36 Prolactin (PRL)

Lothar Thomas

PRL, auch als laktogenes Hormon bezeichnet, wird vom Hypophysenvorderlappen (HVL) gebildet. Es spielt eine wichtige Rolle zum Erhalt der reproduktiven Gesundheit von Mann und Frau. Eine wesentlich Rolle ist jedoch die Stimulation der Milchbildung nach der Geburt. Spezifische Funktionen beim männlichen Geschlecht sind nicht bekannt. PRL ist aber eines der sehr häufig bestimmten Hormone bei reproduktiven Störungen.

Biologisch aktiv ist das 23-kDa monomere PRL. Es wird vom HVL sezerniert und bindet an seinen korrespondierenden Rezeptor. Im Blut befinden sich jedoch noch weitere Prolactine. Es handelt sich um posttranslationale inaktive Formen (Makroprolactine), die in unterschiedlichen Mengen, abhängig vom verwendeten Immunoassay, gemessen werden /1/. Das betrifft folgende Makroprolactine:

• Big PRL mit einem MG von 48–56 kDa. Es handelt sich um ein kovalent gebundenes Dimer des 23 kDa-PRL.
• Big-big PRL (Makro-PRL), mit einem MG von 150–205 kDa. Es handelt sich um Antigen-Antikörper-Komplexe von 23 kDa PRL mit IgG, IgM und IgA oder mit anderen Proteinen oder um eine hyperglykosilierte Form des PRL.

Alle zur Zeit verfügbaren Immunoassays messen zu 5–25 % fälschlicherweise erhöhte Prolactinwerte, da Makroprolaktine neben dem 23-kDa monomeren PRL auch im Immunoassay erfasst werden /26/. Die Hyperprolaktinämie durch Makroprolactine ist jedoch von keiner klinischen Relevanz, da Makroprolactine nicht an die PRL-Rezeptoren binden. Sie bewirken aber eine Pseudo-Hyperprolaktinämie, die zu einer Fehldiagnose und Missmanagement des Patienten führen kann. Es wird deshalb den Laboratorien empfohlen bei erhöhten Serumwerten von PRL durch eine Polyäthylenglykol (PEG)-Präzipitation das Big prolactin und Makro-PRL abzutrennen und die Resultate des Total-PRL und des hormonell aktiven 23 kDa-PRL mitzuteilen. Die klinische Bewertung soll anhand der Konzentration des 23 kDa-PRL erfolgen. Von Bedeutung ist nur die gesteigerte PRL-Sekretion, die Hyperprolaktinämie.

36.1 Indikation

Beide Geschlechter

• Verdacht auf Hypophysenadenom und Hypophyseninsuffizienz.
• Behandlung mit antipsychotischen Medikamenten.

Frauen

• Oligomenorrhoe, Amenorrhoe, anovulatorische Zyklen, Corpus luteum Insuffizienz.
• Galaktorrhoe, Mastodynie, Mastopathie, Osteopenie.
• Akne, Virilisierung.
• Abklärung bei Sterilität.

Männer

• Hypogonadismus, manchmal kombiniert mit Kopfschmerz und Sehstörung (Makroprolaktinom).
• Verminderte Libido.
• Erektile Dysfunktion.
• Gynäkomastie, in seltenen Fällen mit Galaktorrhoe.

36.2 Bestimmungsmethode

Enzymimmunoassay, immunometrischer Assay. Die Tests sind kalibriert gegen den WHO 3rd International Standard IS 84/500. Eine mIU/l kann in μg/l transformiert werden durch Teilung mit 21,2.

Bestimmung von 23-kDa-Prolactin

250 μl Serum werden mit dem gleichen Volumen PEG (250 g/l, gelöst in 137 mmol/l NaCl, 10 mmol/l Natriumphosphat) gemischt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Ein klarer Überstand wird von der Suspension abgetrennt durch Zentrifugation bei 1.800 × g für 30 Minuten. Die Konzentration von PRL wird im Serum und dem klaren Überstand bestimmt. Im Serum befindet sich das Total-PRL, im klaren Überstand das Post-PEG-PRL (23 kDa Prolactin) /1/.

