37 Störungen der hypothalamisch-hypophysären-gonadalen Achse

Lothar Thomas

37.1 Gonadotrope Achse

Die gonadotrope Achse /1/ ist eine zielgerichtete, linear organisierte Anordnung von Geweben mit dem Ziel des Unterhalts und Regulation der reproduktiven Aktivität. Die Achse beginnt mit einer kleinen Anordnung spezieller Neurone, die das Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH), ein Decapeptid, exprimieren und über die hypophysäre Portalzirkulation an den Hypophysenvorderlappen (HVL)weiterleiten. Dort bindet GnRH an seinen korrespondierenden Rezeptor (GnRH-R) auf der Zellmembran der gonadotropen Zellen. Die Bindung triggert die Synthese der Gonadotropine luteinisierendes Hormon (LH) und Follikel stimulierendes Hormon (FSH) /1/.

37.1.1 Kisspeptin in der Regulation von GnRH

Die gonadotrope Achse, auch als neuroendokrine reproduktive Achse bezeichnet, wird durch GnRH reguliert und von Kisspeptin stimuliert. Das Gen KISS 1 kodiert eine Familie, die an einen G-Protein gekoppelten Rezeptor (GPR-54) bindet /2/. Kisspeptin wird im Nucleus arcuati und dem Nucleus anteroventricularis periventricularis (AVPV) des Frontalhirns gebildet. Kisspeptin wird als ein aus 145 Aminosäuren bestehendes Protein exprimiert, von dem dann das aus 54 Aminosäuren bestehende Kisspeptin-54, auch als Metastasin bezeichnet, und mehrere Peptide, bestehend aus 14, 13 und 10 Aminosäuren, abgespalten werden. Kisspeptin stimuliert die Freisetzung von GnRH aus Neuronen des Hypothalamus durch Bindung an deren Rezeptor GPR-54. Die Gonaden antworten mit der Sekretion von Sexualsteroiden, deren Konzentration dann über eine Rückkopplung die Sekretion der Kisspeptin-Neurone reguliert. Die Neurone wirken als zentrale Prozessoren zur Übertragung von Signalen aus der Peripherie nach den GnRH Neuronen.

37.1.2 Hypothalamische Sekretion von GnRH

Die pulsatile Freisetzung von GnRH durch den Hypothalamus ist erforderlich zur adäquaten Produktion von Gonadotropinen. Eine kontinuierliche GnRH Sekretion führt zur verminderten Synthese von Gonadotropinen und zum Hypogonadismus. Die dauerhafte Stimulation von GnRH verursacht die Entkopplung der Gonaden von der hypophysären Regulation. So ist beispielweise die Entkopplung durch Gabe von GnRH-Analoga eine Strategie zur Behandlung der femininen Infertilität.

Wichtig ist die Form der GnRH-Pulsatilität:

• Bei Frauen wird die Amplitude und Frequenz der Pulse von GnRH im Verlaufe eines reproduktiven Zyklus eng reguliert. So hat die GnRH Pulsfrequenz einen Einfluss auf die Bildung der Gonadotropine. Eine rasche Pulsatilität begünstigt die Synthese von LH, eine langsamere die von FSH.
• Beim Mann spielt die Pulsatilität von GnRH eine weniger signifikante Rolle für die reproduktive Funktion.

Regulatorischer Rückkopplungsmechanismus

Die gonadalen Steroide haben einen wesentlichen Einfluss auf die GnRH Sekretion /2/:

• Bei Mann haben ansteigende Konzentrationen von Testosteron einen hemmenden Effekt auf die GnRH Freisetzung des Hypothalamus.
• Bei der Frau ist die Situation komplexer und hängt vom Stadium des reproduktiven Zyklus ab. Die Ovarien reagieren in der präovulatorischen Phase vorwiegend mit der Bildung von Östradiol (E2) auf die GnRH-Stimulation. Die steigende E2-Konzentration hemmt die Sekretion von Kisspeptin 1 des Nukleus arcuati und stimuliert die des Nucleus anteroventricularis periventricularis, wodurch die GnRH-Neurone stark aktiviert werden. Das führt zu einer massiven Freisetzung von LH und ist der definitive Trigger der Ovulation. In der postovulatorischen Phase übt Progesteron eine negative Rückkopplung auf die Freisetzung von GnRH und somit die LH-Synthese aus.

37.1.3 Funktion der Gonadotropine bei der Frau

Luteinisierendes Hormon (LH)

Dieses Gonadotropin stimuliert die Synthese von Androgenen durch die Thekazellen, die den wachsenden Follikel umgeben und stimuliert in der Endphase des Follikelwachstums die Bildung von Progesteron durch die Granulosazellen des präovulatorischen Follikels. Die LH-stimulierte Biosynthese der Androgene wird durch Cytochrom P450c17 katalysiert, ein Enzym mit 17α-Hydroxylase-Aktivität und 17,20-Lyase-Aktivität. Beide Aktivitäten sind erforderlich zur Synthese von Androstendion. Dies wird dann entweder von der 17β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase zu Testosteron transformiert oder durch das Aromataseenzym (Cytochrom P450arom) in Östron umgewandelt. Bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom setzen die Thekazellen mehr Androgene zu Testosteron um.

Follikel stimulierendes Hormon (FSH)

FSH reguliert die Aromataseaktivität der follikulären Granulosazellen und bestimmt wieviel Östrogen von den androgenen Vorläufersteroiden gebildet wird. Abhängig vom Verhältnis von LH zu FSH werden preferentiell mehr Östrogene oder Androgene gebildet. Bei Überschuss von LH überwiegt die Androgensynthese.

37.1.4 Funktion der Gonadotropine beim Mann

LH stimuliert die Synthese von Testosteron und Sexualhormon bindenden Globulin. FSH bindet an Rezeptoren auf der Oberfläche von Sertoli-Zellen und aktiviert in Kombination mit Testosteron die Proliferation der Spermatogenese, die Meiose und die postmitotische Entwicklung von Keimzellen.

37.1.5 Biosynthese der Sexualsteroide

Die Biosynthese der Sexualsteroide ist dargestellt in Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide. Ausgangssubstrat für die Biosynthese von Sexualsteroiden sind Cholesterinester. Der initiale, begrenzende Schritt in der Biosynthese ist die Anbindung von Seitenketten in drei verschiedenen Stufen. Das wesentliche Enzym, das diese Schritte durchführt ist Cytochrom P450scc bzw. die 20,22 Desmolase, beide werden von LH gesteuert /3/.

Adrenale Bildung der Steroidvorläufer

Die Rinde der Nebennieren bildet in folgenden Schritten die Steroide Dehydroepiandosteron (DHEA), Androstendion und Testosteron /3/ (Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide):

• Cholesterin wird zu Pregnenolon metabolisiert durch das Enzym Cytochrom P450scc, das in den Mitochondrien lokalisiert ist und von den Hypophysenhormonen ACTH, FSH und LH kontrolliert wird.
• Pregnenolon wird in ein C21-Steroid umgewandelt durch Hydroxylierung an der C17-Position, katalysiert durch die 17-Hydroxylase (CYP17A1), die in der Nebennierenrinde und den Gonaden vorhanden ist. 17-Hydroxypregnenolon wird teilweise in die Zirkulation abgegeben und zum Teil in Androstendion umgewandelt, katalysiert durch das Enzym 3β-Hydroxysteroid-Dehydogenase.
• 17-Hydroxypregnenolon wird zu DHEA transformiert in der 17,20-Lyase-Reaktion, katalysiert durch Cytochrom P450c17. Das Enzym katalysiert sowohl die 17-Hydroxylasereaktion, die Pregnenolon in 17OH-Pregnenolon metabolisiert, als auch die 17,20 Lyasereaktion die 17OH-Pregnenolon zu DHEA umsetzt. Die Sulfatierung von DHEA zu DHEAS wird von der Hydroxysteroid-Sulfotransferase katalysiert. DHEAS wird in DHEA rückverwandelt durch die Steroidsulfatase.

Wirkung von FSH

Im Menstruationszyklus reguliert FSH in der Follikelphase die Reifung von Follikeln und in der präovulatorischen Phase besonders die des dominanten Follikels, der zunehmend Östrogene bildet.

Wirkung von LH

Auf Grund der zunehmenden präovulatorischen Sekretion von LH resultiert die Ovulation und Luteinisierung des Follikels was zur Produktion ansteigender und groβer Mengen von Progesteron führt. Progesteron und E2 bewirken nach der Ovulation über eine negative Rückkopplung zum Hypothalamus und der Hypophyse eine Reduzierung von FSH und LH zu basalen Werten.

Wirkung von Östrogenen

Östrogene werden bei der Aromatisierung von Androgenen gebildet in einer Reaktion, die drei Hydroxylierungsschritte umfasst. Der Aromatasekomplex umfasst eine gemischte P450 Oxidasefunktion. 17β-Östradiol (E2) wir primär aus Testosteron gebildet. Östradiol wird zu Östron (E1) in der Leber oxidiert und kann weiterführend zu Östriol (E3) hydratisiert werden. Es wird angenommen, dass LH die Bildung von Androgenen in den Thekazellen stimuliert. In diesen Zellen werden die Androgene aromatisiert, das kann aber auch in den Granulosazellen des Follikels erfolgen. Die im Kreislauf zirkulierenden Östrogene werden aber vorwiegend in den Thekazellen gebildet. Siehe Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide.

Die Östrogene, insbesondere E2, haben unterschiedliche Wirkungen:

• Aktivierung der Proliferation des Endometriums.
• Induktion der Expression von Progesteronrezeptoren.
• Suppression der GnRH-Ausschüttung über eine negative Rückkopplung und somit auch die Aufrechterhaltung basaler Konzentrationen von FSH und LH im Blut in der präovulatorischen Phase.
• Kurz vor der Ovulation produziert der dominante Follikel einen Überschuss an E2, so dass die negative Rückkopplung des E2 auf LH und FSH in einen positiven Stimulus mit der Folge einer starken Ausschüttung von LH, konvertiert.

Wirkung von Progesteron

Nach der Ovulation wird das Endometrium durch die Wirkung von Progesteron in das sekretorische Endometrium transformiert und bietet bei eventuell eingetretener Schwangerschaft dem Embryo optimale Verhältnisse der Implantation.

Sexualhormone in der Kindheit

Bei beiden Geschlechtern besteht in der Kindheit eine physiologische gonadale Insuffizienz, da ab der Neugeborenenperiode die gonadotrope Achse in einer Ruhephase verweilt. Auf Grund einer fehlenden pulsatilen Sekretion von GnRH werden nur basale Konzentrationen gonadotroper Hormone und von Sexualsteroiden gebildet.

Sexualhormone in der Pubertät bei Mädchen

Funktionell vernetzte Gene regulieren den Vorgang der Pubertät. Sie kontrollieren das hypothalamische GnRH-neuronale Netzwerk. Die Pulsationen von GnRH erfolgen durch Glutamat und Kisspeptin vermittelte Neurotransmission. Der Anstieg von GnRH beruht auf trans-synaptischen und glialen Impulsen zum neuronalen Netzwerk.

Bei Mädchen beginnt die Pubertät mit der Aktivierung der gonadotrophen Achse. Anfangs kommt es nur während des Schlafens zur pulsatilen GnRH Sekretion und zu einem Anstieg von LH. Fluktuationen sind tagsüber noch nicht messbar. Im weiteren Verlauf verstärken sich die Pulsationen und treten auch am Tag auf.

Die Ovarien entwickeln Follikelzysten und multizystische Ovarien sind schon in frühen Stadien der Pubertät nachweisbar. Unter der Einwirkung von E2 verändern sich die äuβeren Geschlechtsmerkmale (Genitalvergröβerung, Brustentwicklung) und inneren Geschlechtsmerkmale (Ovarien, Uterus). Auch proliferiert das Endometrium und es folgt die erste Blutung (Menarche). Sie tritt im Mittel im Alter von 12,8 Jahren auf. Es handelt sich um eine Östrogen-Entzugsblutung, denn bei noch nicht erfolgter Ovulation und somit fehlender Gelbkörperbildung ist das Endometrium noch nicht sekretorisch transformiert. Damit eine Entzugsblutung auftritt, muss die Konzentrationen von E2 im Serum über 30 ng/l (110 pmol/l) betragen. Die Ausbildung des normalen Zyklusablaufs nimmt mehrere Jahre in Anspruch.

Das Zusammenspiel von FSH, LH, Östradiol und Progesteron spielt eine wichtige Rolle in der Regulation des weiblichen reproduktiven Zyklus. Das Verhalten der Hormone im Zyklus ist dargestellt in Abb. 37.1-2 – Serumwerte von FSH, E2, LH und Progesteron synchronisiert auf den Tag des LH-Gipfels.

37.1.5.1 Reproduktive Endokrinologie der Frau

Das Ovar ist einzigartig im endokrinen System des Organismus, da jeden Monat eine neue endokrinologische Struktur entsteht, der Graafsche Follikel, der aus einem mikroskopischen primordialen Follikel heranreift. Im reifenden Follikel erfolgt unter der Regie von LH die Synthese der Androgene Androstendion und Testosteron in den auβerhalb der follikulären Basalmembran lokalisierten Thekazellen. Die Androgene diffundieren durch die Basalmembran in die Granulosazellschicht. Dort erfolgt unter dem Einfluss von FSH die Aromatisierung zu E2 und in geringerem Ausmaβ auch zu Östron. Während der Reifung des Follikels steigt die E2-Konzentration im Serum von basalen Werten um 30 ng/l (110 pmol/l) auf präovulatorische Konzentrationen von 200–600 ng/l (0,7–2,2 nmol/l) an /5/. Die Höhe der Konzentration von E2 ist der Trigger des LH-Gipfels und etwa einen Tag später kommt es zur Ovulation (Abb. 37.1-2 – Serumwerte von FSH, E2, LH und Progesteron synchronisiert auf den Tag des LH-Gipfels).

Mit dem LH-Gipfel steigt auch die Konzentration von FSH an. Progesteron, das in der präovulatorischen Phase eine Konzentration von unter 1 μg/l (3,2 nmol/l) hat, nimmt mit Ausbildung des Corpus luteum in der Lutealphase kontinuierlich zu und erreicht am 8. Tag nach dem LH-Gipfel Konzentrationen von 10–20 μg/l (33–66 nmol/l). E2 zeigt in der Lutealphase ein dem Progesteron ähnlichen Verlauf, Konzentration von 100–200 ng/l (370–730 pmol/l) werden in der Regel nicht überschritten.

Kommt es zu keiner Schwangerschaft, fallen mit der Lyse des Corpus luteum die Konzentrationen von E2 und Progesteron auf basale Werte ab. Bei Eintritt einer Schwangerschaft bildet das Corpus luteum graviditatis anhaltend hohe Mengen an Progesteron. Das geschieht unter dem Einfluss des vom Tag 8–10 nach der Konzeption ansteigenden hCG. Die Progesteronwerte betragen bis zur 8. SSW um 10–30 μg/l (33–100 nmol/l). Anschlieβend wird die Funktion des Corpus luteum zum Erhalt der Schwangerschaft von der Plazenta übernommen.

