegen sind, reguliert. Mehr als 30 Mutanten von TR-β sind bekannt. Bei der Schilddrüsenhormon-Resistenz liegt eine solche Mutation vor und das T3 wird vom TR nicht mehr effektiv gebunden. Es resultiert eine reduzierte Transkription von Genen, die physiologisch vom T3 aktiviert werden.

30.7.3 Schilddrüsenhormon-Metabolismus

T4 ist quantitativ das Hauptsyntheseprodukt der follikulären Zellen der Schilddrüse und T3 die stoffwechselaktive Form in den peripheren Geweben /3/. Die wichtigsten Reaktionen, sowohl zur Stoffwechselaktivierung als auch zur Inaktivierung, sind Ringdejodierungen. So entsteht das stoffwechselaktive T3 größtenteils durch Außenringdejodierung von T4 im peripheren Gewebe. Inaktiviert werden T3 und T4 durch Innenringdejodierungen.

Siehe Abb. 30.7-5 – Wege der Schilddrüsenhormon-Metabolisierung.

Durch folgende Reaktionen wird Schilddrüsenhormon inaktiviert:

• Innenringdejodierung, z.B. von T3 zu 3,3'-Dijodthyronin vermittels verschiedener Dejodasen. Es handelt sich um integrale Membranproteine, die Thiole als Kofaktoren benötigen. Die Dejodasen enthalten Selenocysteinreste.
• Esterifizierung der phenolischen OH-Gruppe mit Sulfat durch Sulfotransferasen.
• Ätherifizierung der phenolischen OH-Gruppe mit Glucuronsäure durch UDP-Glucuronyltransferasen.

Die Sulfatierung beschleunigt die Dejodierung verschiedener Jodthyronine durch Dejodasen und bewirkt eine irreversible Hormoninaktivierung. Glucuronide werden über die Galle in den Darm ausgeschieden, unterliegen als Zwischenprodukt dem enterohepatischen Kreislauf oder werden mit dem Stuhl ausgeschieden.

30.7.4 Hypothalamisch-hypophysäre thyreoidale Achse

Der Hypothalamus und der Hypophysenvorderlappen (HVL) kontrollieren die Konzentration von FT4 und FT3 im Blutkreislauf /6/. In den Nucleus paraventricularis gelangendes FT3 oder FT4, letzteres wird, katalysiert durch die 5'-Dejodase Typ 2 in FT3 umgewandelt, erhöhen die intrazelluläre T3-Konzentration, wodurch weniger TRH in das hypothalamisch-hypophysäre Portalsystem abgegeben wird. TRH ist ein Tripeptid, bestehend aus Glutamin, Histidin und Prolin (pGlu-His-ProNH₂), das die Synthese und Freisetzung von biologisch aktivem TSH bewirkt.

Hypophysiotrope TRH Neurone sezernieren TRH in den perikapillären Raum der externen Zone der medianen Eminenz zur Bereitstellung für die anterioren thyreotropen Zellen der Hypophyse. Unter basalen Bedingungen wird die Aktivität der hypophysiotropen TRH Neurone durch den negativen Rückkopplungsmechanismus von TSH geregelt um konstante TSH Konzentrationen bereit zu stellen. Jedoch wird der Fixpunkt für die negative Rückkopplung auf die Ausschüttung von TSH durch weitere hormonale und neuronale Wirkungen auf die hypophysiotropen TRH Neurone beeinflusst /5/.

Die Freisetzung von TSH aus den thyreotropen Zellen des HVL erfolgt nach Bindung von TRH an seine korrespondierenden Rezeptoren. Es kommt zu einem Ca²⁺-Influx in die Zellen, wodurch die Calciumphosphatidyl-Kaskade aktiviert wird. Es resultiert die Synthese und Glykosylierung der α- und β-Untereinheiten des TSH und dessen Sekretion. Die Glykosylierung ist für die biologische Aktivität des TSH sehr wichtig.