Die Referenzmethode zur Trennung des 23 kDa Prolactins vom Makroprolactin ist die Gelchromatographie.

36.3 Untersuchungsmaterial

Serum (Blutentnahme 8–10 Uhr): 1 ml

36.4 Referenzbereich

Die Referenzbereiche der Diagnostikahersteller sind unterschiedlich. Es werden die Referenzbereiche für Total-PRL und 23-kDa PRL nach PEG-Fällung angegeben.

Siehe /3, 4:

• Tab. 36-1 – Referenzbereiche von Total-Prolactin und 23-kDa-Prolactin nach PEG-Fällung.
• Tab. 36-2 – Referenzbereiche für Total-Prolactin bei Kindern.

36.5 Bewertung

Im Serum von normalen Personen ist der Anteil des monomeren (23 kDa) PRL 85–95 %, des Big-PRL unter 10 % und der Anteil des Makro-PRL (Big-big PRL) unter 5 %. Abhängig von der Studie ist bei Patienten mit Hyperprolaktinämie das Makro-PRL in 4 % der Fälle die einzige Ursache der Hyperprolaktinämie /6/, wird aber nach anderen Studien zu etwa 10 % bei Vorliegen einer Hyperprolaktinämie bestimmt /7/. Es wird deshalb empfohlen, bei allen Seren mit Hyperprolaktinämie die PEG-Fällung durchzuführen und die Konzentration von Total-PRL und Post-PEG-PRL (bioaktives PRL) anzugeben /4/.

36.5.1 Makroprolactin

Makro-PRL ist ein Antigen-Antikörper Komplex mit einem Molekulargewicht über 100 kDa und macht bei Gesunden etwa 1 % des zirkulierenden PRL aus. Der Komplex besteht aus monomerem PRL und anti-PRL-Autoantikörpern der Klasse IgG mit niedriger Rezeptoraffinität. Makro-PRL wird schneller aus der Zirkulation entfernt als monomeres (23 kDa) PRL /8/.

Viele Laboratorien führen ab einem Grenzwert von 600 mIU/l (30 ug/l) bei Frauen und 400 mIU/l (20 ug/l) bei Männern die Bestimmung des Post-PEG-PRL durch. Es wird empfohlen die Befunde wie folgt zu kommentieren /4/:

• Bei erhöhtem Post-PEG-PRL: Alle Seren mit erhöhter Konzentration an Total-PRL werden routinemäßig auf Makro-PRL getestet. Diese abnormale Form des PRL kreuzreagiert im Immunoassay mit dem biologisch aktiven PRL, ist aber inaktiv. Bei Korrektur des Resultates um das Makro-PRL ist das bioaktive PRL erhöht.
• Bei normalem Post-PEG-PRL: Alle Seren mit erhöhter Konzentration an Total-PRL werden routinemäßig auf Makro-PRL getestet. Diese abnormale Form des PRL kreuzreagiert im Immunoassay mit dem biologisch aktiven PRL, ist aber inaktiv. Bei Korrektur des Resultates um das Makro-PRL ist das bioaktive PRL normal.

Die Prävalenz der Hyperprolaktinämie variiert von 0,4 %, untersucht an Betriebsangehörigen einer japanische Fabrik, bis zu 9 % und 17 % bei Frauen mit Sterilität oder mit polyzystischem Ovarialsyndrom /8/. Es besteht eine eindeutige Abhängigkeit vom Geschlecht. Die Hyperprolaktinämie ist bei der Frau sechsmal so häufig wie beim Mann /8/. Liegt eine Hyperprolaktinämie vor, muss diese durch eine zweite Blutentnahme bestätigt werden. Bei jeder Frau im reproduktiven Alter sollte zuvor eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.