37.1.5.2 Perimenopause und Menopause

Perimenopause

Die Jahre vor der Menopause, die den Wechsel von den normalen ovulatorischen Zyklen zum Aufhören der Menses umfassen, werden als Übergangsphase verstanden. Unter Perimenopause versteht man die Veränderungen des reproduktiven Zyklus der Frau, die bis zum Aufhören der Menses ablaufen /6/. Bei Frauen im 4. Lebensjahrzehnt werden Anovulationen häufiger und die Länge des Menstruationszyklus nimmt 6–8 Jahre vor der Menopause zu. Bestimmend für die Ausweitung ist die Verlängerung der Follikelphase. In diesem Zeitraum bestehen eine deutliche Erhöhung von FSH (über 20 IU/l), eine normale Konzentration von LH und leicht erhöhte Werte von E2. Gelegentlich funktioniert die Bildung und Funktion eines Corpus luteum noch und die Frauen sind nicht sicher vor einer ungewollten Schwangerschaft. Diese ist erst dann nicht mehr möglich, wenn die Konzentration von FSH über 20 IU/l und die von LH über 30 IU/l beträgt.

Menopause

Die Menopause ist retrospektiv als ein 12 monatiges Intervall ohne Menses definiert. Das mittlere Alter des Beginns der Menopausen beträgt bei Frauen in Europa und Nordamerika 52 Jahre.

Kurz nach der Menopause liegen keine funktionstüchtigen ovariellen Follikel mehr vor. In den ersten 1–3 Jahren postmenopausal besteht eine 10–20 fache Erhöhung von FSH, LH ist 3 fach erhöht. Das ist das Zeichen des ovariellen Versagens. Es resultiert in den folgenden Jahren eine leichte Abnahme der Gonadotropine, aber die Werte liegen immer noch höher als bei der geschlechtsreifen Frau. Die stärkere Erhöhung von FSH beruht auf Unterschieden in der Halbwertszeit (LH 20 min, FSH 3–4 Stunden). Die Folge der versiegenden Sekretion von E2 des Ovars ist, dass die Konzentration von Östradiol im Serum von Werten von mindestens 80 ng/l in der Prämenopause bei 95 % der Frauen auf Werte unter 9,2 ng/l abfällt. Alle Östrogene und Androgene werden bei der Frau postmenopausal, peripher in den jeweiligen Zielgeweben gebildet, katalysiert durch streoidogene Enzyme in einem intrakrinen Prozess /8/.

In der Postmenopause ist Androstendion das wesentliche vom Ovar sezernierte Steroid. Aber ein Groβteil des zirkulierenden Androstendions stammt von der Nebenniere. Die Konzentration von Androstendion im Serum ist in der Menopause etwa halb so hoch wie bei der reproduktiven Frau. Testosteron wird in der Postmenopause mehr gebildet als vom prämenopausalen Ovar, aber die Konzentration von Testosteron im Serum ist etwa 25 % niedriger als vor der Menopause. Dehydroepiandrosteron und sein Sulfat werden von der Nebenniere sezerniert und ihre Konzentration im Serum beträgt nur 25–30 % derjenigen in jungen Jahren.

Zu den Bildungsraten der Sexualhormone in der Menopause im Vergleich zur Prämenopause siehe:

• Tab. 37.1-1 – Produktionsraten von Sexualsteroiden bei Frauen
• Tab. 37.1-2 – Serumkonzentrationen von Sexualsteroiden bei Frauen.

Die Konzentration von E2 in der Menopause beträgt unter 10–20 ng/l und resultiert vorwiegend aus der peripheren Konversion von Östron (30–70 ng/l), das wiederum aus Androstendion gebildet wird (Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide).

37.1.6 Reproduktive Endokrinologie beim Mann

Die pubertäre Entwicklung beginnt wie bei den Mädchen mit einem Erwachen der pulsatilen GnRH-Sekretion und Ausschüttung von Gonadotropinen, primär von FSH. Dies ändert sich mit dem Auftreten nächtlicher LH-Pulsationen, die später wie im Erwachsenenalter Tag und Nacht ablaufen. Das Ergebnis ist die Sekretion von Androgenen, insbesondere von Testosteron. Dies zeigt eine zirkadiane Rhythmik mit einem Gipfelwert am Morgen und dem Nadir am späten Nachmittag und den Abendstunden. Die Entwicklung des männlichen Habitus, die muskuloskelettale Entwicklung, die Scham- und axilläre Behaarung sind weitgehend von Testosteron abhängig /3/. Das Gröβenwachstum wird von der Testosteronwirkung auf die Epiphysenfugen bestimmt. Der Schluss der Epiphysenfugen erfolgt durch Konversion von Testosteron zu E2, katalysiert durch die Aromatase (Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide).

Die Testes sind Drüsen in doppelter Funktion:

• In den Tubuli contorti wird durch die Spermatogenese die Voraussetzung zur Fortpflanzung geschaffen.
• In den Leydig Zellen erfolgt die Synthese der Androgene Testosteron, Androstendion, Dehydroepiandrostendion und Dehydroepiandrosteronsulfat.

Die Aufrechterhaltung der Spermatogenese und der Androgenproduktion erfolgt durch aktive GnRH stimulierte Sekretion der Gonadotropine während des gesamten Lebens. Die Funktion der Prostata wird durch die lokale Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron aufrecht erhalten (Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide). Die tägliche Produktion von Testosteron beim erwachsenen Mann beträgt 3,7 ± 2,2 mg. Das kritische Enzym in der Synthese von Testosteron ist die von LH-abhängige 20,22-Desmolase (Cytochrom P450ssc).

37.1.6.1 Hormone der gonadotropen Achse beim alternden Mann 

Beim alternden Mann kommt es zu Adaptionen der gonadotrophen Achse, die hormonelle und reproduktive Änderungen bewirken /7/. Generell führt das zu einer Verminderung der Synthese von Testosteron. Aus der Hypoandrogenämie, so wird postuliert, resultieren eine Verminderung der Muskelmasse, Muskelschwäche, Osteopenie, psychische Veränderungen, erektile Dysfunktion, systolische Hypertonie, Verdickung der Karotiden, Erhöhung der abdominell viszeralen Fettmasse, Insulinresistenz, niedriges HDL-Cholesterin, postprandiale Somnolenz und eine reduzierte Lebensqualität /7/.

Die Verarmung an Testosteron des älteren Mannes wurde dokumentiert in /7/:

• Der 15-jährigen prospektiven New Mexiko-Studie, nach der bei Männern ab 60 J. alle 10 J. die Konzentration von Testosteron um 1,1 μg/l (3,8 nmol/l) abnimmt.
• Der Baltimore Longitudinal Study of Ageing, die einen jährlichen Abfall von 4,9 nmol Testosteron/nmol SHBG festgestellt hat.
• Der Massachusetts Male Ageing Cohort Study, die einen jährlichen Abfall des freien Testosterons von 0,8–1,3 % evaluiert hat.

Folgende Ätiologien für die Verarmung von Testosteron werden angenommen:

• Eine verminderte Antwort der Testes auf LH.
• Die veränderte Sekretion von GnRH im Alter.
• Ältere Männer haben eine niedrigere Pulsamplitude und eine hohe Frequenz irregulärer Pulsationen gegenüber jungen Männern.

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37.2 Störungen der Ovarialfunktion

Störungen der ovariellen Funktion erfordern neben klinischen Untersuchungen die Durchführung von Hormonbestimmungen und Funktionstests. Oft treten die Störungen sporadisch auf oder aber in Phasen körperlicher Belastung (Leistungssport) oder bei psychischem Stress (Ehekrach, Examen). Häufig sind Zyklusstörungen in der Perimenopause und in den ersten Jahren der reproduktiven Phase. Das Spektrum der Hormonbestimmungen und ihre Durchführung sind angegeben in:

• Tab. 37.2-1 – Laboruntersuchungen zur Diagnostik von Störungen der Ovarialfunktion
• Tab. 37.2-2 – Funktionstests bei Störung der Ovarialfunktion.

Frauen stellen sich zu endokrinen Untersuchungen aus folgenden Gründen vor:

• Menstruelle Auffälligkeiten, z.B. Oligomenorrhoe (zu seltene Blutung), Amenorrhoe (Ausbleiben der Blutung) oder ein verkürztes Intervall zwischen den Regelblutungen (Polymenorrhoe).
• Anovulatorische Zyklen und Corpus luteum Insuffizienz. Beide Ursachen sind besonders relevant bei Frauen mit Kinderwunsch. Diese Störungen sind durch Messung der Basaltemperatur und Hormonbestimmungen diagnostizierbar.
• Zeichen und Symptome des Hyperandrogenismus. In Verbindung mit einer Oligomenorrhoe haben diese Frauen häufig ein polyzystisches Ovarialsyndrom Die ovarielle Besonderheit wird durch Ultraschall, ein FSH/LH-Verhältnis über 2 und erhöhten Werten von Androgenen diagnostiziert. Siehe auch Beitrag. 34.6.5.2 –Polycystisches Ovarialsyndrom.
• Infertilität; das ist eine der häufigsten Ursachen zur Konsultation des Frauenarztes. Nach Schätzungen leiden 10–15 % der Ehepaare in Europa und Nordamerika im reproduktiven Alter unter Infertilität. Obwohl die Ursachen auf beide Partner gleich verteilt werden können, ist eine hormonelle Diagnostik und Therapie bei der Frau auch sehr häufig aufgrund eines adrenogenitalen Syndroms erforderlich.
• Klimakterische Beschwerden. Sie sind die häufigsten Beschwerden im Alter von 45–55 Jahren.
• Uterine Blutungen auβerhalb des reproduktiven Alters, z.B. in der Pubertät oder im Klimakterium.
• Zeichen einer vorzeitigen Pubertät im Kindesalter.

Blutentnahme

Bei vorhandenem Zyklus sollten die Hormonbestimmungen zwischen dem 3. und 7. Zyklustag erfolgen, da die Befunde in diesem Zeitraum am ehesten vergleichbar sind.

37.2.1 Weibliche Sterilität

Ein Ehepaar, bei dem nach mindestens 1 Jahr ungeschütztem Geschlechtsverkehr keine Konzeption erfolgt, wird als infertil bezeichnet /1/. Die Ursachen der Sterilität liegen etwa zu gleichen Teilen bei beiden Partnern und die Diagnostik der Ursachen sollte beide Partner einbeziehen /2/.

37.2.1.1 Ovarielle Fehlfunktion

Störungen der Ovarialfunktion sind die häufigste Ursache der weiblichen Sterilität. Nach Untersuchungen an einer Universitätsfrauenklinik /1/ haben über 80 % der sterilen Frauen eine Eumenorrhoe, 12 % eine Oligomenorrhoe und 4 % eine Amenorrhoe. Etwa 60 % der eumenorrhoischen, sterilen Patientinnen zeigen während der frühen Follikelphase keine endokrinologischen Auffälligkeiten. Bei 30 % werden erhöhte Androgenwerte gemessen.

• Neben der Hyperandrogenämie spielt die Hyperprolaktinämie eine wichtige Rolle (siehe Tab. 36-4 – Klinische Symptomatik der Hyperprolaktinämie).
• Die Labordiagnostik von Zyklusstörungen ist aufgeführt in Tab. 37.2-3 – Labordiagnostik bei Zyklusstörungen.

Bei der ersten Vorstellung von sterilen eu-, oligo- oder amenorrhoischen Patientinnen ist die Bestimmung von Prolactin, FSH, LH, E2, Testosteron, DHEAS und TSH aus einer Blutentnahme zu empfehlen.

Bei vorhandenem Zyklus sollten die Bestimmungen zwischen dem Zyklustag 3–7 erfolgen, da die Befunde in diesem Zeitraum am ehesten vergleichbar sind.

Erhöhte Werte von Testosteron- und/oder DHEAS weisen auf eine durch Hyperandrogenämie bedingte Sterilität hin. Erhöhte Werte von Testosteron und/oder DHEAS bei erhöhten LH-Werten auf ein polycystisches Ovarialsyndrom (PCOS).

Auch bei unauffälligen Hormonwerten und regulären Blutungen kann der Menstruationszyklus gestört sein. Deshalb wird die Überwachung von mindestens einem Zyklus durch mehrfache sonographische und endokrinologische Untersuchungen (Zyklusmonitoring) empfohlen (Abb. 37.2-1 – Beispiel für ein Zyklusmonitoring bei 28-tägigem Zyklus).

In der ersten Zyklushälfte liegt normalerweise ein dem Follikelwachstum proportionaler Anstieg des E2 im Serum vor. Die präovulatorischen Konzentrationen betragen 200–600 ng/l; in stimulierten Zyklen unter Therapie mit Clomifen, humanem Monopausengonadotropin (hMG) bzw. FSH sind Anstiege auf 2.000–3.000 ng/l keine Seltenheit.

Bestimmung von Progesteron in der späten Follikelphase ist sinnvoll bei Verdacht auf eine vorzeitige Luteinisierung der Follikel. Die Bestimmung von LH in der späten Follikelphase dient der Erkennung des endogenen Anstiegs von LH. Etwa 30 Std. nach Beginn des LH-Anstiegs im Serum und ca. 24 h nach Beginn des Anstiegs im Urin ist mit der Ovulation zu rechnen.

Neben der Bestimmung von Hormonen während der Follikelphase ist nach der Ovulation die Überprüfung der Lutealphase durch die Bestimmung von Progesteron an unterschiedlichen Tagen sinnvoll. Empfehlenswert sind zwei Bestimmungen, etwa 5 und 10 Tage nach der Ovulation. Wenn beide Werte über 10 μg/l liegen, ist eine Insuffizienz des Corpus-luteum unwahrscheinlich. Etwa 14 Tage nach der Ovulation kann der hCG-Nachweis auf eine Gravidität schlieβen lassen. In stimulierten Zyklen muss allerdings berücksichtigt werden, dass das zur Ovulationsauslösung und eventuell zur Unterstützung der Lutealphase injizierte hCG noch länger als eine Woche nach der letzten Gabe mit Serumwerten über 5 IU/l nachweisbar sein kann. Erst ein erneuter Anstieg des hCG liefert in derartigen Fällen einen sicheren Hinweis auf eine endogene hCG-Produktion. Ein Frühestabort (biochemische Schwangerschaft) wird durch einen flüchtigen Anstieg von hCG mit eventuell verspätet einsetzender Regelblutung erkennbar.

37.2.1.2 Nicht klassische kongenitale adrenale Hyperplasie 

Die kongenitale adrenale Hyperplasie (AGS) ist eine der häufigsten angeborenen endokrinen Störungen und wird autosomal rezessiv vererbt /3/.