In die Zirkulation freigesetztes TSH bindet an Rezeptoren der Schilddrüsenfollikel. Die Wirkung des TSH über seinen Rezeptor auf die Schilddrüsenfollikel wird durch eine TSH-Rezeptor (TSHR)-G-Protein gekoppelte Synthese von intrazellulärem cyclischen Adenosinmonophosphat vermittelt.

Siehe Abb. 6.2-4 – Gs-Protein-vermittelte Signalübertragung des Parathormon-sensitiven Rezeptors.

Nach Bindung von TSH an den Rezeptor werden in Gang gesetzt:

• Die cAMP-regulatorische Kaskade. Diese hat eine positive Wirkung auf das Wachstum der Thyreozyten und die Schilddrüsenhormon-Sekretion.
• Die Phospholipase C-Diacylglycerol-regulatorische Kaskade, sie erfordert eine 5–10 fach höhere TSH-Konzentration, um aktiviert zu werden. Dieser Weg, der die intrazellulären Signale Myoinositol-1,4,5 triphosphat (1,4,5 PIP3) und Diacylglycerol generiert, ist für die Jodination und die Hormonsynthese wichtig.

30.7.5 Biochemie von TSH

TSH hat ein MG von 28 kDa, aber die zirkulierenden Formen sind heterogen. Bedingt durch die posttranslationale Glykosilierung und Sialinisierung der α- und β-Ketten haben diese ein höheres MG und die Halbwertszeit und die biologische Aktivität sind verschieden. Die Sialinisierung der α-Kette erhöht die biologische TSH-Aktivität, die Sialisierung der β-Kette führt zu einer Verminderung /7/. Die niedrigsten TSH-Werte werden am späten Nachmittag gemessen, während des Abends erfolgt ein Anstieg und das Maximum wird am späten Abend erreicht. Nach Beginn des Schlafens nimmt die Konzentration von TSH wieder ab /8/. Die TSH Sekretion ist teils basal (nicht pulsatil) und teils pulsatil. Bezogen auf den Verteilungsraum ist die tägliche basale Sekretion 12,5 ± 1,1 mU/l und die pulsatile 18,1 ± 1,7 mU/l.

Latente (subklinische) Hypothyreose

Die subklinische Hypothyreose jüngerer Personen wird als ein kardiovaskuläres Risiko angesehen vergleichbar dem einer erhöhten Konzentration von LDL-Cholesterin oder Bluthochdruck. Bei Personen über 65 Jahre, bei denen TSH oberhalb des Referenzbereichs liegt und die keine anderen Symptome einer Erkrankung aufweisen, erhebt sich die Frage, ob bei diesen erhöhte TSH-Werte die gleichen klinischen und metabolischen Auswirkungen haben wie bei jüngeren Menschen. Eine Möglichkeit, dass dem nicht so ist könnte sein, dass eine Verminderung in der Aktivität der Typ 2-Dejodase zu einer erhöhten Konzentration von TSH führt unabhängig von der Konzentration von FT4. Denn es ist die Typ 2-Dejodase, die eine Umwandlung von T4 in T3 bewirkt und dessen Anstieg im Serum bewirkt. Das würde auch einen Alters-bezogenen Anstieg von TSH und Abfall von FT3 erklären.

30.7.6 Biochemie des TSH-Rezeptors

Der TSH-Rezeptor ist eine wichtige Schaltstelle für das Wachstum der Schilddrüse und die Regulation der Hormonsynthese. Mutationen im Gen des TSH-Rezeptors können die Aktivität des Rezeptors erhöhen oder vermindern /7/. Eine Verminderung der Funktion tritt auf bei der P162A-Mutation und der 167N-Mutation, der Rezeptor bleibt ausgeschaltet. Eine erhöhte Funktion liegt demgegenüber vor, wenn durch Mutationen der Rezeptor angeschaltet bleibt. Das ist der Fall bei Gain-of-function mutations des TSH-Rezeptors, die den Phänotyp des toxischen Adenoms oder der multinodulären Struma bewirken. Germline loss-of-function mutations des TSH-Rezeptors sind mit Hypothyreose und TSH-Resistenz assoziiert.

