29 Mit Krebserkrankung assoziierte Syndrome (paraneoplastische Syndrome)

Lothar Thomas

Bei der Mehrzahl der Neoplasien werden klinische Symptome durch die Tumormasse auf das umgebende Gewebe und/oder durch Metastasen verursacht.

Paraneoplastische Syndrome sind eine heterogene Gruppe von Symptomen bei Krebspatienten, die bedingt sind durch /1, 2/:

• Funktionelle Peptide und Hormone, die vom Tumor abgegeben werden und zu metabolischen Störungen führen.
• Kreuzreaktivitäten des Immunsystems zwischen dem Tumorgewebe und normalem Gewebe wodurch es zu charakteristischen klinischen Symptomen kommen kann.

Die Symptome werden paraneoplastisch genannt, wenn die spezifischen Komponenten oder Symptome ungewöhlich in Bezug auf das betroffene Gewebe oder Organ sind.

Paraneoplastische Syndrome/1, 2/:

• Betreffen etwa 8 % der Krebspatienten /3/.
• Können den klinischen Verlauf. die Therapieantwort und die Prognose ändern und auch fälschlicherweise als Metastasierung angenommen werden.
• Sind gewöhnlich mit einem kürzeren Überleben bei hoch malignen Tumoren assoziiert.
• Können sich vor, während und nach der Diagnose einer Krebserkrankung manifestieren.
• Können die Frühdiagnostik einer Krebserkrankung begünstigen und die Antwort auf eine adäquate Therapie und des Managements geben.

Viele Organe und Gewebe können von paraneoplastischen Manifestationen betroffen sein, z. B.:

• Das endokrine System; es resultieren Symptome einer endokrinen Überfunktion wie das ektope ACTH Syndrom, das Syndrom der inappropriaten ADH Sekretion oder die Tumorhyperkalziämie.
• Das hämatopoetische System mit der Folge einer Anämie, Erythrozytose oder Thrombozytopenie.
• Die Hämostase mit Ausbildung einer Thrombose oder Hämorrhagie.
• Das Nervensystem mit paraneoplastischen Effekten des zentralen Nervensystems, einer peripheren Neuropathie oder myopathischer paraneoplastischer Syndrome.
• Die Leber mit Ausbildung klinischer Befunde wie Hepatomegalie, Ikterus und Funktionsstörungen des Organs.

29.1 Paraneoplastische Störungen des Mineral- und Elektrolytmetabolismus

Hyperkalziämie, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie und Hypokaliämie sind häufige Störungen, die im Verlauf einer malignen Tumorerkrankung vorkommen.Typischerweise treten paraneoplastische Störungen des Mineral- und Elektrolythaushaltes bei Patienten mit der Sekretion von funktionellen Peptiden oder Hormonen auf, die ein kleinzelliges Bronchialkarzinom haben /4/. Tab. 29-1 – Paraneoplastische Störungen des Calcium- und Elektrolyt-Metabolismus.

29.2 Paraneoplastische Störungen des Glucosestoffwechsels

Inselzelltumor bedingte Hypoglykämie

Insulin bildende Tumore der Inselzellen können die Ursache einer Tumor bedingten Hypoglykämie sein.

29.2.1 Hypoglykämie bedingt durch extra pankreatische Tumoren

Die extra pankreatische Tumorhypoglykämie, auch als Non Islet Cell Tumor Hypoglycemia (NICHT) bekannt, kann mesenchymalen, epithelialen und hämatopoetischen Ursprungs sein und beim hepatozellulären Karzinom, Fibrosarkom, Mesotheliom, Hämangioperizytom und adrenokortikalem Karzinom vorkommen.

Folgende Merkmale sind für die NICTH typisch /6/:

• Verminderung der Glucosebildung durch Hemmung der hepatischen Glykogenolyse und Glukoneogenese.
• Hemmung der Lipolyse mit Verminderung der freien Fettsäuren im Plasma.
• Vermehrter Glucoseverbrauch in der Muskulatur und weniger im Tumor selbst.
• Ursache der Tumor bedingten Hypoglykämie soll die vermehrte Bildung von big IGF-2 (Insulin-like growth factor 2) durch den Tumor sein. Big IGF-2 bewirkt direkt oder indirekt über bisher noch nicht eindeutig geklärte biochemische Wege die Stimulierung zellulärer Insulinrezeptoren, mit der Folge der zuvor genannten metabolischen Merkmale der NICTH /7/.