Molekulare Veränderungen das Gens CYP21A2, das die 21-Hydroxylase kodiert, führen zu einer Störung der Synthese von Aldosteron und Cortisol und zu einem Androgenüberschuss. Siehe Abb. 34.1-2 – Synthesewege der Steroide in der Nebennierenrinde.

Abhängig von der Schwere des Defektes werden drei Phänotypen unterschieden (siehe Tab. 34.6-2 – Enzymdefekte bei kongenitaler adrenaler Hyperplasie):

• Die klassische Salzverlust-Form.
• Die klassisch virilisierende Form.
• Die nicht klassische (Late-onset) Form (NC-CAH).

Während die beiden klassischen Formen häufig schon kurz nach der Geburt auffällig werden, treten die klinischen Symptome bei der NC-CAH erst in der Kindheit oder nach der Pubertät auf.

Bei der NC-CAH liegt ein partieller Defekt der 21-Hydroxylase vor. Er betrifft 1 von 1.000 Frauen, und abhängig von der ethnischen Gruppe, bis zu 6 % der Frauen mit Hirsutismus. Klinisch kann die NC-CAH mit menstruellen Beschwerden, Hirsutismus und Infertilität einhergehen. Die Konzentration von 17-Hydroxyprogesteron ist erhöht und der Anstieg im ACTH-Test weist auf einen partiellen Mangel der 21-Hydroxylase hin.

Es besteht eine Korrelation zwischen dem molekularen Genotyp und den klinischen Symptomen und zeigt, dass der NC-CAH-Phänotyp von Mutationen kodiert wird, die gegenüber den anderen Formen des AGS noch eine gute residuale Enzymaktivität ermöglichen. Nach einer Studie /3/ haben 63,7 % der NC-CAH-Phänotypen eine schwere Mutation, die für die Verminderung der 21-Hydroxylase verantwortlich ist und die auf die Kinder übertragen werden kann. Die häufigste Mutation ist V281L. Da die Häufigkeit der heterozygoten Merkmalsträger hoch ist und der ACTH-Test bei heterozygoten Merkmalsträgern nicht immer positiv ist, wird empfohlen die Partner zu genotypisieren, wenn familiär eine NC-CAH vorliegt.

Einen Vorschlag zur Diagnostik der Androgenisierung zeigt Abb. 37.2-2 – Diagnostik der Androgenisierung der Frau.

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37.3 Hypogonadismus

Der männlich Hypogonadismus beruht auf einem Mangel der Hoden genügend Testosteron und Spermien zu bilden. Ursächlich liegt eine Störung der hypothalamisch-hypophysären-gonadalen Achse vor /1/. Die Inzidenz der häufigsten kongenitalen Ursache, das Klinefelder Syndrom, beträgt 1 auf 400 bis 1.000 Lebendgeburten. Die Häufigkeit des Late-onset hypogonadism beim Mann im mittleren Alter und dem älteren Mann beträgt abhängig von der Klassifizierung in die Kategorien sekundär, primär und kompensiert jeweils 11,8 %, 2,0 % und 9,5 % /2/. Niedrige Testosteronwerte werden bei bis zu 20 % der Männer mit Hüftfrakturen gemessen.

Die Kontrolle der testikulären Funktion geschieht durch hypothalamische GnRH-Pulsationen und die konsekutive Freisetzung von FSH und LH durch den Hypophysenvorderlappen /3/. Alle 6 Std. erfolgen im Mittel 3,8 Pulsationen. Bei niedrigerer Pulsrate wird vermehrt FSH freigesetzt, bei höherer verstärkt LH. In der Zirkulation befindliches FSH bindet an die Sertoli-Zellen und stimuliert dort die Produktion von Spermien und Proteinen, insbesondere Inhibin. In den Leydig-Zellen wird unter Stimulation von LH das Testosteron gebildet. Die Sekretion von FSH und LH wird über einen Rückkopplungsmechanismus durch Testosteron und Inhibin reguliert. Ansteigende Testosteronwerte hemmen die Sekretion von FSH und LH während Inhibin primär die Sekretion von FSH hemmt. Inhibin in Kombination mit Testosteron induziert die Spermatogenese und hält sie aufrecht.

Die Ausbildung der Symptome des Hypogonadismus ist vom Zeitpunkt des Einsetzens des Testosteronmangels abhängig /4/:

• Während der Embryogenese kann er zur Intersexualität führen.
• Zum Zeitpunkt der regulär beginnenden Pubertät sind die Pubertas tarda und eunuchoider Hochwuchs die Folge.
• Nach Abschluss der Pubertät bestehen die Symptome des postpuberalen Androgenmangels nicht in der Veränderung der Körperproportionen, aber im Nachlassen der Sekundärbehaarung, Atrophie der Muskulatur, Zunahme des Fettgewebes, Osteoporose, Anämie, Libido- und Potenzverlust, Infertilität.

37.3.1 Primärer Hypogonadismus

Der primäre Hypogonadismus ist das Ergebnis eines testikulären Versagens und betrifft:

• Die Produktion von Testosteron der Leydigzellen.
• Die Bildung von Spermien in den Samenkanälchen.
• Beide Kompartimente.

Zu den funktionelle Tests und die Ursachen des primären Hypogonadismus siehe:

• Tab. 37.3-1 – Funktionstets bei gonadaler Fehlfunktion
• Tab. 37.3-2 – Primärer Hypogonadismus.

Labordiagnostik

Die Diagnose erfolgt durch eine erniedrigte Konzentration von Testosteron, die Erhöhung von FSH und LH und eine Verminderung der Spermatogenese. Da die Testosteronwerte nicht unterschiedlich in den drei Gruppen sind, ist es wichtig festzustellen, ob beim infertilen Mann eine milde bis moderate Störung vorliegt, z.B. auf Grund einer Varikocoele, denn in solchen Fällen kann die Konzentration von LH noch normal sein. Im GnRH-Test erfolgt dann eine überschieβende Reaktion als Zeichen, dass auch die Leydigzellen betroffen sind /3/.

37.3.2 Sekundärer Hypogonadismus

Der sekundäre Hypogonadismus, auch hypogonadotropher Hypogonadismus genannt, kann auf kongenitalen Defekten oder erworbenen Störungen beruhen. Die Klinik des Patienten hängt davon ab, ob der Beginn der Erkrankung vor Beginn der Pubertät oder danach liegt. Die Ursachen des sekundären Hypogonadismus sind aufgeführt in Tab. 37.3-3 – Sekundärer Hypogonadismus und gemischte erworbene Hypogonadismusformen.

Labordiagnostik

Der Verdacht besteht, wenn die Produkte des Endorgans (Hoden), das Testosteron und die Spermienzahl erniedrigt sind und zusätzlich FSH und LH erhöht.

37.3.3 Late-onset Hypogonadism (LOH)

Ein Alters-bezogener Abfall des Testosterons bei Männern, der mit Beginn des Alterns einsetzt und bis ins höhere Alters sich fortsetzt, geht mit einer Verminderung der testikulären Reserve und einer verminderten Stimulation der Hormonbildung durch die hypothalamisch-hypophysäre-gonadale Achse einher. Das führt zur Ausbildung des late onset hypogonadism (LOH). Ältere Männer mit Übergewicht, Diabetes Typ 2, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, chronischer Inflammation, Lebererkrankung, chronischer Herz- oder Nierenerkrankung haben eine höhere Prävalenz für niedrig-normale Testosteronwerte als Personen die diese Konditionen nicht haben /5, 6/.

Symptome des LOH

Häufige Symptome sind /5/:

• Reduzierter Wunsch nach Sexualität (Libido), Reduktion der erektilen Qualität und Häufigkeit, insbesondere der nächtlichen Erektionen.
• Änderung der seelischen Lage, der intelektuellen Aktivität, der kognitiven Funktion, des räumlichen Orientierungsvermögens, Müdigkeit, Schlafstörung.
• Verminderung der Lean body mass mit Reduzierung der Muskelmasse und Muskelkraft.
• Zunahme des Körperfetts.

Biochemische Veränderungen und Risikofaktoren des LOH

• Dyslipidämie, metabolisches Syndrom, Diabetes Typ 2, Abnahme der Knochendichte, Hypertonie, kardiovaskuläres Risiko.
• Verminderte Konzentrationvon Testosteron /2/. Die Werte nehmen von der dritten Lebensdekade, abhängig von der Studie, jährlich um 0,4–2 % ab, und ein signifikanter Anteil der über 60-Jährigen hat Testosteronwerte niedriger als der untere Referenzbereichswert jüngerer Männer.

Diagnostik des LOH

Die Diagnostik des LOH erfordert /1, 7/:

• Klinische Befunde des Mangels an Androgenen.
• Niedriges Testosteron im Serum, mindestens zweimalige Blutentnahmen; totales Testosteron unter 3,2 μg/l (11 nmol/l) oder freies Testosteron unter 64 ng/l (220 pmol/l). Bestimmung des Testosterons mit GC-MS/MS.
• Ausschluss anderer Ursachen des Hypogonadismus.

37.3.4 Testosteron, körperliche Verfassung und Sexualfunktion bei Männern

Niedriges Testosteron als Risikofaktor

Niedrige Konzentrationen von Testosteron, insbesondere im Alter von 20–39 Jahren, sind ein Prädiktor des metabolischen Syndroms. So betrug das relative Risiko dieser Personen in der Study Health of Pomerania /8/ in den folgenden Jahren ein metabolisches Syndrom zu entwickeln, wenn sie in der niedrigsten Quartile des totalen Testosterons lagen 2,06 im Vergleich zu denjenigen in der höchsten Quartile. Auch das Risiko der Mortalität nahm zu bei niedrigen Testosteronwerten. So betrug die Hazard-Ratio der kardialen Mortalität bei Werten von Testosteron unter 2,5 μg/l (8,7 nmol/l) für den Tod durch ein kardiovaskuläres Risiko 2,56 (1,15–6,52) und für den Tod durch Krebs 3,46 (1,68–6,68) /9/.

Obesitas

Die Obesitas ist der beste Prädiktor einer erniedrigten Konzentration von Testosteron, wobei Komorbiditäten additiv wirken. Obese Männer sind die Jüngsten in der LOH-Gruppe und haben eine Disposition für den sekundären Hypogonadismus. Es liegt eine hypothalamisch-hypophysäre Dysregulation ohne physiologische Kompensation vor. Die erhöhte Umwandlung von Testosteron in Östradiol im Fettgewebe, die Insulinresistenz, die Synthese proinflammatorischer Zytokine (TNF-α, IL-6) durch die Adipozyten und eine Verminderung von SHBG sind Effekte mit Auswirkungen auf die gonadotrope Achse /2/.

Erektile Dysfunktion

Die erektile Dysfunktion ist als eine persistierende Unfähigkeit eine Erektion des Penis aufrecht zu erhalten, um einen befriedigenden Geschlechtsakt durchzuführen. Bei einer erektilen Dysfunktion von einer Zeitdauer über 3 Monate sollten Untersuchungen stattfinden. Die Prävalenz des Mangels an Testosteron bei erektiler Dysfunktion hängt vom verwendeten Grenzwert ab. Werte unter 2 μg/l (6,9 nmol/l) weisen auf einen Hypogonadismus hin. Bei Werten im Bereich von 2–4 μg/l (6,9–13,9 nmol/l) sollte die Bestimmung in einer weiteren Probe erfolgen oder die Bestimmung von freiem Testosteron durchgeführt werden.

Die Prävalenz niedriger Testosteronwerte bei Männern mit erektiler Dysfunktion schwankt mit dem Grenzwert. Bei einem Grenzwert des Total-Testosterons von 2,88 μg/l (9,9 nmol/l) oder an freiem Testosteron unter 9 ng/l (31,2 pmol/l) betragen die angegebenen Prävalenzen 12,5–35 % /10/.

37.3.4.1 Testosteron und Phänotyp des älteren Mannes mit Hypogonadismus

Zwischen dem Phänotyp des älteren Mannes und dem Abfall des Testosterons bestehen nur schwache Assoziationen. Die Kopplung von Testosteron und LH ermöglicht eine gewisse Einteilung des LOH. So hat ein Teil der älteren Männer normalem Testosteron und ein erhöhtes LH. Eine Situation, die als kompensierter Hypogonadismus bezeichnet wird.

In der European Male Ageing Study (EMAS) beantworteten 3.369 Männer im Alter von 40–79 Jahren einen Fragenkatalog. Anthroporphometrische Messungen und die Bestimmung von Testosteron im Serum wurden durchgeführt, diese erfolgten mit GC-MS /2/. Die Mehrzahl der Männer (76,6 %) waren eugonadal, während jeweils 11,8 %, 2 % und 9,5 % einen sekundären, primären oder kompensierten Hypogonadismus hatten.

Primärer Hypogonadismus

Diese Männer repräsentierten in der EMAS /2/ nur eine kleine Gruppe (2 %) und die Prävalenz des primären Hypogonadismus zeigte eine gute Korrelation zum Alter. Der hypogonadale Status und die Testosteronwerte waren von einer Anzahl an Variablen (wenig Gedanken an Sexualität, begrenztes Gehen, unfähig für lebhafte Tätigkeit) abhängig.

So hatten Personen mit Sexualsymptomen Werte des totalen Testosterons von im Mittel 3,68 (1,44–9,42) μg/l, wenn allein die Frequenz der Sexualgedanken vermindert war, von 1,76 (0,93–3,32) μg/l, wenn morgendliche Erektionen fehlten und von 1,38 (0,71–2,70) μg/l bei erektiler Dysfunktion.

Sekundärer Hypogonadismus

Der sekundäre Hypogonadismus ist mit Übergewicht und Komorbidität in jedem Lebensalter assoziiert und scheint auf einer Fehlregulation der hypothalamisch-hypophysären-gonadalen Achse zu beruhen, für die keine physiologischen Mechanismen der Kompensation bestehen /2/. Die Prävalenz nimmt nicht mit dem Alter zu. Die Testosteronwerte liegen überwiegend im Bereich von 1–2 μg/l (3,5–6,9 nmol/l).

Kompensierter Hypogonadismus

Die negativen Effekte des Alterns auf die Funktion der Testes werden durch eine Erhöhung von LH über Jahre kompensiert /2/. In der EMAS bestand beim kompensierten Hypogonadismus eine klare Beziehung zum Alter. Diese Männer hatten einen Anteil von 9,5 % am Gesamtkollektiv und bildeten mit 21,1 % die gröβte Gruppe der LOH. Die Testosteronwerte betrugen ≥ 3,6 μg/l (10,5 nmol/l) und die Konzentration von LH war über 9,4 IU/l.