Ist PRL nur geringfügig erhöht oder im oberen Referenzbereich, empfiehlt sich bei entsprechender Klinik die dreimalige basale Bestimmungvon PRL in 20 minütigen Abständen bei liegender Braunüle zum Ausschluss der Stress-Hyperprolaktinämie oder die Blutentnahme an zwei verschiedenen Tagen morgens.

Die Ätiologie der Hyperprolaktinämie kann physiologischer, pathologischer oder pharmakologischer Natur sein (Tab. 36-3 – Ursachen der Hyperprolaktinämie). Die häufigste Ursache der pathologischen Hyperprolaktinämie sind Prolaktinome, die 25–30 % klinisch diagnostizierter Hypophysentumoren ausmachen. Die Therapie der Prolaktinome erfolgt durch Gabe von Dopaminagonisten oder operativ.

36.5.2 Klinische Symptomatik

Die klinische Symptomatik der Hyperprolaktinämie wird vorwiegend von Hypogonadismus, Galaktorrhoe und dem Masseneffekt des Hypophysentumors auf die Umgebung geprägt /8/.

Siehe Tab. 36-4 – Klinische Symptomatik der Hyperprolaktinämie.

36.5.3 Beurteilung der PRL-Konzentration

Die Hyperprolaktinämie kann auf der Basis der Messwerte zweier Blutentnahmen diagnostiziert werden. Konzentrationen des PRL über 250 μg/l (5.000 mIU/l) sind fast immer beweisend für ein Prolaktinom. Aber auch weniger erhöhte Werte können durch ein Prolaktinom verursacht sein /8/. Ursachen der Hyperprolaktinämie sind angegeben in der Tab. 36-5 – Zustände und Erkrankungen mit Hyperprolaktinämie.

Andere Ursachen sind Schwangerschaft, Medikamente und die zentrale Hypothyreose. Können diese Ursachen durch Anamnese, Bestimmung von TSH und Schwangerschaftstest ausgeschlossen werden ist die Untersuchung des Bereichs der Schädelbasis mit bildgebenden Verfahren der nächste Schritt /9/.

Das Verhalten von PRL bei bestimmten Zuständen und Erkrankungen ist aufgeführt in Tab. 36-3 – Ursachen der Hyperprolaktinämie.

36.5.3.1 Hyperprolaktinämie der Frau

Die Häufigkeit der Hyperprolaktinämie als Ursache der Amenorrhoe wird mit 10–40 % angegeben, 70 % der hyperprolaktinämischen Frauen haben eine meist nicht spontane, aber auf Druck der Brustwarzen provozierbare Galaktorrhoe. Bei Frauen ist das Mikroprolaktinom bei normaler Sella turcica, die häufigste Form der Hyperprolaktinämie /9/.

Bei etwa 20 % der hyperprolaktinämischen Frauen wird durch bildgebende Diagnostik ein großer Tumordes HVL (Makroprolaktinom) nachgewiesen. Die Tumoren sind fast immer gutartig. Wird kein Adenom diagnostiziert und sind andere Ursachen der Hyperprolaktinämie wie Pharmaka und Hypothyreose ausgeschlossen, liegt eine funktionelle Hyperprolaktinämie vor.

36.5.3.2 Hyperprolaktinämie des Mannes

Bei Männern mit Hyperprolaktinämie bestehen häufig große Hypophysenadenome (über 2 cm Durchmesser) mit deutlich erhöhtem PRL. Libidoverlust, Impotenz, Zeichen des Hypogonadismus mit Gynäkomastie, gelegentlich auch Galaktorrhoe prägen das klinische Bild. Durch die Masse des Adenoms, die oft zur Kompression des HVL führt, sind weitere Symptome, die aus einer HVL-Insuffizienz resultieren, nicht selten. Auch kann es zu Gesichtsfelddefekten (Chiasma-Syndrom) bei suprasellärer Ausdehnung kommen. Sehr große Adenome, insbesondere bei jungen Männern, sind meist Prolaktinome, die endokrinen Achsen sind inaktiv und die PRL-Konzentration ist hoch.