Klinische Befunde: Die Beschwerden der Patienten sind neuroglykopenischer Natur wie reduzierte intelektuelle Leistungsfähigkeit, Kopfschmerzen, Konzentrationsschwäche, Müdigkeit, Erinnerungslücken, epileptiforme Anfälle, fokale neurologische Ausfälle und Synkopen.

Laborbefunde /2/: Konstante oder rekurrente Episoden von Hypoglykämie, niedriges Insulin (< 1,5 mIU/l; < 10 pmol/l), niedriges C-Peptid (< 0,3 μg/l; < 1 nmol/l), erniedrigte Werte von Wachstumshormon, erhöhtes IGF-2, Ratio IGF-2/IGF-1 oft über 10.

29.2.2 Hyperglykämie

Bei paraneoplastischer Bildung von ACTH, z.B. durch ein kleinzelliges Bronchialkarzinom, kann es zur Ausbildung einer Hyperglykämie kommen, da ACTH ein Gegenspieler von Insulin ist. Das ist auch der Fall bei Tumoren, die Wachstumshormon oder Growth hormone releasing factor bilden, wie das Bronchialkarzinom, ein Pankreastumor oder das Karzinoid.

29.3 Paraneoplastische Veränderungen des Blutbildes

Paraneoplastische hämatologische Syndrome können die Erythropoese, Granulopoese und Thrombopoese betreffen. Die Störungen werden gewöhlich erst dann diagnostiziert, wenn eine Krebserkrankung vorliegt und sind selten symptomatisch.

29.3.1 Tumoranämie

Etwa 80 % der Tumorpatienten haben eine Anämie und nahezu jeder nicht kurativ behandelbare Tumorpatient wird im Verlauf der ihm noch verbleibenden Lebenszeit eine Anämie entwickeln. Die Anämie ist mit eine der wesentlichen Todesursachen des Tumorpatienten. Die Anämie kann durch den Tumor selbst bedingt sein oder als Folge der Therapie auftreten. Der Abfall des Hb Werts erfolgt gewöhnlich langsam, Hb-Konzentrationen < 80–90 g/l werden erst in der finalen Phase oder unter Therapie mit Zytostatika unterschritten, wenn nicht rechtzeitig durch die Gabe von Erythrozytenkonzentrat der Abfall von Hb kompensiert wird /7/. Unterschieden werden direkte von indirekten Ursachen, letztere sind paraneoplastischer Natur. Siehe Tab. 29-2 – Direkte und paraneoplastische Ursachen der Tumoranämie.

Pathophysiologisch beruht die Tumoranämie auf:

• Einer hypoproliferativen Erythropoese, bedingt durch die proapoptotische Wirkung inflammatorischer Zytokine, die der antiapoptotischen Wirkung von Erythropoetin entgegenwirken; je höher die Zytokinwirkung, desto stärker die Anämie.
• Einer Verkürzung der Erythrozytenlebenszeit auf zwei Drittel derjenigen von Normalpersonen.
• Einer Knochenmarkinfiltration des Tumors mit Verdrängung erythropoetischer Vorläuferzellen und der Induktion einer Markfibrose mit Verminderung der Erythropoese. Durch Veränderung der sinusoidalen Matrix werden Erythoblasten und Leukozyten in die Zirkulation abgegeben.
• Einer paraneoplastischen reinen roten Blutzellaplasie, z.B. assoziiert mit einem Thymom. Zytotoxische T-Zellen werden phänotypische und funktionell aktiviert, bilden Typ-1 Zytokine, z.B. Interferon-γ, die über Fas und den Fas-Liganden eine Apoptose in Gang setzen /8/.