Personen mit einem kompensierten Hypogonadismus haben vorwiegend physische Symptome (unfähig zu lebhafter Tätigkeit, Strecken über 1 km Gehen beschwerlich, Schwierigkeiten beim Bücken). Erhöhte Werte von LH sind der Indikator für den Abfall des Testosterons innerhalb des Referenzbereichs und vergleichbar mit einem erhöhtem TSH bei FT4-Werten im Referenzbereich (latente Hypothyreose) /2/. In der EMAS bestand eine inverse Beziehung zwischen LH und der Muskelstärke, unabhängig vom Testosteronwert. Es wird angenommen, dass erhöhte LH-Werte nicht ein Laborphänomen sind, sondern mit physischen Symptomen einher gehen /2/.

Eugonadale Männer

Die Prävalenz der physischen Symptome in der EMA betrug altersbezogen 5–21 %, die der sexuellen 25–35 % /2/.

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37.4 Gonadotropine

Das Follikel stimulierende Hormon (FSH) und das luteinisierendes Hormon (LH) des Hypophysenvorderlappens (HVL) ähneln dem hCG. Alle vier Hormone haben ein MG von etwa 30 kDa und einen Kohlenhydratanteil von 15–30 %. Sie haben eine identische α-Peptidkette, aber unterschiedliche β-Peptidketten. Die β-Peptidketten bestimmt die biologische Wirkung des Hormons, ist aber ohne Bindung an die α-Kette wirkungslos /1/.

Die Gonadotropine regeln die Aktivität der Gonaden und die Sekretion der Hormone Östradiol, Testosteron und Progesteron. Diese essentiellen Steroidhormone sind für die sexuelle Entwicklung, Differenzierung und Aufrechterhaltung des männlichen und weiblichen Phänotyps verantwortlich.

Der Verlauf von FSH, LH und von Östradiol (E2) und Progesteron im Zyklus der Frau sind gezeigt in Abb. 37.1-2 – Serumwerte von FSH, LH, E2 und Progesteron synchronisiert auf den Tag des LH-Gipfels.

37.4.1 Follikel stimulierendes Hormon

Das Follikel stimulierende Hormon (FSH) reguliert bei der Frau das Wachstum, die sexuelle Entwicklung, die Reproduktion, inklusive der Menstruation, die Entwicklung des Follikels und die Ovulation. Beim Mann fördert FSH die Spermatogenese und reguliert die Androgenantwort der Testes.

37.4.1.1 Indikation

Bei Frauen:

• Abklärung von Zyklusstörungen.
• Sterilitätsdiagnostik.
• Beurteilung der Notwendigkeit einer Hormonsubstitution im Klimakterium.

Bei Männern:

• Bei subnormalem Ejakulatbefund weiterführende Abklärung der Ätiologie der Spermatogenese-Störung.
• Bei niedrigen basalen Testosteronwerten können LH und FSH Auskunft zur Ursache eines Hypogonadismus (primär oder sekundär) geben.

37.4.1.2 Bestimmungsmethode

Immunoassays, kompetitive und immunometrische Methoden unter Anwendung verschiedener Verfahren und Markierungen /2/.

37.4.1.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Plasma: 1 ml

37.4.1.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 37.4-1 – Referenzbereiche für FSH.

37.4.1.5 Bewertung

Bei den meisten klinischen Fragestellungen werden FSH und LH gemeinsam angefordert, die Bewertung erfolgt deshalb zusammen mit LH in Beitrag 37.4.2.5 – Bewertung.

Funktion bei der Frau

FSH stimuliert während der Follikelphase die Reifung des Graafschen Follikels im Ovar und die Sekretion von Östradiol durch die Thekazellen des Follikels. Bei Heranreifung des Follikels steigt auch Östradiol an. Eine hohe Konzentration von Östradiol ist der Trigger des LH-Gipfels und etwa einen Tag später kommt es zur Ovulation. Auf Grund der pulsatilen GnRH-Ausschüttung wird auch FSH pulsatil sezerniert.

Funktion beim Mann

FSH stimuliert die Spermatogenese der Sertolizellen. Für die Regulation von FSH ist das Protein Inhibin zuständig. Es wird in den Sertolizellen gebildet und inhibiert über die Hypophyse die FSH-Sekretion.

37.4.1.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Mit den Immunoassays verschiedener Hersteller, egal ob polyklonale oder monoklonale Antikörper zur Anwendung kommen, werden in den selben Patientenproben unterschiedliche Werte bestimmt, obwohl die Kalibratoren gegen den WHO International Standard Follicle Stimulating Hormone (FSH), human recombinant for immunoassay, NIBSC code 92/510 abgeglichen sind. Ursachen sind:

• Unterschiedliche Spezifität der Antikörper gegen verschieden glykosylierte Formen von FSH, die als genetische Varianten eine breite Population variabler glykosylierter Isoformen einschlieβen.
• Veränderung der Epitope bei Erkrankungen wie Niereninsuffizienz.
• Kinetischen Bedingungen des Immunoassays.

Die Immunoassays zeigen unter 1 % Kreuzreaktivität mit LH, TSH und hCG.

Referenzbereich bei Kindern

Siehe auch CALIBER cohort Study; Clin Chem 2013; 59: 1215–27 und 1393–1405.

Stabilität

Im Serum und Plasma bei 4 °C mehrere Tage. Postversand ungekühlt möglich.

37.4.2 Luteinisierendes Hormon

Das luteinisierende Hormon (LH) ist wichtig für die sexuelle Entwicklung und die Reproduktion bei Mann und Frau. Bei der Frau reagiert LH mit den Rezeptoren von Follikelzellen und fördert deren Reifung. In der Mitte des menstruellen Zyklus stimuliert ein starker LH-Anstieg die Ovulation und die Bildung von Progesteron durch das Corpus luteum. Progesteron ist notwendig für die Proliferation des uterinen Endometriums zur Implantation der befruchteten Eizelle.

Beim Mann stimuliert LH die Synthese der Androgene in den Leydig-Zellen der Hoden.

37.4.2.1 Indikation

Bei Frauen:

• Abklärung von Zyklusstörungen.
• Sterilitätsdiagnostik.
• Beurteilung der Notwendigkeit einer Hormonsubstitution im Klimakterium.

Bei Männern:

• Bei niedrigen basalen Testosteronwerten gibt LH Auskunft zur Ätiologie eines Hypogonadismus (primär oder sekundär).

37.4.2.2 Bestimmungsmethode

Immunoassays, kompetitive und immunometrische Verfahren, mit verschiedenen Markern /3/.

37.4.2.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Plasma: 1 ml

37.4.2.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 37.4-2 – Referenzbereiche für LH.

37.4.2.5 Bewertung

Die Bewertung von FSH und LH bei Störungen der ovariellen und testikulären Funktion wird abgehandelt.

37.4.2.5.1 FSH in assisted reproductive technology

Die Centers for disease Control and Prevention haben die Assisted Reproductive Technology (ART) als ein Verfahren zur Behandlung der Infertilität definiert, bei dem Eizelle und Spermium auβerhalb des Organismus manipuliert werden. Einbezogene Techniken sind die in-vitro Fertilisation (IVF), die intrazytoplasmatische Injektion von Spermien und weitere Techniken.

Die Optimierung der Behandlung umfasst neben der Beratung der Patientin die Feststellung der ovariellen Reserve (OR) an Follikeln. Die Bestimmung der Anzahl antraler Follikel durch transvaginalen Ultraschall ist eine zuverlässige Untersuchung. Der transvaginale Ultraschall und die Bestimmung von FSH und Östradiol sind die traditionellen Untersuchungen zur Bestimmung der OR. FSH und Östradiol sind indirekte Marker der OR, da sie auf der Bildung weitere Hormone bedingt durch eine Rückkopplung, beruhen. FSH nimmt während der Follikelreifung und auch mit dem Alter der Patientin zu. Beachtet werden muss, dass FSH auch bei anderen Umständen, die nicht die OR betreffen, verändert sein kann. Erhöhte Werte werden bei hormoneller Therapie (orale Kontrazeptiva), Tumoren der Hypophyse und dem Turner-Syndrom gefunden. Niedrige Konzentrationen werden beim polycystischen Ovarialsyndrom (PCOS) und nicht funktionstüchtigen Adenomen der Hypophyse bestimmt. In all diese Fällen ist die Feststellung der OR zuverlässiger durchführbar, wenn direkte Marker der OR, die während der ovariellen Stimulation gebildet werden, bestimmt werden. Das sind z.B. das Anti-Müller Hormon (siehe Beitrag. 37.10) und Inhibin (siehe Beitrag. 37.11) die unabhängig von einer Rückkopplung gebildet werden.

37.4.2.5.2 FSH, LH und Störung der Ovarialfunktion

Die Welt-Gesundheitsorganisation klassifiziert die ovarielle Dysfunktion auf Basis der Konzentration von FSH und Östradiol. Sind FSH und LH längerfristig erhöht, liegt eine primäre Ovarialinsuffizienz vor /4/. Sind sie bei Amenorrhoe erniedrigt oder im unteren Referenzbereich, besteht eine sekundäre Ovarialinsuffizienz. Meist liegt diesen Amenorrhoen eine gestörte GnRH-Pulsation zugrunde. Die Östradiolwerte sind immer niedrig.

Siehe Tab. 37.4-3 – Erniedrigte oder am unteren Referenzbereich liegenden FSH- und LH-Werte bei Frauen.

Ein zufällig getroffener mittzyklischer Gonadotropin-Gipfel kann eine primäre Ovarialinsuffizienz vortäuschen. Die additive Bestimmung von Östradiol ermöglicht die Unterscheidung: Hohes Östradiol ist ein Indikator des Gonadotropin-Gipfels. Es kann aber auch der Östradiowert direkt nach der Ovulation kurzfristig sehr niedrig sein. Zur Differenzierung dient das zu diesem Zeitpunkt leicht erhöhte Progesteron (1–2 μg/l).

Zustände dauerhafter Erhöhung von FSH und LH zeigt Tab. 37.4-4 – Zustände mit dauerhafter Erhöhung von FSH und LH bei Frauen.

Normale FSH-Werte und leicht erhöhte bzw. im oberen Referenzbereich liegende LH-Werte bei Amenorrhoe, Oligomenorrhoe oder anderen Zyklusstörungen weisen auf eine hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz, z.B. das polyzystische Ovarialsyndrom hin.

Im Rahmen der Sterilitätsbehandlung sind serielle LH-Bestimmungen zur Vorhersage des Ovulationstermins wichtig; ca. 30 Stunden nach dem LH-Anstieg ist mit der Ovulation zu rechnen /5/.

Eine kontrollierte Hyperstimulation ist für die Follikelentwicklung und die Gewinnung von Oozyten bei der in-vitro Fertilisation wichtig. 17β-Östradiol, Anti-Müller Hormon (AMH) und Inhibin B im Serum sollen gute Marker zur Kontrolle einer ovariellen Hyperstimulation sein /10/.

37.4.2.5.3 LH, FSH und Störung der Hodenfunktion

Luteinsierendes Hormon (LH)

Bei niedrigen Testosteronwerten ermöglicht LH im Serum die Abklärung der Ätiologie eines Hypogonadismus /6/:

• Erhöhte Werte bei erniedrigtem Testosteron weisen auf eine testikuläre (primäre), niedrige auf eine zentrale (sekundäre) Ursache hin.
• Erhöhte Werte bei noch normalem Testosteron können auf einem kompensierten Hypogonadismus beruhen.
• Hohe LH-Werte bei hoher Konzentrationenvon Testosteron sind der Hinweis auf einen defekt des Androgenrezeptors (Androgenresistenz).

Follikel stimulierendes Hormon (FSH)

Das Hormon ist ein Marker zur Diagnostik von Störungen der Spermatogenese /7/:

• Hohes FSH bei Vorliegen von kleinen, festen Testes (unter 6 ml Volumen) und einer Azoospermie sind auf ein Klinefelter-Syndrom hinweisend.
• Ist FSH erhöht bei Azoospermie oder sehr schlechten Ejakulatparametern und ist das Hodenvolumen über 6 ml, besteht eine primäre Störung der Spermatogenese.
• Ist FSH normal bei Azoospermie kann ein Verschluss der ableitenden Samenwege vorliegen. Der Verdacht wird durch die gleichzeitige Erniedrigung eines im Seminalplasma sezernierten Nebenhoden-Markers, z.B. α-Glucosidase erhärtet.
• Ist die FSH-Konzentration niedrig, besteht der Verdacht auf Hypophyseninsuffizienz (siehe Kapitel 33 – Hypophysenfunktion).

Der überwiegende Anteil der Männer mit Problemen der Fertilität hat eine niedrige Spermienkonzentration und normale FSH-Werte. In diesen Fällen ist die Pathogenese oft unklar und werden das Alter und eine Adipositas berücksichtigt, bringen weiterführende endokrinologische Untersuchungen wenig Klärung.

37.4.2.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Mit den Immunoassays verschiedener Hersteller, egal ob polyklonale oder monoklonale Antikörper zur Anwendung kommen, werden in den selben Patientenproben unterschiedliche Werte bestimmt, obwohl die Kalibratoren gegen den Second International Standard for Human Pituitary LH (in ampoules coded 80/552; 2nd IS) and LH 81/535 abgeglichen sind. Ursachen siehe Beitrag 37.4.1 – Follikel stimulierendes Hormon.

Referenzbereich bei Kindern

Siehe auch CALIBER cohort Study; Clin Chem 2013; 59: 1215–27 und 1393–1405.

Stabilität

Im Serum und Plasma bei 4 °C mehrere Tage. Postversand ungekühlt möglich.

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37.5 17β-Östradiol (E2)

17β-Östradiol ist das wirksamste natürlich vorkommende Östrogen. E2 kontrolliert die Entwicklung und Erhaltung der femininen Sexualcharakteristiken und wird oft auch als das weibliche Hormon bezeichnet.

37.5.1 Indikation

Bei Frauen:

• Verlaufskontrolle hormoneller Sterilitätstherapie.
• Beurteilung der Ovarialfunktion.

Bei Männern:

• Gynäkomastie.

37.5.2 Bestimmungsmethode

E2 liegt im Serum und Plasma an Protein gebunden vor, unter anderem an Sexual hormone binding globulin (SHBG) und Albumin. Vor der Bestimmung muss E2 von den Proteinen durch Reagenzien, die in den Immunoassays vorhanden sind, abgelöst werden.

37.5.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparinplasma: 1 ml

37.5.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 37.5-1 – Referenzbereiche für Östradiol.

37.5.5 Bewertung

37.5.5.1 17β-Östradiol (E2) bei Frauen

Die E2-Bestimmungen spielen eine Rolle:

• Zum Monitoring des Follikelwachstums während einer assissted reproductive technology (ART). Eine geringe ovarielle Antwort auf Stimulation wird erwartet, wenn die basale E2-Konzentration < 20 oder > 80 pg/ml beträgt.
• Zur Diagnostik des mittzyklischen Gonadotropin-Gipfels in Fällen einer Progesteron negativen Amenorrhoe. Ein positiver Progesteron-Entzugstest zeigt eine adäquate endogene Synthese von E2 an.

