Elektrolyt- und Wasser­haushalt

8.1 Wasserbalance und Flüssigkeitsräume

Lothar Thomas

8.1.1 Wasser- und Elektrolytbalance

Der Wasserstoffwechsel beschreibt die Balance zwischen der Aufnahme und der Ausscheidung von Wasser. Die Zellmembran trennt die Kompartimente Intrazellulärraum (IZR) und Extrazellulärraum (EZR) und ist frei permeabel für Wasser, nicht aber für Elektrolyte. Auf Grund der freien Bewegung von Wasser zwischen IZR und EZR wird die Osmolalität, definiert als das Verhältnis von Elektrolyten zu freiem Wasser, gleich und konstant gehalten.

Änderungen der Homöostase von Wasser des Organismus werden in hypo- und hyperosmolare Störungen eingeteilt, je nach dem, ob ein Überschuss oder ein Mangel von Wasser in Relation zu den gelösten Stoffen (Soluta) besteht. Abhängig von Geschlecht, Alter und Körperfett beträgt der Wasseranteil 55–65 % des Körpergewichts und die Verteilung zwischen IZR und EZR ist 2 : 1. Im EZR sind 80 % des Wassers im interstitiellen Raum und 20 % intravaskulär (zirkulierendes Blutvolumen).

Im EZR ist Na⁺ das dominante Kation und seine Konzentration im Plasma reflektiert die Osmolalität. Im IZR ist K⁺ das wichtigste Kation. Das unterschiedliche Verteilungsmuster der Kationen wird durch die Energie- und Sauerstoff-abhängige Na⁺-K⁺-Pumpe der Zellmembran aufrecht erhalten. Bei Energie- oder Sauerstoffmangel wird die Na⁺-K⁺-Pumpe insuffizient, die Ionengradienten brechen zusammen, primär nach intrazellulär, die Folge ist ein zelluläres Ödem /1/.

Zum Erhalt des osmotischen Gleichgewichts (Isotonie) und der Homöostase des Volumens (Isovolämie) der Flüssigkeitsräume hält der Organismus eine ausgeglichene Bilanz von Ein- und Ausfuhr an Wasser und Elektrolyten aufrecht. Sie wird geregelt wird durch:

• Die Nieren, die eine Plasmaosmolalität im engen Bereich von 275–290 mmol/kg durch Ausscheidung oder Reabsorption von an Soluta freiem Wasser konstant halten. Das regulierende Hormon ist Arginin-Vasopressin.
• Den Durstmechanismus, der durch intravaskuläre Hypovolämie und Hyperosmolalität stimuliert wird. Durst ist der primäre Abwehrmechanismus gegen starken Flüssigkeitsverlust.

Die Wasser- und Elektrolythomöostase wird über Sensoren und neurohumorale Mechanismen mit Effektorhormonen reguliert, die über eine negative Rückkopplung funktionieren (Tab. 8.1-1 – Neurohormonale Mechanismen mit regulativer Wirkung auf die Volumenhomöostase).

8.1.2 Diagnostik von Störungen des Wasser- und Elektrolyt-Haushalts

Den Störungen im Elektrolyt- und Wasserhaushalt liegen komplexe Vorgänge zu Grunde. Eine integrative Analyse ist deshalb erforderlich. Sie besteht aus der Historie, ärztlicher Untersuchung und Laborbefunden.

Wichtige Laboruntersuchungen und ihre Aussagekraft sind dargestellt in Tab. 8.1-2 – Laboruntersuchungen bei Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts.

Untersuchungen und Befunde bei zwei klinischen Fragestellungen zeigt beispielhaft Tab. 8.1-3 – Beurteilung pathologischer Laborbefunde des Elektrolyt- und Wasserhaushalts.

8.1.3 Osmotisches Gleichgewicht

Das Gesamtkörperwasser ist die Determinante der Osmolalität der Füssigkeitskompartimente des Organismus.