Laborbefunde: Normozytäre normochrome Anämie in etwa 80 % der Fälle, Ferritin im Serum erhöht oder normal, Transferrinsättigung vermindert, Eisen im Serum vermindert, löslicher Transferrinrezeptor normal. Das Differenzialblutbild zeigt eine Leukoerythroblastose, das rote Blutbild eine Poikilozytose und eine Zunahme der Erythrozytenverteilungsbreite.

29.3.1.1 Wärmeantikörper-vermittelte autoimmunhämolytische Anämie (AIHA)

Etwa 20 % der AIHA treten bei malignen Erkrankungen auf. Im Vordergrund stehen die chronisch lymphatische Leukämie, Non-Hodgkin Lymphome und seltener Adenokarzinome vom Muzin bildenden Typ wie z.B. das Ovarialkarzinom  /9/.

Laborbefunde

Positiver direkter Antiglobulin (Coombs)-Test mit Antiseren gegen IgG oder Komplement, Verminderung von Haptoglobin und Retikulozytose.

29.3.1.2 Kälteantikörper-vermittelte AIHA

Die Kälteantikörper vermittelte AIHA ist seltener als die Wärmeautoantikörper bedingte. Sie kommt bei lymphoproliferativen Erkrankungen, insbesondere dem M. Waldenström und Non-Hodgkin Lymphomen, vor. Die Autoantikörper gehören der Klasse IgM an. Die durch die Kälteautoantikörper sich ausbildende Kälteagglutinin-Krankheit entwickelt sich langsam über Jahre.

Laborbefunde

Auffällig werden die eine Agglutination der Erythrozyten verursachenden Kälteagglutinine häufig erstmalig durch eine abnorme Erhöhung des mittleren Zellvolumens der Erythrozyten (MCV) . Der direkte Antiglobulin (Coombs)-Test ist positiv mit Antiserum gegen C3d, weniger gegen C3b. IgM ist nicht mehr nachweisbar, da es von den Erythrozyten dissoziiert ist. Das Komplementfragment C3d ist durch eine proteolytische Degradation von C3b am Membran gebundenen Erythrozyten entstanden.

29.3.1.3 Mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA)

Die MAHA soll auf einer Freisetzung von Prokoagulatoren durch den malignen Tumor beruhen. Über eine Aktivierung des F X kommt es zur Gerinnungsaktivierung mit der Ausbildung von Mikrothromben. Siehe auch Beitrag 16.8.2 – Krebs induzierter venöser Thromboembolismus. Die MAHA ist selten, wird aber gehäuft bei Muzin-bildenden Tumoren (Ovar, Adenokarzinom des Gastrointestinaltrakts) gefunden.

Laborbefunde

Thrombozytopenie, Verminderung des MCV, Präsenz von Schistozyten, Erhöhung von Fibrin/Fibrinogen-Monomeren und D-Dimeren auf Grund einer meist milden Verbrauchskoagulopathie.

29.3.2 Paraneoplastische Erythrozytose

Eine durch Erythropoetin (EPO) induzierte Erythrozytose kommt beim Nierenzellkarzinom, dem hepatozellulären Karzinom und dem cerebellaren Hämangioblastom vor. Zellen dieser Tumoren bilden EPO. Bei Kindern mit Wilms-Tumor wurde eine ektope EPO-Bildung nachgewiesen, nicht aber eine Erythrozytose. Das beruht auf der Bildung von zwar immunchemisch nachweisbarem, aber biologisch inaktivem EPO /10/.

Beim Nierenzellkarzinom haben, gemessen mit einem Immunoassay, 10–33 % der Patienten eine erhöhte EPO-Konzentration und 0–8 % eine Erythrozytose. Die Häufigkeit der Anämie ist weitaus häufiger als die Erythrozytose /11/. Die gemessene EPO Konzentration liegt meist im Bereich der Patienten mit Eisenmangelanämie (40–120 U/l) und nur selten darüber.

29.3.2.1 Paraneoplastische Veränderungen der Thrombozytenzahl

Etwa ein Drittel der Patienten mit malignen Tumoren haben eine Thrombozytose mit einer Thrombozytenzahl von mehr als 400 × 10⁹/L /12/ z.B. bei Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom /13/.