Erkrankungen und Zustände mit veränderter Konzentration von E2-zeigt Tab. 37.5-2 – Erkrankungen und Zustände mit veränderten Östradiol-Werten.

37.5.5.2 17β-Östradiol (E2) beim Mann

Mehr als 80 % des zirkulierenden E2 stammt aus der Aromatisierung von Testosteron. Der E2-Mangel ist die Folge eines starken Mangels an Testosteron und durch Gabe von Testosteron korrigierbar. Wie Testosteron trägt auch E2 zur normalen Libido, zur erektilen Funktion und zum Knochenmetabolismus bei. Die subkutane und intraabdominelle Fettmasse sind abhängig von E2. Die Sexualfunktion ist abhängig von Testosteron und E2.

E2-Mangel

Der E2-Mangel ist für einige wesentliche Konsequenzen beim Hypogonadismus verantwortlich. So haben Männer mit einem Testosteron von 2–4 μg/l (6,9–13,9 nmol/l) und E2-Werten ≥ 10 ng/l (36,7 pmol/l) eine Verminderung des Sexual-desire score von 13 %, diejenigen mit einem E2-Wert < 10 ng/l aber von 31 % /1/.

E2-Erhöhung

Erhöhte E2-Werte können mit einer Gynäkomastie assoziiert sein. Die Ursachen der Gynäkomastie sind: Idiopathisch 25 %, Pubertät 25 %, Medikamente 10–20 %, Leberzirrhose und Fehlernährung 8 %, primärer Hypogonadismus 8 %, Hodentumor 3 % sekundärer Hypogonadismus 2 %, Hyperthyreose 2 %, Nierenerkrankung 1 % und andere 8 %.

Östrogen-produzierende Tumoren können in den Testes, den Nebennieren und anderweitig lokalisiert sein. So wird hCG von Keimzelltumoren synthetisiert und somit testikuläres Gewebe zur Steroidgenese aktiviert. Auch wird hCG paraneoplastisch von Tumoren der Lunge und des Gastrointestinaltrakts gebildet. hCG stimuliert die Aromataseaktivität und führt somit zur Bildung von Östrogenen aus Testosteron.

Tumoren der Nebennierenrinde feminisieren durch Bildung groβer Mengen von Androgenen (DHEA, Androstendion), die dann peripher durch Aromatisierung in E2 umgewandelt werden.

37.5.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Die Vergleichbarkeit der Immunoassays zur Bestimmung von E2 ist ungenügend /1/. Der verwendete Immunoassay muss einen groβen Messbereich abdecken, z.B. für Untersuchungen:

• Der Sterilität 50–2.000 pmol/l (14–545 ng/l).
• Im Verlauf der hormonellen Stimulation bei der in vitro-Fertilisation 200–15.000 pmol/l (54–4.086 ng/l).

Stabilität

Versand innerhalb 24 h ungekühlt möglich.

37.5.7 Pathophysiologie

17β-Östradiol (E2, C₁₈H₂₄O₂), das primär weibliche Sexualhormon, ist ein C18-Steroid und verantwortlich für die wesentlichen physiologischen Vorgänge des Wachstums, der Differenzierung und der Physiologie des reproduktiven Systems des weiblichen Geschlechts. Das Enzym Aromatase katalysiert den letzten und Geschwindigkeits-bestimmenden Schritt der Östrogensynthese (Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide). Die Aromatase ist im endoplasmatischen Retikulum von Östrogen bildenden Zellen (Granulosazellen des Ovars, plazentarer Synzythiotrophoblast, Knochen, Gehirn, Hautfibroblasten, mesenchymalen Zellen und Fettgewebe) lokalisiert und wird vom Gen CYP19A1, das auf dem Chromosom 15, Bande q21 gelegen ist, kodiert.

E2 ist das primäre Hormon des Ovars und wird durch die Aromatisierung von Androgenen gebildet. Die Synthese ist ein komplexer Vorgang, in den drei Hydroxylierungsschritte involviert sind. Der enzymatische Aromatasekomplex besteht aus dem Aromatase-Cytochrom P450 (P450 arom) und der Flavoprotein NADPH-Cytochrom P450 Reduktase. Die Biosynthese von Östrogen erfolgt durch Bindung der Aromatase an C19 von androgenen Steroidsubstraten, und die katalysierte Aromatasereaktion führt zur Bildung eines phenolischen A Rings, der für die Östrogene charakteristisch ist. E2 wird anschlieβend in der Leber zu Östron (E1) oxidiert /2/. E1 kann weiter zu Östriol (E3) hydratisiert werden. Die Östrogene werden im Plasma, gebunden an Proteine, wie das Sexualhormon-bindende Globulín (SHBG), transportiert.

Die Synthese von E2 erfolgt bei Frauen im reproduktiven Alter im Ovar und bei Männern werden 20 % in den Testes und der Rest durch Aromatisierung von Androgenen in den Nebennieren gebildet. Aber die Ovarien und Nebennieren synthetisieren auch eine Reihe von Androgenen (Androstendion, Dehydroepiandrosteron, Testosteron), die in peripheren Geweben wie Gehirn, Knochen und Fettgewebe durch Aromatisierung zu E2 transformiert werden.

In der Kindheit ist bei beiden Geschlechtern die Konzentration von E2 niedrig (unter 100 pmol/l).

Beim weiblichen Geschlecht steigt die E2-Konzentration in der Pubertät an und ist das Zeichen ovarieller Aktivität. Während des menstruellen Zyklus werden die höchsten Konzentrationen präovulatorisch erreicht (etwa 1.000 pmol/l) und dann in der Lutealphase durch die Sekretion aus dem Corpus luteum. In der Postmenopause sind die E2-Werte niedrig (unter 100 pmol/l). In der Postmenopause ist Östron das wesentliche Östrogen, es wird durch Konversion von Androstendion in Adipozyten gebildet.

Bei Männern entsteht E2 durch Konversion von Testosteron in den peripheren Geweben.

Literatur

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2. To SQ, Knower KC, Cheung V, Simpson ER, Clyne CD. Transcriptional control of local estrogen formation by aromatase in the breast. J Steroid Biochem and Molecular Biology 2015; 145: 179–86.

3. Elmlinger MW, Kühnel W, Ranke MB. Reference ranges for serum concentrations of lutropin (LH), follitropin (FSH), estradiol (E2), prolactin, progesterone, sex hormone-binding globulin (SHBG), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS), cortisol and ferritin in neonates, children and young adults. Clin Chem Lab Med 2002; 40: 1151–60.

4. Kratz A, Ferraro M, Sluss PM, Lewandrowski KB. Laboratory reference values. N Engl J Med 2004; 351: 1548–63.

5. Hinney B, Wuttke W. Ovarialfunktion. In: Thomas L, ed. Labor und Diagnose. Frankfurt 2008; TH-Books: 1478–92.

37.6 Progesteron

Progesteron ist der wichtigste Vertreter der Corpus luteum Hormone, deren wesentliche Funktion in der Vorbereitung und dem Erhalt der Schwangerschaft dient. Während der Follikelphase ist die Konzentration im Serum gering. Mit dem LH-Gipfel kurz vor der Ovulation steigt Progesteron leicht an, danach bildet das Corpus luteum groβe Mengen Progesteron.

Progesteron wird aus Pregnenolon gebildet, katalysiert von der 3β-Hxdroxysteroid-Dehydogenase im Corpus luteum, während der Schwangerschaft in der Plazenta und auch in der Nebennierenrinde auf dem Wege zur Synthese von Androgenen und Mineralokortikoiden. Siehe Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide.

Progesteron bewirkt die sekretorische Umwandlung des Endometriums und bei Eintritt einer Schwangerschaft dient es der Erhaltung des dezidual umgewandelten Endometriums. Das Corpus luteum bildet bis zur achten Schwangerschaftswoche Progesteron, dann übernimmt die Plazenta diese Funktion /1/.

37.6.1 Indikation

• Nachweis einer Ovulation.
• Beurteilung der Corpus luteum-Funktion.
• Beurteilung der Frühschwangerschaft.

37.6.2 Bestimmungsmethode

Progesteron ist zu über 90 % im Serum und Plasma an Proteine gebunden. Bei Verwendung kommerzieller Immunoassays wird Progesteron durch im Kit vorhandene Reagenzien aus der Proteinbindung freigesetzt. Eingesetzt werden heterogene Immunoassays.

37.6.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparinplasma, Speichel: 1 ml

37.6.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 37.6-1 – Referenzbereiche für Progesteron.

37.6.5 Bewertung

Progesteron erreicht 6–8 Tage nach der Ovulation maximale Werte und fällt etwa 3 Tage vor der Menstruationsblutung steil ab. Auf Grund seines thermogenetischen Effekts bewirkt Progesteron einen Anstieg der Basaltemperatur. Die Beurteilung der Progesteronwerte wird bei Vorliegen einer Basaltemperaturkurve erleichtert. In der Schwangerschaft kommt es zu einem kontinuierlichen Progesteronanstieg von SSW 5–40 um den Faktor 10–40.

Erkrankungen und Zustände mit veränderten Werten von Progesteron zeigt Tab. 37.6-2 – Erkrankungen und Zustände mit veränderter Progesteronkonzentration.

37.6.6 Hinweis

Stabilität: Bei 4–8 °C eine Woche, Postversand innerhalb 24 h ungekühlt möglich.

Literatur

1. Taraborreli S. Physiology, production and action of progesterone. Acta Obstet Gynecol Scand 2015; 94 Suppl.: 8–16.

2. Elmlinger MW, Kühnel W, Ranke MB. Reference ranges for serum concentrations of lutropin (LH), follitropin (FSH), estradiol (E2), prolactin, progesterone, sex hormone-binding globulin (SHBG), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS), cortisol and ferritin in neonates, children and young adults. Clin Chem Lab Med 2002; 40: 1151–60.

3. Kratz A, Ferraro M, Sluss PM, Lewandrowski KB. Laboratory reference values. N Engl J Med 2004; 351: 1548–63.

4. Dart R, Ramanujam P, Dart L: Progesterone as a predictor of ectopic pregnancy when the ultrasound is indeterminate. Am J Emerg Med 2002; 20: 575–9.

37.7 Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG)

SHBG ist ein glykiertes homodimers Plasmaprotein und hat eine hohe Bindungsaffinität zu 17-Hydroxysteroid-Hormonen wie Testosteron und 17β-Östradiol. Das SHBG im Plasma liefert Hormone zu den Zielgeweben. Die Bestimmung von SHBG ist bedeutsam zur Abklärung von Störungen des Stoffwechsels von Testosteron und 17β-Östradiol und ermöglicht die Unterscheidung von Patienten mit deutlich erhöhter Hormonkonzentration von denjenigen mit normalen Werten /1/.

37.7.1 Indikation

Die Bestimmung von SHBG hat Bedeutung erlangt besonders in Assoziation mit der Bestimmung von Testosteron, z.B. wenn dessen Konzentration nicht mit dem klinischen Bild vereinbar ist, in Fällen:

• Klinisch deutlicher Androgenisierung bei im Referenzbereich liegendem Testosteron.
• Testosteron ist erhöht, klinisch aber keine Anzeichen einer Androgenisierung.
• Klinisch Hypogonadismus, aber normaler Testosteron-Wert.

37.7.2 Bestimmungsmethode

Immunoassays, meist nach dem Sandwich-Prinzip /2/. Die Kalibratoren der kommerziellen Tests sind angeglichen an den 1st International Standard for Sex Hormone Binding Globulin (SHBG), WHO code 95/560 des National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC).

37.7.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparinplasma, Speichel: 1 ml

37.7.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 37.7-1 – Referenzbereiche für SHBG.

37.7.5 Bewertung

Die Konzentration von SHBG zeigt eine hohe interindividuelle Variabilität /3/. Bei postmenopausalen Frauen sind das Alter, die Einnahme vom Östrogenen, physische Aktivität und reguläres Trinken von Kaffee positiv mit dem SHBG-Wert korreliert, der Body mass index aber negativ.

37.7.5.1 Beziehung zwischen SHBG und Testosteron

Es besteht eine gute Korrelation zwischen der SHBG-Konzentration und dem Total-Testosteron aber eine sehr schwache zwischen freiem (bioverfügbarem) Testosteron und SHBG. Hohe SHBG-Werte sind demzufolge mit höheren Werten von Total-Testosteron assoziiert, bei gleichbleibender Produktion von Testosteron.

Die Konzentration von SHBG hat indirekt einen Effekt auf die Produktion von Testosteron. Nur die Konzentration des freien Testosteron übt eine negative Rückkopplung auf die LH-Sekretion aus. Bei Erhöhung der SHBG-Konzentration wird die des freien Testosterons vermindert. Das führt über eine verstärkte LH-Ausschüttung zur erhöhten Produktion von freiem Testosteron und von SHBG gebundenen Testosteron. SHBG beeinflusst aber kaum direkt die Konzentration des freien Testosterons /4/.

Leicht erhöhtes SHBG wird bei älteren Männern gemessen und soll eine Ursache des Hypogonadismus, resultierend aus einer verminderten Konzentration des freien Testosterons sein. Einige Untersucher sehen jedoch die Ursache eher in einer gestörten Rückkopplung zwischen freiem Testosteron und der LH-Sekretion /4/. Bei Männern mit Hypogonadismus und Infertilität wurde SHBG zusätzlich zum totalen Testosteron bestimmt zur Kalkulation des freien Testosterons. Bei Anwendung einer Konzentration des freien Testosteron zur definitiven Diagnose des biochemischen Hypogonadismus (unter 1,56 μg/l, 5,4 nmol/l) betrug die diagnostische Sensitivität 81 % bei einer Spezifität von 83 %. Die Bestimmung von totalem Testosteron korrigiert auf SHBG wurde durchgeführt und ergab eine akkuratere Diagnostik als das totale Testosteron allein /5/.

37.7.5.2 Ursachen einer erhöhten SHBG Konzentration

Hormonelle Kontrazeptiva, Antiepileptika, Hormonersatztherapie, Leberzirrhose, Hyperthyreose, Hypogonadismus, Gynäkomastie (Männer) /6/.

37.7.5.3 Verminderung der SHBG-Konzentration

Eine Verminderung der Konzentration von sHBG ist wahrscheinlich, wenn bei Frauen mit Symptomen einer Androgenisierung eine Erhöhung des Testosterons vermutet wird, aber die aus mindestens zwei Blutproben gemessenen Werte von Testosteron nicht erhöht sind. In diesen Fällen kann der freie Testosteronindex (FTI) weitere Hinweise geben. Die Berechnung des FTI ist wie folgt:

Die Konzentrationen werden in nmol/l gemessen. Die medianen Werte des FTI (%) betragen bei Männern um 45 und bei Frauen um 1,5.