Die Aufrechterhaltung der osmotischen Homöostase wird durch eine Änderung der renalen Ausscheidung von freiem, also osmotisch nicht gebundenen Wasser reguliert /2/. Eine zentrale Rolle in der Regulation von freiem Wasser spielt das antidiuretische Hormon (ADH) Arginin-Vasopressin. Wichtige Stimuli der Freisetzung von ADH sind:

• Anstieg der Plasmaosmolalität; schon Schwankungen unter 2 % werden von den im anterolateralen Hypothalamus gelegenen Osmorezeptoren registriert und führen zur Änderung der Konzentration von ADH im Plasma. Die Stimulierung der ADH-Freisetzung beginnt ab einer Plasmaosmolalität von ≥ 280 mmol/kg und ist maximal bei 290 mmol/kg. ADH bewirkt an der Niere eine verstärkte Reabsorption von Wasser (Antidiurese). Ein Anstieg der Plasmaosmolalität auf ≥ 295 mmol/kg führt über die Vermittlung der Osmorezeptoren zur Auslösung von Durstgefühl.
• Änderungen des effektiven arteriellen Blutvolumens, die von Barorezeptoren im rechten Herzvorhof und der Lunge an den anterolateralen Hypothalamus gemeldet werden.

8.1.3.1 Gesamtkörperwasser

Das Gesamtkörperwasser resultiert aus dem Trinken von Flüssigkeit, der Nahrung, besonders dem Fett-, Kohlenhydrat- und Eiweißmetabolismus und wird von den Nieren zurück gehalten. Die meiste Aufnahme von Körperwasser erfolgt durch Trinken, dessen Anteil evolutionär vom Durstmechanismus bestimmt wird. Die Wasserausscheidung mit dem Urin variiert und ist auf das getrunkene und durch den Metabolismus generierte Wasser abgestimmt. Das durch Metabolismus gewonnene Wasser ist direkt proportional dem Energieverbrauch und beträgt 250–350 mL täglich, kann sich aber durch Arbeit erhöhen /3/. Der tägliche Flüssigkeitsbedarf des erwachsenen Europäers beträgt etwa 3 Liter, auch wenn die Aufnahme von Kochsalz gering ist.

Der Anteil des Gesamtkörperwassers beträgt beim Fetus bis zu 94 %, beim Neugeborenen 75 % und beim Einjährigen 60 %. Zwischen dem 1. und 2. Lj. und in der Pubertät zeigt der Anteil des Körperwassers nochmals zwei kurzfristige Anstiege und pendelt sich dann beim erwachsenen Mann bei 60 % und bei der Frau bei 50 % ein /2/.

Die Homöostase von Wasser wird in gemäßigten Klimazonen durch Trinken von 1,5 l Wasser täglich aufrecht erhalten. Dazu kommen etwa 600 ml aus der Metabolisierung der Nahrung und 300 ml Oxidationswasser. Der kontrollierte Wasserverlust von etwa 1 l/Tag erfolgt über die Nieren, der unkontrollierte (insensible) Wasserverlust geschieht über die Atemwege (0,3 l), den Stuhl (0,1 l) und den Schweiß (0,1 l). Die renale Wasserausscheidung wird von den Nieren so reguliert, dass die Osmolalität des Plasmas in engen Grenzen konstant bleibt.

8.1.4 Flüssigkeitsräume

Das Gesamtkörperwasser verteilt sich auf den EZR und den IZR.

Tonizität

Die Tonizität, auch als effektive Osmolalität bezeichnet, ist diejenige Konzentration gelöster Substanzen, die auf die Zellmembran eine osmotische Kraft ausübt, so dass es, abhängig vom Gradienten, zu einer Verschiebung von Wasser aus oder in die Zelle kommt. Dabei handelt es sich um nicht frei permeable Substanzen wie Na⁺, K⁺ oder Glucose. Niedermolekulare organische Substanzen wie Harnstoff, Äthanol, Methanol oder Äthylenglykol permeieren wie Wasser ungehindert die Zellmembran und üben somit keine osmotischen Kräfte und Wasserverschiebungen aus.

8.1.4.1 Extrazellulärraum (EZR)

Der EZR umfasst alles Wasser außerhalb der Zellen, das sind etwa 45 % des Gesamtkörperwassers. Gezählt werden zum EZR das Plasma, die interstitielle Flüssigkeit, die Lymphe, das Wasser der dichten Gewebe, z.B. Bindegewebe und Knochen und die transzelluläre Flüssigkeit /2/.