36.6 Hinweise und Störungen

Die Blutentnahme soll nicht nach einer gynäkologischen Untersuchung (Stress) oder Prüfung auf Galaktorrhoe erfolgen. Wichtig ist, dass leicht erhöhtes PRL allein durch Stress hervorgerufen werden kann. Ursachen des Stress sind Erwartung der Blutentnahme, und dass die Manipulation an der Brustwarze, z.B. bei Provokation einer Galaktorrhoe, zu einem Anstieg der PRL-Werte in den hyperprolaktinämischen Bereich führen kann /11/. Die Blutentnahme sollte zwischen 8 und 10 Uhr morgens erfolgen /11/.

Bestimmungsmethode

Alle Immunoassays zur Bestimmung von PRL sind durch die Interferenz von Makroprolactin betroffen, wodurch ihre diagnostische Wertigkeit ungenügend ist. Das Problem wäre hinfällig, wenn die Hersteller der Immunoassays die In Vitro Diagnostika Richtlinien (IVDR) auch bei PRL erfüllen würden.

Die Bestimmung des monomeren endokrinologisch aktiven PRL (Post-PEG-PRL) wird noch nicht häufig durchgeführt. Ein Nachteil der PEG-Fällung ist, dass sie nicht quantitativ ist und bis zu 25 % des monomeren PRL bei der Fällung mit dem Makro-PRL kopräzipitiert. Der Vorteil der PEG-Fällung ist aber, dass wenn das monomere PRL nach Behandlung der Probe mit PEG höher als der angegebene Referenzbereich ist, sicher eine biologisch aktive Hyperprolaktinämie vorliegt /3/. Eine wesentliche Ursache der Kopräzipitation sind Matrixeffekte der Probe /2/.

Referenzbereich

PRL unterliegt einem Tag-Nacht-Rhythmus. PRL fällt im Tagesverlauf auf die Hälfte des morgendlichen Werts ab, um während des Schlafes anzusteigen und einen Maximalwert in den frühen Morgenstunden zu erreichen. In einer Studie wurden totale und monomere Geschlechts-spezifische Referenzbereiche für PRL-Immunoassays von 6 kommerziellen Herstellern bestimmt /23/.

Halbwertszeit

Die Halbwertszeit im Plasma beträgt 40–50 min.

Stabilität im Serum

Bei 20° und 4 °C 1 Tag, für längerfristige Aufbewahrung tief frieren.

36.7 Pathophysiologie

Die laktotrophen Zellen haben einen Anteil von 20–50 % an den Zellen der Hypophyse, liegen in der inneren Zone des Organs und antworten auf Dopamin. Das von diesen Zellen gebildete PRL gehört wie das GH und das plazentare Laktogen der gleichen Familie an. Es handelt es sich um ein einkettiges Peptid mit 199 Aminosäuren, das sechs Cysteinreste und drei Disulfidbrücken enthält und ein MG von etwa 23 kDa hat. PRL bindet an einen Rezeptor, der zur Klasse I der Cytokinrezeptor-Familie gehört und wird auch in Organen wie Leber, Pankreas, Prostata und Uterus exprimiert.

Siehe Beitrag 20.1 – Definition, Klassifizierung, Struktur und Funktion der Cytokine.

Die Freisetzung von PRL aus dem HVL erfolgt durch pulsatile Sekretion mit etwa 10 Pulsationen täglich, bei jungen Menschen. Es besteht ein zirkadianer Rhythmus mit den höchsten Werten im Schlaf und einem Nadir im Zeitraum von 8–10 Uhr.

Die Sekretion von PRL ist unter der Kontrolle von Dopamin und wird von diesem gehemmt. Dopamin wird von hypothalamischen, dopaminergen Neuronen freigesetzt und über die hypophysären Portalgefäße zum HVL transportiert. Die laktotropen Zellen haben eine hohe basale Sekretion von PRL, die durch entsprechende Dopaminhemmung der jeweiligen Situation angepasst wird. Das freigesetzte PRL reguliert wiederum über eine Rückkopplungs-Hemmung die Freisetzung von Dopamin.