Literatur

1. Larsen RP, Ingbar SH. The thyroid gland. In: Wilson JD, Foster DW (eds). Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia: Saunders, 1992; 357–487.

2. McNabb FMA. Thyroid hormones, their activation, degradation and effects on metabolism. J Nutr 1995; 125: S1773–S1776.

3. Motomura K, Brent GA. Mechanisms of thyroid hormone action. Endocrin Metab Clin North Am 1998; 27: 1–23.

4. Graves PN, Davies TF. New insights into the thyroid-stimulating hormone receptor. Endocrin Metab Clin North Am 2000; 29: 267–286.

5. Burch HB. Drug effects on the thyroid. New Engl J Med 2019; 381: 749-61.

6. Winter WE, Signorio MR. Review: Molecular thyroidology. Ann Clin Lab Sci 2001; 31: 221–44.

7. Roelfsema F, Veldhuis JD. Thyrotropin secretion patterns in health and disease. Endocrine Rev 2013; 34: 619–57.

8. Soboll S. Thyroid hormone action on mitochondrial energy transfer. Biochim Biophys Acta 1993; 1144: 1–16.

9. Klein I. Subclinical hypothyroidism – just a high serum thyrotropin (TSH) concentration or something else? J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 508–10.

30.8 Schilddrüsenkarzinom

Lothar Thomas

Das Schilddrüsenkarzinom ist kein häufiger Tumor und sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn sich eine Verdichtung in der Schilddrüse darstellt oder fühlen lässt. Die Formen eines Schilddrüsenkarzinoms sind folgende:

• Papilläres und follikuläres Karzinom: Diese Form des Karzinoms ist bemerkenswert indolent und tendiert zur Metastasierung in die benachbarten Lymphknoten.
• Medulläres Karzinom: Es handelt sich um einen differenzierten Tumor, der etwa 3 % der Karzinome der Schilddrüse ausmacht.
• Undifferenziertes Schilddrüsenkarzinom: Es handelt sich um lymphoproliferative Tumoren oder andere Arten von Krebs, die in die Schilddrüse metastasiert sind.

Die frühzeitige Diagnose eines Schilddrüsenkarzinoms leidet an der Ungenauigkeit der Feinnadelbiopsie /1/. Etwa ein Drittel der Fälle wird nicht richtig klassifiziert während das präoperative Staging in etwa der Hälfte der Fälle eine Lymphknotenbeteiligung findet.

Die Bestimmung der TSH-Rezeptor mRNA, ein Surrogat-Marker für zirkulierende Krebszellen, kann eine Chance der frühen Erkennung eines Schilddrüsenkarzinoms sein. In einer Studie /2/ untersuchten die Autoren, ob TSH-Rezeptor mRNA in einem niedrigen Blutvolumen untersucht werden kann, wenn eine droplet digital PCR eingesetzt wird. Die Ergebnisse zeigten, dass zum Nachweis von TSH-Rezeptor mRNA 4 mL Blut notwendig waren, die Nachweismethode hatte eine Spezifität von 80 % aber nur eine Richtigkeit von 68,1 %.

Literatur

1. Hambleton, Kandil E. Appropriate and accurate diagnosis of thyroid nodules: a review of tyroid fine-needle aspiration. Int J Clin Exp Med 2013; 6: 413–22.

2. Milijus JRJ, Zmrzijak UP. Detecting thyrotropin receptor mRNA from peripheral blood of patients with differentiated thyroid cancer rules out non-aggressive cases. Annals of Clinical Biochemistry 2024; doi: 10.1177/00045632241228217.