Obesitas, Glucokortikoid-Therapie, Wachstumshormon-Therapie, Androgenisierung (Frauen), polyzystisches Ovarialsyndrom, Cushing-Syndrom, Hypothyreose, Akromegalie, Hyperprolaktinämie bewirken eine verminderte Konzentration von SHBG /6/.

37.7.5.4 Freier Androgenindex (FAI)

Der FAI gibt weitere Information bei Patientinnen mit symptomatischer Androgenisierung. Der FAI wird wie folgt berechnet:

Der FAI ist ein Maß des biologisch aktiven Testosterons im Blut. Ein erhöhter FAI (in zweimal entnommenen Blutproben) ist wahrscheinlich bei Frauen mit Anzeichen der Androgenisierung, Fettsucht und Therapie mit Glucokortikoiden, mit Wachstumshormon, bei Androgenisierung, polycystischem Ovarialsyndrom, Hyperthyreose, Akromegalie und Hyperprolaktinämie /6/.

37.7.6 Hinweise und Störungen

Untersuchungsmaterial

Im EDTA-Plasma werden um bis zu 50 % erniedrigte Werte vergleichend zum Serum gemessen.

Stabilität

Bei 20 °C 4 h, bei 2–8 °C 3 Tage.

37.7.7 Pathophysiologie

Androgene und Östrogene zirkulieren im Blut entweder ungebunden in freier Form oder an Proteine gebunden wie SHBG und Albumin. Während die Bindung an Albumin bei der Gewebspassage leicht dissoziiert, sind an SHBG gebundene Hormone aufgrund einer hohen Bindungsaffinität stark fixiert und deshalb für biologische Vorgänge nur schwer verfügbar. Das freie und das Albumin gebundene Hormon haben einen direkten Zugang zu den Zielgeweben und werden deshalb auch als bioverfügbare Fraktion bezeichnet.

Das SHBG ist ein Glykoprotein mit dem MG von 95 kDa und ein Homodimer, bestehend aus zwei identischen Untereinheiten. SHBG wird in der Leber gebildet und hat im Plasma eine Halbwertszeit von 7 Tagen. SHBG bindet gut planare C18-Steroide und C19-Steroide mit einer 17α-Hydroxylgruppe. Die Bindungsaffinität ist:

• Sehr hoch für Dihydrotestosteron.
• Hoch für Testosteron und 17β-Östradiol (E2).
• Moderat für DHEA, Androstendion und Östriol.

SHBG regelt die Verfügbarkeit dieser Hormone für die Zielgewebe. Weitere Bindungs- und Transportproteine für Sexualsteroide sind das Cortikosteroid bindende Protein (CBG) und Albumin. Von den beim Mann im Plasma zirkulierenden Testosteron sind 44–65 % an SHBG, 33–50 % an Albumin und 3,5 % an CBG gebunden, nur 2–3 % sind frei /3/. Bei Frauen sind 66–78 % des Testosterons an SHBG und 20–30 % an Albumin gebunden. Durch die Bindung an SHBG wird die renale Clearance von Testosteron und E2 vermindert und in den Geweben die Konversion von Testosteron zu Androstendion verhindert (Abb. 37.1-1 – Biosynthese wichtiger Sexualsteroide). Auch verhindert SHBG, dass zu viel Testosteron an den intrazellulären Androgenrezeptor bindet und bioaktiv wirkt.

Bioverfügbares Testosteron

Im Blut zirkuliert Testosteron entweder frei oder an Proteine gebunden. Während an Albumin gebundenes Hormon bei der Gewebspassage dissoziiert und somit Testosteron freigesetzt wird, ist das bei Bindung an SHBG nicht der Fall. Freies Testosteron und Albumin gebundenes Testosteron werden deshalb als bioaktive Fraktion bezeichnet. Sie können in der Zelle direkt mit ihren korrespondierenden Rezeptoren reagieren und ihre biologische Wirkung entfalten.

Literatur

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2. Evaluation of a sex hormone-binding globulin automated chemiluminescent assay. scand J Clin Lab Invest 2013; 73 (6): 480–4.

3. Goto A, Chen BH, Song Y, Cauley J, Cummings SR, Farhat GN, et al. Age, body mass index, usage of exogenous estrogen, and lifestyle factors in relation to circulating sex hormone-binding globulin concentrations in postmenopausal women. Clin Chem 2014; 60: 174–85.

4. De Ronde W, van der Schouw Y, Pierik FH, Pols HAP, Muller M, Grobbee DE, et al. Serum levels of sex hormone binding globulin (SHBG) are not associated with lower levels of non-SHBG-bound testosterone in male newborns and healthy adult men. Clin Endocrinol 2005; 62: 498–503.

5. Ring J, Welliver C, Parenteau M, Markwell S, Branningan RE, Köhler TS. The utility of sex hormone-binding globulin in hypogonadism and infertile males. J Urol 2017; 197 (5): 1326–31.

6. Thaler MA, Seifert-Klauss V, Luppa PB. The biomarker sex hormone-binding globulin–from established applications to emerging trends in clinical medicine. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2015; 29 (5): 749–60.

7. Vanbillemont G, Lapauw B, Bogaert V, Goemaere S, Zmierczak HG, Taes Y, Kaufman JM. Sex hormone-binding globulin as an independent determinant of cortical bone status in men at the age of peak bone mass. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 1579–86.

8. Elmlinger MW, Kühnel W, Ranke MB. Reference ranges for serum concentrations of lutropin (LH), follitropin (FSH), estradiol (E2), prolactin, progesterone, sex hormone-binding globulin (SHBG), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS), cortisol and ferritin in neonates, children and young adults. Clin Chem Lab Med 2002; 40: 1151–60.

9. Kratz A, Ferraro M, Sluss PM, Lewandrowski KB. Laboratory reference values. N Engl J Med 2004; 351: 1548–63.

37.8 Androgene (Testosteron)

Androgene werden aus Cholesterin durch sequentielle Umsetzung katalysiert mittels Enzymen der Nebennieren und der Gonaden gebildet.

Siehe Abb. 34.1-2 – Biosynthese der adrenalen Steroide.

Die Konzentrationen der Androgene im Serum wechseln in den verschiedenen Lebensphasen. Androgene Wirkung haben die Hormone Testosteron, Dihydrotestosteron, 17OH-Progesteron und Dehydroepiandrosteron.

Die Synthese des Testosterons geschieht im Verlaufe des Lebens folgendermaßen /16/:

• Bei den männlichen Embryos wird von der 8. Lebenswoche an Testosteron von den Leydig-Zellen der Hoden gebildet.
• In der zweiten Hälfte der Schwangerschaft ist Testosteron, stabilisiert durch die Gonadotropine FSH und LH, verantwortlich, dass aus den Wolfschen Gängen die inneren männlichen Geschlechtsorgane gebildet werden. Dazu wird Testosteron in Dihydrotestosteron vemittels der 5-alpha Reduktase Typ 2 in den externen Genitalien umgewandelt.
• Während der Kindheit ist Testosteron nicht messbar.
• In der Pubertät nimmt die Konzentration von Testosteron im Blut kontinuierlich zu, aber die Konzentration ist beim männlichen Geschlecht 10–15 mal höher als beim weiblichen Geschlecht.
• Es werden auch große Mengen an Dehydroandrosteron-Sulfat (DHEAS) von den fetalen Nebennieren gebildet. Sie dienen als Substrat für die Bildung von Östrogenen.
• Die Nebennieren synthetisieren auch hohe Mengen anderer Steroide, z.B. die 11-oxydierten Androgene.

Ein Mangel der Testes physiologische Konzentrationen von Androgenen und eine normale Anzahl von Spermien zu bilden sind die klinischen Symptome eines Hypogonadismus.

37.8.1 Indikation

Beim Mann:

• Verdacht auf primären oder sekundären Hypogonadismus.
• Verdacht auf Late-onset hypogonadism.

Bei der Frau:

• Äußere Zeichen der Androgenisierung.
• Verdacht auf Androgen bedingte Ovarialinsuffizienz.
• Verdacht auf polyzystisches Ovarialsyndrom.

37.8.2 Bestimmungsmethode

Totales Testosteron

Immunoassays, Candidate reference method ist die LC-Tandem Mass Spectrometry (LC-MS/MS) /1/.

Freies (bioaktives) Testosteron

Immunoassay zur Bestimmung von Total-Testosteron und SHBG und Anwendung des freien Testosteron Index oder die Sodergard-Formel (www.issam.ch/freetesto.htm). Andere Verfahren sind die vorherige Abtrennung des freien Testosterons durch Gleichgewichtsdialyse oder Ultrafiltration /2/.

37.8.3 Untersuchungsmaterial

Serum, morgendliche Blutentnahme: 3 ml

37.8.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 37.8-1 – Referenzbereiche für Testosteron.

37.8.5 Bewertung

Zur Bewertung einer Testosteronkonzentration, die aus einer um 9 Uhr entnommenen Serumprobe bestimmt wurde, können zur Diagnostik eines Hypogonadismus weitere Untersuchungen wie Prolactin, LH, FSH und Sexual-bindendes Globulin (SHBG) erforderlich sein, um einen sekundären Hypogonadismus auszuschlieβen /3/.

37.8.5.1 Testosteron beim weiblichen Geschlecht

Oligomenorrhoe mit selektiver LH-Hypersekretion wird bei 6–8 % der Frauen beobachtet und häufig bestehen die Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms. Ein erheblicher Teil der Patientinnen hat die Symptome eines Hyperandrogenismus und erhöhte Konzentration von Testosteron /7/.

Zum Hyperandrogenismus bei Frauen siehe:

• Beitrag 37.2.1 – Weibliche Sterilität
• Tab. 37.2-3 – Klink und Labordiagnostik bei Zyklusstörungen.

37.8.5.2 Testosteron beim männlichen Geschlecht

Beim männlichen Geschlecht sind zwei Phasen im Leben durch eine hohe Aktivität der hypothalamisch-hypophysären-gonadalen Achse charakterisiert, die Neonatalperiode und der Zeitraum während und nach der Pubertät. In den ersten 6 Lebensmonaten sind LH und Testosteron hoch und erreichen Werte im unteren Referenzbereich Erwachsener. Dann fallen LH und Testosteron stark ab und steigen erst wieder zu Beginn der Pubertät an /4/. Beim Erwachsenen sind beide Parameter hoch und bleiben das auch. Beim älteren Mann nimmt Testosteron leicht ab und SHBG leicht zu, ein Zustand der, wenn er zum Hypogonadismus führt, als Late-onset hypogonadism (LOH) bezeichnet wird.

Zu dieser Erkrankung und dem primären und sekundären Hypogonadismus siehe:

• Beitrag 37.3.1 – Primärer Hypogonadismus
• Beitrag 37.3.2 – Sekundärer Hypogonadismus
• Beitrag 37.3.3 – Late-onset Hypogonadism (LOH).

Mangel an Testosteron führt zur Abnahme der Lean body mass, der Muskelmasse und der Kraft. Estradiol-Mangel bewirkt die Zunahme des Körperfetts und der Mangel beider die Abnahme der Sexualfunktion. Auch bei Männern mit Diabetes Typ 2 korrelieren Hypogonadismus und Erniedrigung der Testosteronwerte /5/.

In einer Studie /6/ wurde bei Männern im Alter von 20–50 J. über 16 Wochen durch Gabe von GnRH die endogene Testosteron-Synthese und durch Gabe eines Aromatase-Inhibitors die E2-Synthese supprimiert. Die Männer wurden in eine Placebogruppe und vier Gruppen für transdermale Testosteron-Supplementierung (1,25 g, 2,5 g, 5 g, 10 g täglich) eingeteilt, eine Hälfte erhielt zusätzlich einen Aromatase-Inhibitor.

Die Untersuchung zeigte folgende Befunde:

• Die erektile Funktion, die Lean body mass und die Muskelmasse des Oberschenkels waren ab einem Testosteronwert von etwa 2 μg/l (7 nmol/l) reduziert. Eine Konzentration, die zur Testosteron-Supplementierung berechtigt.
• Bei Testosteron-Werten von 2–4 μg/l (7–15 nmol/l) und Estradiol-Werten ≥ 10 ng/l (36,7 pmol/l) bestand eine Verminderung des Sexual-desire score von 13 %, bei denjenigen mit einem E2-Wert < 10 ng/l sogar von 31 %. Gemessen wurde totales Testosteron mit einem Immunoassay und adaptiert an das Verfahren der LC-MS/MS.

37.8.5.3 Mangel und Überschuss von Androgenen /16/

Unterschiede in der Entwicklung des Geschlechts, die bei der Geburt bei Neugeborenen oder als pämature Pubarche bei Kindern sichtbar werden oder in der Adoleszenz als eine verzögerte Pubertät oder Hirsutismus auftreten, sind wesentliche Gründe bei einem Mangel oder dem Überschuss von Androgenen.

37.8.5.3.1 Atypische Genitalien

Atypische Genitalien können verursacht sein durch /16/:

• Den Mangel an Androgenen oder eine Androgenresistenz bei Personen mit einem XY Genotyp.
• Androgenüberschuss bei Personen des XX Genotyps oder bei einer Variation der Sexchromosomen wie beim Mosaik X/XY.
• Bei XX-Genotypen, die den kongenitalen adrenogenitalen Hyperandrogenismus (CAH) ausbilden. 17OH-Progesteron sollte innerhalb der ersten 72 h bestimmt werden.
• Bei XY-Genotypen mit niedriger Konzentration von Testosteron. Zur weiteren Abklärung der testikulären Funktion sollte Anti-Müller-Hormon und Inhibin A bestimmt werden.

37.8.5.3.2 Prämature Pubarche

Sie ist definiert als das Auftreten pubischer oder axillärer Behaarung vor dem Alter von 8 Jahren und ist 5–9-fach häufiger bei Mädchen als bei Jungen.

Die prämature Pubarche hat labordiagnostisch:

• Erhöhte Konzentrationen von DHEAS, ein leicht erhöhtes Androstendion und Testosteron bei einer verminderten Konzentration von Sexhormon-Bindungsprotein.
• Bei nicht erhöhtem DHEAS oder anderen nicht erhöhten Androgenen und ohne klinische Zeichen einer Pubarche ist diese von idiopathischer Natur.

37.8.5.3.3 Verspätet einsetzende Pubertät oder mangelnde Pubertätsprogression

• Konstitutionelle Verzögerung ist der wesentliche Grund. Es gibt keine Laboruntersuchung, die eine konstitutionelle Verzögerung vom hypogonadotropen Hypogonadismus unterscheidet. Beide haben eine niedrige Konzentration von FSH, LH und von Testosteron.
• Ein hypergonadotroper Hypogonadismus liegt vor bei erhöhter Konzenration von FSH und LH.
• Beim Klinefelter Syndrom ist LH erhöht und Testosteron erniedrigt.