Plasma

Blutplasma enthält 93 % Wasser und 7 % feste Bestandteile, vorwiegend Proteine und Lipide. Das wesentliche Kation ist Na⁺, die wesentlichen Anionen sind Cl^– und HCO₃^–. Da die Plasmaproteine intaktes Endothel nicht permeieren, sind sie für den osmotischen Druck an der Kapillarmembran maßgebend. Der kolloidosmotische Druck im Plasma, für den zu 80 % Albumin verantwortlich ist, beträgt 28 mmHg. Plasma macht 7,5 % des Gesamtkörperwassers aus.

Interstitielle Flüssigkeit

Die interstitielle Flüssigkeit entsteht durch Filtration von Plasma durch die Gefäßwand. Diese ist für Wasser, Elektrolyte und niedermolekulare Substanzen gut permeabel. 25–50 % der zirkulierenden Proteine werden täglich ins Interstitium abfiltriert, Fibrinogen ist zu etwa 80 % intravaskulär. Die Höhe und Richtung des Plasmastroms durch die Kapillaren wird von den Starling’schen Kräften bestimmt. Bei gewissen Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, können Änderungen der Starling’schen Kräfte zur Ödembildung führen. Die interstitielle Flüssigkeit macht 20 % des Gesamtkörperwassers aus.

Transzelluläre Flüssigkeit

Es sind dies die von Organen sezernierten Flüssigkeiten wie Speichel, Pankreassaft, Gallenflüssigkeit und Darmsekret, deren Anteil 2,5 % am Gesamtkörperwasser beträgt.

Wasser in Bindegewebe und Knochen

Es handelt sich um Wasser, das in kollagener Matrix gebunden ist. Der Anteil am Gesamtkörperwasser beträgt 15 %.

8.1.4.2 Intrazellulärraum (IZR)

Der IZR enthält 55 % des Körperwassers des Erwachsenen. Die Na⁺-K⁺-Pumpe, die intrazelluläre Na⁺ nach extrazellulär und extrazelluläre K⁺ nach intrazellulär im Verhältnis 3 : 2 pumpt, hält ein Gleichgewicht der Ionen aufrecht. Die intrazelluläre Na⁺-Konzentration ist 10 mmol/l und die extrazelluläre 140 mmol/l. Die Konzentration von Mg²⁺ ist intrazellulär etwa 13 mmol/l und extrazellulär nur 1,5 mmol/l. Intrazellulär sind Cl^– und HCO₃^– niedriger als extrazellulär, die Phosphat- und Sulfatkonzentration ist intrazellulär aber höher /2/.

Der Tendenz der Zelle, bei Anstieg des kolloidosmotischen Drucks zu schwellen durch im Stoffwechsel ständig anfallende anionische Makromoleküle, wird durch Ionenpumpen der Plasmamembran entgegengewirkt, die äquivalente Mengen von Anionen nach außen transportieren.

8.1.4.3 Veränderungen der Flüssigkeitsvolumina

Für das Verständnis von Störungen der Na⁺- und Wasserbalance ist die Kenntnis nachfolgend aufgeführter Zusammenhänge wichtig /3/.

Extrazelluläres Flüssigkeitsvolumen (EZFV)

Das EZFV ist direkt vom Gesamtkörper-Na⁺ abhängig, da Na⁺ und seine Anionen auf die extrazelluläre Flüssigkeit beschränkt und dort die wesentlichen osmotisch aktiven Substanzen sind. Expansion oder Kontraktion des EZFV aktivieren regulatorische Systeme mit der Zielsetzung, eine ausgeglichene Balance zwischen exogener Aufnahme und Ausscheidung von Na⁺ herzustellen. Effektor ist die Niere, die über die Na⁺- und Wasserausscheidung eine Neueinstellung des EZFV gemäß den Stimuli der regulatorischen Systeme vornimmt.