Immun vermittelte Thrombozytopenien werden am Häufigsten bei Lymphomen diagnostiziert und nur gelegentlich bei soliden Tumoren.

29.3.3 Paraneoplastische Granulozytose

Die paraneoplastische Granulozytose tritt bei etwa 15 % der soliden Tumoren mit einer Leukozytenzahl von 12 bis 30 × 10⁹/l auf. Bei einer Leukozytenzahl von > 40 × 10⁹/l waren die Ursachen bedingt durch hämatopoetische Wachstumsfaktoren (69 %), Infektionen (15 %) paraneoplastisch (10 %), Glukokortikoide oder Vasopressoren (5 %) /14/.

29.3.4 Paraneoplastische Eosinophilie

Die paraneoplastische Eosinophilie ist entweder ein klonales Phänomen oder hat eine sekundäre Ursache (sekundäre Eosinophilie).

Die klonale Eosinophilie beruht auf einem Rearrangement von Genen (z.B. FIP1L1, PDGFR und FGFR1), das direkt durch den neoplastischen hämatologischen Prozess verursacht wird /15/.

Die sekundäre Eosinophilie beruht auf der Wirkung von Wachstumsfaktoren (z.B. IL-2, IL-5 und GMCSF)der eosinophilen Zellen. Häufigere Tumoren mit sekundärer Eosinophilie sind Lymphome, und Leukämien, aber auch solide Tumoren der Lunge, des Gastrointestinaltrakts und gynäkologische Tumoren /2/.

29.4 Paraneoplastische Hämostasestörungen

Störungen der Hämostase sind bei Patienten mit malignen Tumoren häufig, insbesondere bei den disseminierten Formen. Sie können eine Blutung oder eine Thrombose bewirken. Thrombosen treten häufiger bei den soliden Tumoren auf, Blutungen häufiger bei den hämatologischen Neoplasien. Siehe auch Beitrag 16.8 – Hämostase bei Tumorpatienten.

29.4.1 Hyperkoagulopathie und Thrombose

Vorwiegende Gerinnungsfaktoren, deren Aktivität erhöht ist, sind Fibrinogen, FV, FVIII:C, FIX und FX. Der Anstieg von Fibrinogen und die Reduzierung der Thrombozytenzahl sind bei Tumorpatienten mit disseminierter intravaskulärer Koagulopathie häufig. Bei vielen Neoplasien läuft eine leichte intravaskuläre Gerinnung ab und wird nur erkennbar durch Laborbefunde wie eine erhöhte Konzentration der D-Dimere, Abfall von Fibrinogen und das Auftreten von Fibrin/Fibrinogen-Spaltprodukten, z.B. von Fibrinopeptiden A und B. Auch kann im Extremfall eine fulminante disseminierte intravasale Gerinnung mit Blutung und Thrombosen auftreten /12/.

29.4.2 Blutung

Bei akuten Leukämien können Blutungen der eigentlichen Diagnosestellung vorangehen. Klinische Symptome sind dann häufig Petechien, Ekchymosen und Purpura. Diese sind bei 40–70 % der Patienten bei Diagnosestellung einer akuten Leukämie vorhanden. Blutungen sind bei 40 % der akuten Leukämien die Todesursache wurde aber übertroffen von Infektionen /12/.

Thrombozytopenien sind die wesentliche Ursache einer lebensbedrohenden Blutung bei akuten Leukämien und im Endstadium chronischer Leukämien.

Die bei hämatologischen Neoplasien auftretenden Störungen der Hämostase sind aufgeführt in

• Tab. 29-3 – Störungen der Hämostase bei hämatologischen Neoplasien
• Tab. 29-4 – Hämatologische Neoplasien mit erworbenem von Willebrand-Syndrom
• Tab. 29-5 – Spezifische Hemmung der Blutgerinnung durch monoklonale Gammopathien.