37.8.5.3.4 Hirsutismus/Virilisation bei Frauen

• Bei Frauen kann pubertal oder postpubertal Hirsutismus, Akne und irreguläre Menses der Grund für ein Androgenüberschuss sein. Die häufigste Ursache eines Androgenüberschusses ist das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS).

37.8.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Immunoassays ergeben bei Frauen falsch hohe und bei Männern falsch niedrige Testosteronwerte im Vergleich zur ID/GC-MS. Die Werte waren bei 10 verschiedenen Assays im Mittel 46 % zu hoch bei Frauen und bei Männern um 12 % zu niedrig /8/.

DHEAS interferiert bei einigen Immunoassays mit Testosteron. Die Testosteronwerte zeigten eine positive Korrelation mit der DHEAS-Konzentration /9/. So betrug bei Frauen mit Testosteronwerten von 5–7 nmol/l die Erhöhung durch DHEAS im Mittel 1,4 nmol/l /10/.

Bestimmung des freien Testosterons mittels Gleichungen

Bei Anwendung von vier verschiedenen Gleichungen zur Berechnung des freien Testosterons in männlichen Seren kam es zu einem Bias von 5,8–56 % /11/.

Stabilität

Bei 20 °C 4 h, bei 2–8 °C 3 Tage.

Richtigkeit

Testosteron-Immunoassays können Abweichungen von 200–500 % gegenüber der LC-MS/MS oder der ID/GC-MS haben. Wünschenswerte Spezifikationen für Impräzision, Bias und totaler Abweichung (Total error) sind jeweils: 4,7 %, 5,4 % und 13,1 % /13/.

37.8.7 Pathophysiologie

Testosteron (17β-Hydroxyandrostendiol) hat ein MG von 288 Da und wird beim Mann in den Leydig-Zellen der Testes und bei der Frau in kleinen Mengen im Ovar gebildet. Das Enzym 17β-Hydroxystroid-Dehydrogenase Typ 3 (17β-HSD3) katalysiert die Umwandlung von Andostendion zu Testosteron in den Testes Abb. 37.1-1 – Biosynthese von Sexualsteroiden. Die Regulierung der Testosteron-Sekretion erfolgt durch LH.

Testosteron liegt im Plasma in verschiedenen Formen vor und hat deshalb unterschiedliche Bezeichnungen:

• Total-Testosteron; es umfasst das an SHBG- und an Albumin gebundene Testosteron und das freie Testosteron.
• Bioverfügbares Testosteron (Anteil am Total-T 35–52 %). Der Begriff beinhaltet das an Albumin gebundene Testosteron, das leicht vom Protein dissoziiert, und das freie Testosteron. Siehe auch Beitrag 37.7 – Sexualhormon-bindendes Globulin.
• Freies Testosteron (Anteil am Total-Testosteron 2–3 %).

Testosteron beim männlichen Geschlecht

Testosteron wird beim männlichen Geschlecht in den Testes synthetisiert. In der Pubertät ist es verantwortlich für die Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale wie Schambehaarung, Vergröβerung des Penis, Entwicklung der Libido und der erektilen Funktion. Die Menge an Testosteron zur Aufrechterhaltung der Lean body mass, der Fettmasse und der Muskelkraft variiert stark beim Mann. Der diurnale Rhythmus des Testosterons korrespondiert mit dem des LH. Die höchsten Konzentrationen werden morgens und die niedrigsten von 21–24 Uhr gemessen. Bei älteren Männern mit der Fragestellung Hypogonadismus, bei denen das Total-Testosteron normal sein kann, ist freies Testosteron aussagekräftiger als Total-Testosteron.

Testosteron beim weiblichen Geschlecht

Beim weiblichen Geschlecht beruht die physiologische Wirkung von Testosteron auf der Stimulierung der Scham- und der axillären Behaarung, auβerdem besteht ein Einfluss auf die Libido. In physiologischer Konzentration hat Testosteron keine spezifische Wirkung bei Frauen. Testosteron wird beim weiblichen Geschlecht in den Ovarien und den Nebennieren gebildet. Indikator für die Produktion von Androgenen der Nebennieren ist Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS).

Bei Frauen ist das Total-Testosteron im Plasma niedrig und erhöhte Konzentrationen sind weniger zuverlässig zu bestimmen als beim Mann. Deshalb wird zur Verifizierung und zur Differenzierung der Herkunft des Testosterons bei der Erstuntersuchung zusätzlich DHEAS mit bestimmt.

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37.9 Inhibin

Inhibin ist ein wichtiges Hormon der Reproduktionsbiologie. Die Ganulosazellen des Ovars und die Sertolizellen der Testes bilden Inhibin, das ein Gegenspieler des Hormons Activin ist. Activin A und B sind pleiotrope Hormone mit Einfluss auf die Proliferation, Differenzierung und Apoptose vieler verschiedener Zelltypen. Als ein Hormon, das die Bildung von FSH (nicht LH) und die Follikulogenese reguliert, ist Inhibin ein wichtiger Marker in der Beurteilung und dem Management der Infertilität und der Erfüllung des Kinderwunschs. Activin und Inhibin wirken über den Typ II Activin Rezeptor (ActRII). Inhibin blockiert die Actinaktivierung des Rezeptors zur Bildung von FSH. Betaglycan, ein Rezeptor assoziiertes Glykoprotein wirkt als Korezeptor bei der Bindung von Inhibin und erhöht dessen Bindungasaffinität /1/.

37.9.1 Indikation

• Bewertung und Management der Infertilitäts- und Kinderwuschproblematik, besonders die Einschätzung der ovariellen Reserve.
• Pränatales Screening auf Down-Syndrom im Quadruple-Test.

37.9.2 Bestimmungsmethode

Die Inhibine sind Heterodimere einer α-Untereinheit (βA- oder βB-Untereinheit). Die Inhibine werden als Vorläuferpoteine gebildet und erfahren eine Umwandlung in aktive Dimere bestehend aus einer α-Untereinheit und einer βA-Untereinheit (Inhibin A) oder einer βB-Untereinheit (Inhibin B) /1/.

Die Inhibin A- und Inhibin B-ELISA Immunoassays sind Sandwichassays. Angewendet werden monoklonale Fänger (capture) Antikörper gegen die anti-βA- oder anti-βB-Untereinheit und ein Detektionsantikörper, gerichtet gegen ein Peptid der α-Untereinheit, das mit alkalischer Phosphatase konjugiert ist /2/.

Ein kommerzieller Immunoassay misst Inhibin B unter Anwendung eines biotinilierten Detektionsantikörpers der gegen die α-Untereinheit gerichtet ist /3/.

37.9.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparinplasma: 1 ml

37.9.4 Referenzbereich

Die Referenzintervalle eines kommerziellen Inhibin B-Tests sind:

• Frauen: ≤ 341 pg/ml
• Frauen 3. Zyklustag: ≤ 273 pg/ml
• Frauen in der Postmenopause: ≤ 4 pg/ml
• Männer: 25–325 pg/ml

37.9.5 Bewertung

Inhibine sind Glykoprotein-Hormone, die der TGFβ-Superfamilie angehören und aus zwei Untereinheiten bestehen, einer α-Untereinheit von 20 kDa und einer β-Untereinheit (13 kDa); beide sind durch eine Disulfidbrücke verbunden. Heterodimere aus einer α-Untereinheit und einer β-Untereinheit sind die aktive Form des Inhibins. Es gibt zwei Isoformen der β-Untereinheit, βA und βB und somit auch zwei Isoformon des aktiven 32 kDa Inhibinproteins, Inhibin A und Inhibin B /4/. Die inhibitorische Aktivität von Inhibin B ist höher als die von Inhibin A. Inhibine hemmen den Signal-Transduktionsweg von Activin und somit die Bildung von FSH im Hypophysenvorderlappen (HVL).

Inhibin ist ein gonadales Hormon, endokrin reguliert es die Aktivität der FSH bildenden Zellen des HVL herunter und parakrin hat es eine Wirkung auf die Follikelbildung des Ovars /5/ und die Steroidogenese /6/. Die Bildung von FSH wird durch Antagonisierung von Activin am gemeinsamen Rezeptor vermindert und somit die Bildung von Follikeln gestört. Gonadale gebildetes Activin und Inhibin regulieren die FSH Bildung. Activin wirkt stimulierend, Inhibin hemmend.

Die Konzentration von Inhibin im Serum ist nicht messbar nach Entfernung der Gonaden bei Männern und Frauen. Inhibin ist nicht nur messbar bei funktionstüchtigen Gonaden im Serum, sondern auch nachweisbar in anderen Organen wie Auge, Niere, Lunge, Knochenmark, HVL und den Nebennieren. Die Bedeutung von Inhibin in der Reproduktionsdiagnostik ist aufgeführt in Tab. 37.9-1 – Klinische Bedeutung der Bestimmung von Inhibin.

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37.10 Anti-Müller Hormon

Das Anti-Müller Hormon (AMH) ist ein dimeres Glykoprotein und Mitglied der Trans growth factor-β (TGF-β) Familie der Differenzierungsfaktoren. AMH wird nach seinen wesentlichen Aufgaben benannt:

• Beim männlichen Geschlecht das Verschwinden der Müllerschen Gänge und die Induktion und Differenzierung der Organe der männliche Sexualität.
• Beim weiblichen Geschlecht entwickeln sich bei Abwesenheit von AMH aus den Müllerschen Gängen die reproduktiven Organe wie Uterus, die Eileiter und der obere Teil der Vagina.

Es haben sich viele Anwendungen für die Bestimmung von AMH ergeben. So ist z.B. die Bestimmung von AMH eine wichtige Indikation zur Abschätzung der Anzahl antraler und präantraler Follikel des Ovars (ovarielle Reserve) in der Reproduktionsdiagnostik /1/.

37.10.1 Indikation

Es besteht die Annahme, dass AMH ein Marker ist /1/:

• Zur Beurteilung der ovariellen Überstimulation bei der in-vitro Fertilisation.
• Zum Timing der Menopause.
• In der Beurteilung der ovarielle Reserve an Follikeln nach iatrogener Schädigung des Ovars.

AMH wird als ein Surrogatmarker zur Beurteilung der Anzahl antraler Follikel beim polycytischen Ovarialsyndrom (PCOS) vorgeschlagen.

37.10.2 Bestimmungsmethode

Immunoassay

Prinzp: AMH der Probe bildet einen Sandwich-Komplex mit einem biotinyliertem monoklonalen Antikörper und einem monklonalen Ruthenium markierten Antikörper. Beide Antikörper sind gegen Epitope von rekombinantem humanen AMH gerichtet. Nach der Zugabe von Streptavidin-Biotin überzogenen Mikropartikeln wird der Sandwich-Komplex an die Mikropartikel gebunden. Nicht gebundene Substanzen werden durch Waschen entfernt und die Chemilumineszenz der Mikropartikel gemessen.

37.10.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparinplasma: 1 ml

37.10.4 Referenzbereich

Männer

• 0,77–14,5 ng/ml (5,5–103 pmol/l) /2/

Frauen /2/

• 20–24 Jahre: 1,22–11,7 ng/ml (8,71–83,6 pmol/l)
• 25–29 Jahre: 0,89–9,85 ng/ml (6,35–70,3 pmol/l)
• 30–34 Jahre: 0,58–8,13 ng/ml (4,11–58,0 pmol/l)
• 35–39 Jahre: 0,15–7,49 ng/ml (1,05–53,5 pmol/l)
• 40–44 Jahre: 0,03–5,47 ng/ml (0,19–39,1 pmol/l)
• 45–50 Jahre: 0,01–2,71 ng/ml (0,07–19,3 pmol/l)

Angegeben sind die Perzentilen 2,5 and 97,5 des Elecsys AMH Plus Tests.

Umrechnung: ng/ml x 7,14 = pmol/l; pmol/l x 0,14 = ng/mL

37.10.5 Bewertung

Die Bestimmung von AMH ist bei verschiedenen Fragestellungen, die Reproduktion betreffend, von Bedeutung.

37.10.5.1 AMH bei Frauen

AMH wird spezifisch von Granulosazellen kleiner und groβer präantraler und antraler Follikel gebildet. Es hat eine dominante Rolle in der follikulären Phase zur Follikelauswahl im menstruellen Zyklus, denn es wirkt als follikulärer Wächter und stellt sicher, dass jeder heranwachsende Follikel (bis zu einem Durchmesser von 8 mm) wenig Östradiol produziert. Somit wird über einen ovariell hypophysären Dialog die Auswahl des dominanten Follikels, der eine Ovulation durchführen wird, sichergestellt /3/.

Während des menstruellen Zyklus fluktuiert AMH leicht aufgrund der hohen Variabilität an heranwachsenden Follikeln. Jedoch ist bei gleichaltrigen Frauen die intrarzyklische Variation mit 13 % sehr viel geringer als die interindividuelle Variation mit 73 % /4/. Die Konzentration von AMH ist während des menstruellen Zyklus relativ stabil, da der dominante Follikel und das Corpus luteum kein AMH sezernieren. Deshalb ist die Blutentnahme zur Bestimmung von AMH nicht an einen bestimmten Zyklustag gebunden.

AMH ist bei Mädchen jeden Alters im Unterschied zu anderen Sexualhormonen nachweisbar, steigt kontinuierlich an und kann somit ein Indikator der ovariellen Funktion präburtärer Mädchen sein.

Währen der Schwangerschaft nimmt die Konzentration von AMH kontinuierlich ab, postpartal ist sie aber erhöht /5/.

Die Konzentration von AMH zeigt eine vom Alter abhängige negative Korrelation zum Body mass index (BMI). Die Werte sind bei Personen mit erhöhtem BMI niedriger. Bei Frauen, die orale Antikonzeptiva einnehmen, ist die AMH Konzentration etwa 30 % niedriger als bei gleichaltrigen Frauen ohne orale Antikonzeptiva. Deshalb ist bei Frauen, die längerfristig orale Antikonzeptiva einnehmen der Wert von AMH kein Kriterium der ovariellen Reserve.

AMH ist ein bedeutsamer Marker zur Beurteilung der ovariellen Reserve bei:

• Assisted reproductive technology (ART)
• Schädigung des Ovars im Rahmen einer Chemotherapie, Radiotherapie oder chirurgischen Behandlung
• Einem polycystischen Ovarialsyndrom.

Siehe Tab. 37.10-1 – Klinische Bedeutung der Bestimmung von Anti-Müller Hormon.

37.10.5.2 AMH in der Pädiatrie und bei Jugendlichen

Die Bestimmung von AMH ist beim männlichen Geschlecht ein diagnostischer Marker der Funktion der Sertoli-Zellen. Die Konzentration von AMH ist niedrig bei Kindern mit hypogonadotrophen Hypogonadismus (nimmt bei Behandlung mit FSH zu), beim frühkindlichen Hypogonadismus und beim Klinefelter Syndrom ab der Mitte der Pubertät. Bei Jungen mit nicht palpablen Hoden ist die Bestimmung von AMH wichtig zur Unterscheidung von Kryptorchismus und Anorchismus und zur Differenzierung dysgenetischer Störungen der Sexualentwicklung von Störungen, die durch einen Mangel der Synthese oder einer reduzierten Wirkung von Testosteron bedingt sind /6/.