Änderungen der Na⁺-Konzentration des EZFV

Die Na⁺-Konzentration und damit die Osmolalität des EZFV wird über das zirkulierende Blutvolumen reguliert. Volumensensoren, die im Karotissinus, den Herzvorhöfen und den afferenten Arteriolen der Nieren lokalisiert sind, melden über eine negative Rückkopplung (Abb. 8.1-1 – Physiologie der Wasser und Volumenhomöostase bei Dehydratation).

Das Resultat jeglicher Änderung des Blutvolumens ist eine Änderung der renalen Ausscheidung von Na⁺durch:

• Die Aktivierung des sympathischen Nervensystems.
• Eine Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems.
• Eine Steigerung oder Hemmung der Freisetzung von natriuretischen Peptiden.
• Die Beeinflussung des Arginin-Vasopressin Systems.

Messgröße der konzertiert arbeitenden Systeme ist die Osmolalität im Plasma. Zur Aufrechterhaltung einer normalen Osmolalität passen die genannten Mechanismen das intra- und extrazelluläre Wasservolumen den osmotisch aktiven Substanzen an. Damit die Osmolalität des EZFV und somit die Tonizität in engen Grenzen konstant gehalten wird, kann der Organismus bei Durst eine unbegrenzte Menge Wasser aufnehmen oder bei Wasserbelastung 15–20 l/24 h freies Wasser ausscheiden.

Änderung der Osmolalität des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens

Die Konzentration von Na⁺ und somit die Osmolalität des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens (EZFV) wird von den Nieren und dem zirkulierenden Blutvolumen bestimmt. Volumensensoren, die im Carotissinus, den Herzvorhöfen und den afferenten renalen Arteriolen lokalisiert sind, antworten durch negative Rückkopplung (Abb. 8.1-1 – Physiologie der Wasser und Volumenhomöostase bei Dehydratation). Die Nieren verhindern massive Störungen der Elektrolytbilanz des ECFV und des Blutdrucks. Kleine Änderungen des ECFV, die direkt mit der Kochsalzaufnahme korrelieren, signalisieren den Nieren die Ausscheidung von Na+ der Kochsalzaufnahme anzupassen. Etwa 80 % der austauschbaren Na⁺ sind im Bindegewebe und dem interstitiellen Gewebe vorhanden, aber nur 15 % im Plasma  /3/.

Die Konzentration von Na⁺ unterscheidet sich in den Flüssigkeitsräumen /3/:

• Der Durstreflex, Vasopressin und die Nieren halten die Konzentration von Na⁺ im Plasma konstant.
• Extrazelluläre Flüssigkeitskompartimente (Knorpel) mit einer hohen Konzentration an negativ geladenen Glykosaminoglycanen binden Na⁺, generieren einen lokalen osmotischen Druck und begünstigen eine Schwellung.

Änderung des gesamten Na⁺ im Körper

Das EZFV wird von der Menge an Na+ im Körper bestimmt, nicht von dessen Konzentration. So ändert zwar eine Erhöhung oder Verminderung des Gesamtkörperwassers die Na⁺-Konzentration, diese sagt aber nichts über das EZFV aus, da die Wasserbalance zwischen intra- und extrazellulärem Raum sich unabhängig von der Größe des EZFV ändert. Demzufolge treten Hypo- oder Hypernatriämien bei einem verminderten, normalen oder vermehrten EZFV auf.

Kochsalz Sensitivität

Eine nützliche Definition der Kochsalzsensitivität ist ein Unterschied im arteriellen Blutdruck von 10 mmHg oder mehr, wenn das Salzgleichgewicht durch die Nahrung oder durch Schleifendiuretika verändert wird /3/.

8.1.4.3.1 Verminderung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens (EZFV)

Eine Reduzierung des EZVF über 5  % bewirkt die reversible Verminderung des renalen Blutflusses und die Ausscheidung von Na⁺.

Das verursacht /3/:

• Den Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR).
• Den Anstieg von Angiotensin II, Aldosteron, Norepinephrin und Epinephrin. Die Neurohormone tragen zur Retention von Na⁺ bei.
• Die Neurohormone verbinden das EZFV mit kardiovaskulären und sympathischen Effekten.