29.4.3 Störungen der Hämostase bei soliden Tumoren

Bei soliden Tumoren stehen auf Grund der Freisetzung prokoagulatorischer Substanzen aus den Tumoren und/oder einer Thrombozytose die Thrombosen und thromboembolischen Ereignisse im Vordergrund /16/. Die generelle Inzidenz für Thrombosen beträgt 15 %. Patienten mit malignen Tumoren entwickeln postoperativ häufiger tiefe Venenthrombosen als diejenigen ohne Krebs. Für Patienten mit einem malignen gastrointestinalen Tumor beträgt die Inzidenz einer postoperativen Thrombose oder einer venösen Thromboembolie (VTE) bis zu 40 %. Blutungen treten bei soliden Tumoren im Verlauf einer dissiminierten intravasalen Gerinnung und bei einer primären Aktivierung der Fibrinolyse auf.

Die venöse Thromboembolie kommt bei etwa 3 % der Patienten mit Bronchialkarzinom innerhalb von 2 Jahren nach Diagnose des Krebses vor /17/. Die Inzidenz beträgt 40–100 Fälle auf 1.000 Patientenjahre beim Bronchialkarzinom im Vergleich zu 1–2 Fällen auf 1.000 Patientenjahre in der Allgemeinbevölkerung. Das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC) ist mit einem höheren VTE-Risiko behaftet als das kleinzellige Karzinom (SCLC). Von den NSCLC geht das Adenokarzinom mit einem höheren VTE-Risiko einher als das Plattenepithelkarzinom /18/.

Störungen der Hämostase bei soliden Tumoren sind aufgeführt in Tab. 29-6 – Störungen der Hämostase bei soliden Tumoren.

29.5 Paraneoplastische endokrine Syndrome

Paraneoplastische endokrine Syndrome werden durch die ektope Sekretion von Hormonen oder Peptiden maligner Tumoren ausgelöst. Hormone, die von diesen Tumoren freigesetzt werden, rufen die Symptome endokriner Überfunktionszustände an einem Tumor fernen Ort des Organismus hervor /1, 19/. Beispiele sind das SIADH, die Hyperkalziämie, das Cushing Syndrom und die Hypoglykämie. Die Ausbildung dieser Symptome und Syndrome korreliert nicht mit dem Tumorstadium und der Prognose /2/. Generell sind aber paraneoplastische endokrine Syndrome mit einer geringeren Lebenserwartung verbunden. Zu den klinischen Befunden, den assoziierten Tumoren und der Labordiagnostik siehe Tab. 29-7 – Paraneoplastische Hormonsynthese.

29.6 Paraneoplastische neurologische Syndrome (PNS)

Neurologische Manifestationen bei Krebspatienten können durch Metastasen, metabolische Störungen, Infektionen, vaskuläre Insulte oder die Tumortherapie durch Zytostatika oder durch Bestrahlungs-bedingt sein /20/. Die PNS werden induziert durch eine anti-Tumor Immunantwort mit der Bildung von Antikörpern, die sich gegen das Nervensystem richten und dort eine Funktionsstörung oder Schädigung verursachen. Eine Vielzahl von Antikörpern sind mit unterschiedlichen Syndromen und Tumoren assoziiert /21/. Die meisten PNS haben eine Prävalenz von weit unter 1 % und kommen vorwiegend beim kleinzelligen Bronchialkarzinom vor /21/. Siehe weiterführend Beitrag 25.6 – Neurologische Symptome in Kombination mit Autoantikörpern.

PNS sind durch paraneoplastische Autoantikörper bedingt. Erkrankungen mit der Präsenz paraneoplastisch bedingter Autoantikörper sind:

• Die limbische Enzephalitis.
• Die Myasthenia gravis; sie kommt bei 10–15 % der Patienten mit Thymom vor.
• Das Lambert-Eaton-Myasthenie Syndrom (LEMS) mit einer Prävalenz von 3 % beim kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC).
• Die paraneoplastische periphere Neuropathie, die auch bei malignen monoklonalen Gammopathien mit einer Prävalenz von 10 % vorkommt.