37.10.6 Hinweise und Störungen

Probe

EDTA-Plasma ist zur Bestimmung von AMH ungeeignet.

Bestimmungsmethode

Da die kommerziellen AMH Assays unterschiedliche Antikörperpaare und unterschiedliche Kalibratoren anwenden, unterscheiden sich die mit verschiedenen Assays gemessenen Resultate deutlich.

Variabilität

Bei Frauen ist bei Bestimmung von AMH die interindividuelle Variabilität und die Variabilität innerhalb eines Zyklus höher als die Interzyklus-Variabilität. Bestimmt wurde mit dem Elecsys Immunoassay /15/.

Stabilität

3 Tage bei 20–25 °C, 5 Tage bei 2–8 °C.

37.10.7 Pathophysiologie

AMH ist ein homodimeres Glykoprotein und ein Mitglied der transforming growth factor β Familie. Das Gen ist auf dem Chromosom 19 p 13.3 lokalisiert und enthält 5 Exone. Das Hormon bindet an den Rezeptor AMHRH, der auf Zielorganen wie dem Müllerschen Gang, den Sertolizellen der Hoden und den Granulosazellen des Ovars lokalisiert ist /1/. Zur Struktur vom AMH siehe Abb. 37.10-1 – Prozessierung von AMH.

AMH wird auch als das Müllarian inhibiting hormone bezeichnet. Der Müllersche und der Wolfsche Gang sind beide beim noch nicht differenzierten Embryo vorhanden.

Beim männlichen Embryo sezernieren die Sertolizellen AMH, das eine Rückbildung des Müllerschen Ganges bewirkt. Aus dem Wolfschen Gang entwickeln sich die Nebenhoden und die Samenbläschen unter dem Einfluss von Testosteron. AMH wird kontinuierlich bis zur Pubertät gebildet und fällt dann mit der Synthese von Testosteron rasch ab /7, 8/.

Beim weiblichen Embryo entwickelt sich in Abwesenheit von AMH aus dem Müllerschen Gang der Uterus, die Eileiter und Teile der Vagina. Weibliche Neugeborene haben eine etwa 35 fach niedrigere AMH Konzentration im Serum als männliche /7, 8/.

Frauen werden mit einer bestimmten Anzahl an Primordialfollikeln geboren. Sie ruhen in einem Zustand der Meiose II, bis sich verschiedene Stadien der Reifung mit Beginn der Pubertät entwickeln. Die Quantität und Qualität der Primordialfollikel bestimmen die ovarielle Reserve. Ruhende Primordialfollikel bilden kein AMH. Jedoch, sobald sie zur Weiterentwicklung vorgesehen sind, bilden sie AMH. Dies wird in den Granulosazellen von kleinen und präantralen Follikeln und kleinen antralen Follikeln gebildet. AMH hemmt die Auswahl der antralen Follikel zur Entwicklung eines präovulatorischen Follikels. Sobald aber ein Follikel den FSH bildenden Status erreicht (large antral stage > 8–10 mm Durchmesser) und zum dominanten Follikel ausgewählt wurde, wird die Bildung von AMH eingestellt. Das unterstützt die Rolle von AMH als ein Regulator, sowohl der initialen als auch der zyklischen Rekrutierung von Follikeln durch Begrenzung ihrer FSH Sensitivität /9/. Siehe auch Abb. 37.10-2 – AMH-Wirkung am Ovar.

Insgesamt hemmt AMH das FSH induzierte präantrale Follikelwachstum und somit auch die Bildung von Östradiol. Auch ist AMH in die Feinabstimmung einer Balance zwischen Östradiolsynthese durch antrale Follikel und die Gonadotropinbildung der Hypophyse involviert zur Sicherstellung, dass die Ovulation exakt zum rechten Zeitpunkt erfolgt. Es wird vermutet dass AMH eine Rolle in der Herabregulierung der aromatischen Kapazität der Granulosazellen bis zum Zeitpunkt der Ovulation spielt.

In Abwesenheit von AMH, werden die primordialen Follikel schneller rekrutiert, mit der Folge, dass schon in jungen Jahren der Follikelpool der Ovarien entleert ist. Die AMH-Konzentration nimmt mit zunehmendem chronologischen Alter ab. Bei Frauen wurde vom 21. Lebensjahr an eine jährliche Abnahme von 5,6 % berechnet /10/.

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37.11 Kisspeptin

Die Kisspeptine sind eine Gruppe von Neuropeptiden die oberhalb des Gonadotropin releasing hormones (GnRH) als übergeordnete Mediatoren der reproduktiven Achse wirken. Kisspeptin stimuliert die Freisetzung von GnRH aus den hypothalamischen Neuronen und ist an der Reproduktion beteiligt, denn es überbrückt die Lücke zwischen der Konzentration der Sexualsteroide und dem Rückkopplungsmechanismus, der die GnRH-Sekretion kontrolliert /2/. Exogenes Kisspeptin oder Kisspeptinrezeptor-Agonisten stimulieren eine GnRH Antwort sowohl bei Gesunden, als auch bei Personen mit einer Störung der Reproduktion. Die Gabe von Kisspeptin stimuliert die endokrine Kaskade bei Frauen und Männern /2/.

37.11.1 Indikation

In der Kombination mit Agonisten von Kisspeptin zur Untersuchung und Lokalisation von Störungen der hypothalamisch-hypophysären-gonadalen Achse und zur Abschätzung des gonadalen Potentials von infertilen Personen /3/.

37.11.2 Bestimmungsmethode

Enzymimmunoassay /4/: Verschiedene Assays sind kommerziell verfügbar.

37.11.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparinplasma: 1 ml

37.11.4 Referenzbereich

Siehe die Angaben des Herstellers, einige Tests haben ein Referenzintervall im Bereich von 0,2 bis 2 ng/ml, andere geben Werte um das 10–100 fache an.

37.11.5 Bewertung

Kisspeptine sind wichtig zur Entwicklung der Pubertät und zur Regelung der Ovulation von sexuell reifen Frauen, da sie die hypothalamisch-hypophysäre-gonadale Achse (HPO-Achse) beeinflussen /5/. Die pulsatile Sekretion von GnRH und somit der Hormone FSH und LH reguliert die HPO-Achse in der Pubertät und erhält weiterführend die zyklische Funktion des Ovars im Erwachsenenalter aufrecht. Bei der Frau wird die GnRH-Sekretion über eine negative Rückkopplung durch Östradiol im Serum, das vom ovariellen Follikel abgegeben wird, moduliert. Ein wichtiges Fakt ist, dass im Vergleich zu den Geweben die GnRH-Neurone den Östrogenrezeptor-α nicht exprimieren /6/. Der Regulator, der das bewerkstelligt und eine positive oder negative Reaktion auf den Östrogenrezeptor-α durchführt, ist Kisspeptin (KISS1), das über seinen Rezeptor (KISS1R) die Freisetzung von GnRH reguliert. Inaktivierende Mutationen von KISS1 oder KISS1R können einen hypogonadotrophen Hypogonadismus bewirken /5/.

Die Applikation von Kisspeptin stimuliert die GnRH induzierte LH-Freisetzung bei gesunden Männern /7/. Bei postmenopausalen Frauen zeigte die kontinuierliche Gabe von Kisspeptin einen Anstieg der LH-Pulsamplitude in Abhängigkeit von der Östradiolkonzentration im Serum /2/.

HCG ist der häufig angewendete Stimulator zur Reifung der Oozyten. Aber ein Nachteil ist das Überstimulations-Syndrom (OHHS, ovarian hyperstimulation syndrome) /8/. Kisspeptin-54 kann als Trigger der ovariellen Stimulation eingesetzt werden. Es induziert die Expression von Genen, zur ovarielle Steroidgenese der luteinisierenden Granulosazellen und somit die Rezeptoren von FSH und LH/hCG, das Steroid-regulierende Protein, die Aromatase, die Östrogen-Rezeptoren, die 3β-Hydroxysteroiddehydrogenase und von Inhibin A triggern im Vergleich zu den traditionellen Reifungstriggern. Kisspeptin aktiviert aber nicht die Marker, die bei hCG Stimulation ein OHHS bewirken. In einer Studie /8/ erhielten Frauen, die sich einer in-vitro Fertilisation zur Behandlung eines Kinderwunsches unterzogen, entweder hCG oder Kisspeptin-54 als Trigger der Oozytenreifung. Die LH bildenden Granulosazellen von Frauen, die Kisspeptin erhielten hatten eine 8–14 fache Zunahme der Expression des FSH-Rezeptors und eine 2–2,5 fache Zunahme der Expression des LH/hCG-Rezeptors im Vergleich zu Frauen, die nur hCG und einen GnRH Agonisten erhalten hatten. Kisspeptin-54 hatte keinen Einfluss auf ein die OHSS verursachendes Gen.

Nach intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) kann die Bestimmung von Kisspeptin am hCG-Tag (klinische Schwangerschaft, β-hCG von > 25 IU/L) als ein Indikator des Behandlungserfolgs dienen. In diesem Falle sind ist Kisspeptin höher als bei Nicht-Schwangeren mit β-hCG < 25 IU/L /9/.

Frauen mit PCOS haben erhöhte Konzentrationen von Kisspeptin. In einer Studie /10/ waren die Werte von Kisspeptin negativ korreliert mit FSH und positiv mit der Konzentration von totalem Testosteron und von DHEAS.

37.11.6 Hinweise und Störungen

Das Gen KISS1 kodiert den Vorläufer von Kisspeptin, ein Protein, bestehend aus 145 Aminosäuren. Das Protein wird proteolytisch in Fragmente unterschiedlicher Gröβe gespalten. Kisspeptin-54 ist das wesentliche Fragment, während die anderen Fragmente aus 13 (Kisspeptin 13)-, 10 (Kisspeptin 10)- und 14 (Kisspeptin 14)-Aminosäuren bestehen. Die kommerziell verfügbaren Kisspeptin-Assays messen unterschiedliche Formen von Kisspeptin, deshalb sind die Ergebnisse nicht vergleichbar.

37.11.7 Pathophysiologie

Kisspeptin umfasst eine Gruppe von Polypeptidhormonen unterschiedlicher Länge, die vom Produkt des Gens Kiss1 abgespalten werden. Die Peptide des Kisspeptins haben eine gemeinsame carboxyterminale Sequenz, die erforderlich ist, um an den Kisspeptin-Rezeptor zu binden. Sezerniert von Neuronen des Hypothalamus aktiviert Kisspeptin seine korrespondierenden Rezeptoren was zur Freisetzung von GnRH führt. GnRH stimuliert die gonadotrophen Zellen des Hypophysenvorderlappens zu Bildung von FSH und LH. Beide Hormone stimulieren die Gonaden zur Freisetzung von Östradiol und Progesteron bei der Frau und von Testosteron beim Mann. Kisspeptin ist auch in anderen Regionen des Gehirns nachweisbar und spielt eine Rolle in der Prozessierung von Sexualität und emotionalen Angelegenheiten /11/.

Kisspeptin wird im Nucleus arcuatus (ARC) und dem anteroventralen und periventrikulären Nucleus (AVPV) des Vorderhirns gebildet. Östradiol und Testosteron regulieren die KISS1 Genexpression im ARC und AVPV. Während Östradiol und Testosteron die KISS1 mRNA im ARC herunter regulieren, werden diese im AVPV hoch reguliert. Somit scheinen die Kisspeptin-Neurone im ARC an der negativen Rückkopplung der Gonadotropin Sekretion beteiligt zu sein während die Neurone des AVPV zum präovulatorischen Gonadotropin Anstieg bei der Frau beitragen /12/.

Zum Zeitpunkt der Pubertät nehmen das hypothalamische Kisspeptin und seine Rezeptoren stark zu, was vermuten lässt, das neuroendokrine Ereignisse ablaufen, die den Beginn der Pubertät einleiten /12/.

Literatur

1. Trevisan CM, Montagna E, de Oliveira R, Christofolini DM, Barbosa CP, Crandall KA, Bianco B. Kisspeptin/GPR54 system: what do we know about its role in human reproduction? Cell Physiol Biochem 2018; 49: 12597–76.

2. Lippincott MF, Chan YM, Rivera Morales D, Seminara SB. Continuous kisspeptin administration in postmenopausal women: impact of estradiol on luteinizing hormone secretion. J Clin Endocrinol Metab 2017; 102 (6): 2091–9.

3. Whitlock BK, Daniel JA, Amelese LL, Tanco VM, Chameroy KA, Schrick FN. Kisspeptin receptor agonist (FTM080) increased plasma concentrations of luteinizing hormone in anestrous ewes. Peer J 2015; DOI 10.7717/peerj.1382.

4. Mondal M, Baruah KK, Prakash BS. Determination of plasma kisspeptin concentrations during reproducrtive cycle and different phases of pregnancy in crossbred cows using bovine specific enzyme immunoassay. General and Comparative Endocrinology 2015; 224: 168–75.

5. Hu KL, Zhao H, Chang H-M, Yu Y, Qiao J. Kisspeptin/kisspeptin receptor system in the ovary. Frontiers in Endocrinology 2017. doi: 10.3389/fendo.2017.00365.

6. Herbisonn AE, Pape JR. New evidence for estrogen receptors in gonadotropin releasing hormone neurons. Front Neuroendocrinol 2001; 22: 292–308.

7. George JT, Veldhuis JD, Roseweir AK, Newton CL, Faccenda E, Millar RP, et al. Kisspeptin 10 is a potent stimulator of LH and increases pulse frequency in men. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: E1228-E1236.

8. Owens LA, Abbara A, Lerner A, O`floinn S, Christopoulos G, Khanjani S, et al. The direct and indirect effects of kisspeptin-54 on granulosa lutein cell function. Human Reprod 2018; 33 (2): 292–302.

9. Jamil Z, Fatima SS, Arif S, Alam F, Rehman R. Kisspeptin and embryo implantation after ICSI. Reprod Biomed online 2017; 34 (2): 147–53.

10. Gorkem U, Togrul C, Arslan E, Sargin Oruc A, Buyukayaci Duman N. Is there a role for kisspeptin in pathogenesis of polycystic ovary syndrome? Gynecol Endocrinol 2018; 34 (2): 157–60.

11. Comnios AN, Dhillo WS. Emerging roles of kisspeptin in sexual and emotional brain processing. Neuroendocrinology 2018; 106: 195–202.

12. Hussain MA, Song WJ, Wolfe A. There is kisspeptin–and then there is kisspeptin. Trends Endocrinol Metab 2015; 26 810: 564–72.