Wenn auch Dopamin der wesentliche Regulator der Sekretion von PRL ist, so haben andere Hormone wie TSH oder vasoaktives Polypeptid ebenfalls einen Effekt. Im Gegensatz zur hemmenden Wirkung von Dopamin wirken sie stimulierend auf die Sekretion von PRL.

PRL stimuliert die Laktogenese und Galaktopoese und somit das Einsetzen und die Aufrechterhaltung der Milchsekretion nach der Entbindung. Auch unterhält die durch den Saugreiz stimulierte PRL-Sekretion die postpartale Anovulation. 50 % der Frauen mit einer nicht physiologischen Galaktorrhoe haben eine Hyperprolaktinämie.

Bei der Hyperprolaktinämie sind die Konzentrationen von Dopamin und Opiaten in den basalen Arealen des Hypothalamus erhöht, ohne dass dadurch die autonome hypophysäre PRL-Sekretion wesentlich beeinflusst wird. Aber es kommt zur Hemmung der Pulsatilität der GnRH-produzierenden Neurone, was zu einer Unterdrückung der pulsatilen LH-Sekretion führt. Da eine regelrechte gonadale Funktion nur durch eine pulsatile LH-Sekretion gewährleistet ist, entwickelt sich ein funktioneller hypothalamischer, normogonadotroper Hypogonadismus. So haben 25 % der Frauen mit sekundärer Amenorrhoe eine Hyperprolaktinämie. Eine fehlende Zyklizidät der ovariellen Funktion führt zu einem Mangel an Östrogen mit Atrophie der vaginalen Mukosa und zur Osteoporose. Eine Substitutionstherapie mit pulsatiler Applikation von GnRH führt zu einer Normalisierung der Gonadenfunktion trotz persistierend erhöhtem PRL /10/.

L-Dopa, der direkte Präkursor des Dopamins, der die Blut-Hirn-Schranke passiert und Dopamin bewirken die Hemmung der PRL-Sekretion. Das ist auch der Fall bei dopaminergen Agonisten (Bromocryptin, Cabergolin, Lisurid, Metergolin, Quinagolid) /10/. Sie werden bei der Therapie der Hyperprolaktinämie eingesetzt. Nach Medikation sinkt PRL innerhalb von 2,5–5 Stunden und bleibt gut einen Tag niedrig. Dopaminagonisten hemmen nicht nur die PRL-Sekretion, sondern führen beim Prolaktinom in bis zu 85 % der Fälle zu einer Schrumpfung des Tumors /24/. Effektiver geschieht das noch mit Dopaminagonisten der zweiten Generation wie Cabergolin oder dem Nonergot-Präparat Quinagolid /25/. Nach Normalisierung der Sekretion von PRL ist der Hypogonadismus reversibel und eine Wiederherstellung der Fertilität möglich.

Literatur

1. Smith TP, Suliman AW, Fahie-Wilson MN, McKenna TJ. Gross variability in the detection of big big prolactin (macroprolactin) by commercial immunoassays. J Clin endocrinol Metab 2002; 87: 5410–5.

2. Suliman AM, Smith TP, Gibney J, McKenna TJ. Frequent misdiagnosis and mismanagement of hyperprolactinemic patients before the introduction of macroprolactin screening: application of a new strict laboratory definition of macroprolactinemia. Clin Chem 2003; 49: 1504–9.

3. Beltran L, Fahie-Wilson MN, McKenna TJ, Kavanagh L, Smith TP. Serum total prolactin and monomeric prolactin reference intervals determined by precipitation with polyethylene glycol: evaluation and validation on common immunoassay platforms. Clin Chem 2008; 54: 1673–81.

4. Smith TP, Fahie-Wilson MN. Reporting of post-PEG prolactin concentrations: time to change. Clin Chem 2010; 56: 484–5.

5. Aitkenhead H, Heales SJ. Establishment of paedriatric age-related reference intervals for serum prolactin to aid in the diagnosis of neurometabolic conditions affecting dopamine metabolism. Ann Clin Chem 2013; 50: 156–8.