Indikation

Ein PNS liegt vor, wenn:

• Die klinischen Zeichen eines klassischen PNS bestehen.
• Subakute neurologische Beschwerden sich entwickeln, die nicht durch reguläre neurologische Untersuchungen oder Laboruntersuchungen abklärbar sind.
• Bei Karzinompatienten mit neurologischer Symptomatik, nicht erklärbar durch eine Metastasierung.

Die neuronalen paraneoplastischen Antikörper werden nach Nomenklaturen benannt:

• Den ersten beiden Buchstaben des Namens des Indexpatienten wie Hu für Hull, Ma für Margret, Yo für Young. Es handelt sich um die ursprüngliche Bezeichnung nach Posner /20/.
• Entsprechend der immunhistologischen Darstellung im indirekten Immunfluoreszenz Test (IIFT), also ANNA-1 für anti-nukleäre neuronale Antikörper 1.

Siehe Tab. 29-8 – Gut charakterisierte neuronale Antikörper assoziiert mit PNS und malignem Tumor

Klinische Befunde und Laborbefunde

Anamnese, Symptome und Verlauf des PNS sind global wie folgt:

• Häufig treten PNS bei Patienten auf, bei denen zuvor keine Krebserkrankung bekannt war.
• Das PNS beginnt akut oder subakut und schreitet über Wochen bis Monate fort, um sich dann zu stabilisieren. Die neurologische Symptomatik führt zu deutlichen Beeinträchtigungen.
• Einige Syndrome sind neurologisch so charakteristisch für eine PNS, z.B. LEMS, dass sofort eine Krebserkrankung vermutet wird.
• Ist das Zentralnervensystem betroffen, können folgende pathologische Laborbefunde vorhanden sein: Leichte Pleozytose, IgG-Erhöhung und oligoklonale Banden im Liquor cerebrospinalis (Lc) sowie Autoantikörper gegen neuronale Antigene im Lc und Serum. Die Antikörperspezifität im Lc ist höher als im Serum, was darauf hinweist dass diese im Lc gebildet wurden.

Pathophysiologie

PNS sind immun vermittelte Komplikationen. Der Tumor exprimiert ein Antigen, das normalerweise nur im Zentralnervensystem gebildet wird. Obwohl das Tumorantigen dem neuronalen Antigen identisch ist, erkennt das Immunsystem es als fremd und entwickelt eine Immunantwort. Die reaktiven T-Zellen und die anti-neuronalen Antikörper können aber erst eine Abwehrreaktion entfalten, wenn sie die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Onkoneurale Antigene sind in allen Tumoren von Patienten nachweisbar, die ein onkoneurales Antikörper positive PNS haben. Tumoren wie das kleinzellige Bronchialkarzinom enthalten immer onkoneurale Antigene, auch wenn keine Antikörperbildung oder ein PNS vorliegen.

29.7 Paraneoplastische Syndrome beim Bronchialkarzinom

Die meisten Patienten mit Bronchialkarzinom und PNS sind bei der Vorstellung symptomatisch. Die Manifestationen des PNS beim Bronchialkarzinom sind aufgeführt in:

• Tab. 29-9 – Bronchialkarzinome mit paraneoplastischen Syndrom
• Tab. 29-10 – Bronchialkarzinome mit endokrinem paraneoplastischen Syndrom

Literatur

1. Dimitriadis GK, Angelousi A, Weickert MO, Randeva HS, Kaltsas G, Grossman A. Paraneoplastic endocrine syndromes. Endocr Relat Cancer 2017; 24: R173-R190.

2. Pelosof LC, Gerber DE. Paraneoplastic syndromes: an approach to diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc. 2010; 85: 838–54.

3. Baijens LW, Manni JJ. Paraneoplastic syndromes in patients with primary malignancies of the head and neck: four cases and a review of the litetature. Eur Arch Otorhinolaryngol 2006; 263: 32–6.

4. Barry MY, Knochel JP. Hypercalcemia and electrolyte disturbances in malignancy. Hematol Oncol Clin North Am 1996; 10: 775–90.