6. Jassam NF, Paterson A, Lippiatt C, Barth JH. Macroprolactin on the Advia Centaur: experience with 409 patients over a three-year peroid. Ann Clin Biochem 2009; 46: 501–4.

7. Vallette-Kasic, S, Morange-Ramos I, Selin A, et al. Macroprolactinemia revisited: a study of 106 patients. J clin Endocrinol Mtab 2002; 87: 581–8

8. Sadideen H, Swaminathan S. Macroprolactin: what is it and what is its importande? Int J Clin Pract 2006; 60 (4): 457–61.

9. Von Werder K. Prolactin. In Thomas L, ed. Labor und Diagnose. Frankfurt; TH-Books 2008: 1472–7.

10. Molitch ME. Disorders of prolactin secretion. Endocrinol Metab North Am 2001; 30: 585–610.

11. Yazigi RA, Quintero SH, Salameh WA. Prolactin disorders. Fertil Steril 1997; 67: 215–25.

12. Chen DK, So YT, Fisher RS. Use of serum prolactin in diagnosing epileptic seizures. Neurology 2005; 65: 668–75.

13. Bushe CJ, Bradley A, Pendlebury J. A review of hyperprolactinaemia and severe mental illness: are there implications for clinical biochemistry? Ann Clin Biochem 2010; 47: 292–300.

14. Bushe C, Shaw M. Prevalence of hyperprolactinemia in a naturalistic cohort of schizophrenia and bipolar outpatients during treatment with typical and atypical psychotics. J Psychopharmacol 2007; 21: 768–73.

15. Peveler RC, Branford D, Citrome L, et al. Antipsychotics and hyperprolactinemia: clinical recommendations. J Psychopharmacol 2008; 22, suppl: S98–S103.

16. Serri O, Chik CL, Ur E, Ezzat S. Diagnosis and management of hyperprolactinemia. Can Med Ass J 2003; 169: 575–81.

17. Howard L, Kirkwood G, Leese M. Risk of hip fracture in patients with a history of schizophrenia. Br J Psych 2007; 190: 129–34.

18. Kurian MA, Gissen P, Smith M, Heales SJR, Clayton PT. The monoamine neurotransmitter disorders: an expanding range of neurological syndromes. Lancet Neurology 2011; 10: 721–33.

19. Manegold C, Hoffmann GF, Degen I, Ikonomidou H, Knust A, Laaß MW, et al. Aromatic L-aminoacid decarboxylase deficiency: clinical features, drug therapy and follow-up. J Inherit Metab Dis 2009; 32: 371–80.

20. Klibanski A. Prolactinomas. N Engl J Med 2010; 362: 1219–26.

21. Kaltsas GA, Grossman AB. Malignant pituitary tumors. Pituitary 1998; 1: 69–81.

22. Raverot G, Wierinckx A, Dantony E, Auger C, Chapas G, Villeneuve L, et al. Prognostic factors in prolactin pituitary tumors: clinical, histological, and molecular data from a series of 94 patients with a long postoperative follow-up. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 1708–16.

23. Overgaard M, Pedersen SM. Serum prolactin revisited: parametric reference intervals and cross platform evaluation of polyethylene glycol precipitation-based methods for discrimination beteen hyperprolactinemia and macroprolactinemia. Clin Chem Lab Med 2017; 55 (11): 1744–53.

24. Bevan JS, Webster J, Burke CW, Scanlon MF. Dopamine agonists and pituitary tumor shrinkage. Endocr Rev 1992; 13: 220–40.

25. Chahal J, Schlechte J. Hyperprolactinemia. Pituitary 2008;11 (2): 141–6.

26. Fahie-Wilson MN, Cobbaert CM, Horvath AR, Smith TP. Interference by macroprolactin in assays for prolactin: will the in vitro diagnostics regulation lead to a solution at last? Clin Chem Lab Med 2022; 60 (9): 1350–55.