5. Sorlini M, Benni F, Cravarezza P, Romanelli G. Hypoglycemia, an atypical early sign of hepatocellular carcinoma. J Gastrointest Cancer 2010; 41: 209–11.

6. Daughady WH, Triverdi B, Baxter RC. Serum “big insulin-like growth factor II” from patients with tumor induced hypoglycemia lacks normal E-domain O-linked glycosylation, a possible determinant of normal propeptide processing. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 5823–7.

7. Frenkel EP, Bick RL, Rutherford C. Anemia of malignancy. Hematol Oncol Clin North Am 1996; 10: 861–73.

8. Young NS. Aplastic anemia. N Engl J Med 2017; 379: 1643–56

9. Brodsky RA. Warm autoimmune hemolytic anemia. N Engl J Med 2019: 381: 647-54.

10. Ljungberg B, Rasmuson T, Grankvist K. Erythropoietin in renal cell carcinoma: evaluation of its usefulness as a tumor marker. Eur Urol 1992; 21: 160–3.

11. Gross AJ, Wolff M, Fandrey J, Miersch WD, Dieckmann KP, Jelkmann W. Prevalence of paraneoplastic erythropoietin production by renal cell carcinomas. Clin Investig 1994; 72: 337–40.

12. Bick RL, Strauss JF, Frenkel EP. Thrombosis and hemorrhage in oncology patients. Hematol Oncol Clin North Am 1996; 10: 875–907.

13. Stone RL, Nick AM, McNeish IA, Balkwill F, Han HD, Bottsford-Miller J, et al. Paraneoplastic thrombocytosis in ovarian cancer. N Engl J Med 2012; 366: 610–8.

14. Granger JM, Kontoyiannis DP. Etiology and outcome of extreme leukocytosis in 758 nonhematologic cancer patients: a retrospective, single-institution study. Cancer 2009; 115: 3919–23.

15. Tefferi A, Gotlib J, Pardanami A. Hypereosinophilic syndrome and clonal eosinophilia: point of care diagnostic algorithm and treatment update. Mayo Clin Proc 2010; 85: 158–64.

16. Rickles FR, Edwards RL. Activation of blood coagulation in cancer: Trousseau’s syndrome revisited. Blood 1983; 62: 14–31.

17. Chew HK, Davies AM, Wun T, et al. The incidence of venous thromboembolism among patients with primary lung cancer. Fibrinolysis in cancer. J. Thromb Haemost 2008; 6: 601–8.

18. Yeung SCJ, Habra MA, Thosani SN. Lung cancer-induced paraneoplastic syndromes. Curr Opin Pulm Med 2011; 17: 260–8.

19. Keffer JH. Endocrinopathy and ectopic hormones in malignancy. Hematol Oncol Clin North Am 1996; 10: 811–23.

20. Viau M, Renaud MC, Gtegoire J, Sebastianelli A, Plante M. Paraneoplastic syndromes associated with gynecological cancers: a systematc review. Gynecologic Oncology 2017; 146: 661–71.

21. Darnell RB, Posner JB. Paraneoplastic syndromes involving the nervous system. N engl J Med 2003; 349: 1543–54.

22. Posner JB, Dalmau J. Clinical enigmas of paraneoplastic neurologic disorders. Clin Neurol Neurosurg 1995; 97: 61–70.

23. Beckles MA, Spiro SG, Colice GL, Rudd RM. Initial evaluation of the patient with lung cancer. Symptoms, signs, laboratory tests, and paraneoplastic syndromes. Chest 2003; 123: 97S–104S.

24. Stewart AF. Hypercalcemia associated with cancer N Engl J Med 2005; 352: 373–9.

25. Raue F, Ziegler R. Diagnostik paraneoplastischer endokriner Syndrome. Diagnose und Labor 1995; 45: 9–16.

26. Dispensieri A. POEMS syndrome: 2011 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2011; 86: 592–601.

27. Krauth MT, Puthenbarambil J, Lechner K. Paraneoplastic autoimmune thrombocytopenia in solid tumors. Crit Rev Oncol/Hematol 2012; 81: 75–81.