Eine Verminderung der GFR bewirkt den Anstieg der renalen Filtrationsfraktion. Daraus resultieren:

• Ein vermindertes Urinvolumen und eine hohe Osmolalität im Urin.
• Eine Na⁺-Konzentration über 20 mmol/l und eine K⁺-Wert über 40 mmol/l im Urin.
• Ein disproportionaler Anstieg von Harnstoff im Serum in Relation zum Creatinin. Normalerweise ist das Verhältnis Harnstoff-N (mg/dl)/Creatinin (mg/dl) = 10, bei Volumenverminderung über 20 (Umrechnung: Harnstoff × 0,357 = Harnstoff-N).
• Eine Zunahme von HCO₃^– im Harn auf über 20 mmol/l auf Grund des Austauschs von H⁺ gegen Na⁺.
• Ein Anstieg der Harnsäure im Serum bedingt durch eine verminderte Ausscheidung im Urin.
• Ein Anstieg des Calciums im Serum, wenn z.B. ein Hyperparathyreoidismus oder Knochenmetastasen vorliegen.
• Die Verstärkung der Hyperkaliämie eines schlecht eingestellten Diabetikers, da weniger Glucose renal eliminiert wird.

8.1.4.3.2 Vergrößerung des EZFV

Wenn die nahrungsbedingte Aufnahme von Na⁺ zunimmt, erhöht sich dessen renale Ausscheidung. Aber ein Gleichgewicht stellt sich nicht sofort ein und deshalb bildet sich eine positive Bilanz von Na⁺ aus, wodurch sich das Gesamtkörperwasser erhöht. Volumenüberladung von über 5 % manifestiert sich in Ödemen, Anasarka, Pleuraexsudat und Ascites und ist häufig bei kritisch Kranken. Sie führt zu einer Zunahme des Körpergewichts, der Herzfrequenz und des arteriellen Blutdrucks.

Die gegen regulatorischen Mechanismen bewirken:

• Eine Erhöhung des Urinvolumens und der Konzentration von Na⁺ (über 20 mmol/l).
• Den Anstieg der renalen K⁺-Ausscheidung (über 40 mmol/l) und eine Hypokaliämie trotz Suppression des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems, bedingt durch eine Volumenexpansion.
• Eine Hypourikämie; weniger Harnsäure wird im proximalen Tubulus reabsorbiert und mehr distal sezerniert.

Bei chronischer Niereninsuffizienz wird nach diätetischer Aufnahme von Kochsalz ein Gleichgewicht erst verzögert erreicht, wodurch der Blutdruck mehr Kochsalz sensitiv wird.

8.1.5 Volumenhomöostase

Die Homöostase des Volumens wird wesentlich von der Füllung der arteriellen Zirkulation bestimmt. Das effektive arterielle Blutvolumen wird von Barorezeptoren im rechten Vorhof des Herzens, in der Lunge und im Aortenbogen registriert. Es ist abhängig von der Balance zwischen Vasokonstriktoren und Vasodilatatoren (Tab. 8.1-1 – Neurohormonale Mechanismen mit regulativer Wirkung auf die Volumenhomöostase).

Ist die Balance gestört, kommt es zur Änderung der Verteilung von Wasser und Elektrolyten. So resultiert /2/:

• Aus einer mangelnden Füllung der arteriellen Zirkulation durch Vasodilatation oder kardialen Insuffizienz, eine kompensatorische Vasokonstriktion mit Retention von Na⁺ und Wasser auf Grund einer Aktivierung des sympathischen Nervensystems, des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems und einer verstärkten Freisetzung von ADH.
• Aus einer zu starken Füllung der arteriellen Gefäßsystems, auf Grund einer Volumenexpansion oder Tachykardie, eine Vasodilatation mit verstärkter Ausscheidung von Wasser und Na⁺. Sie wird induziert durch atriale natriuretische Peptide, das Kallikrein-Kinin System und endotheliale Faktoren wie Prostaglandine und NO.

8.1.5.1 Regulatoren der Homöostase von Elektrolyten und Wasser

Wesentliche Regulatoren der Homöostase von Elektrolyten und Wasser sind:

• Das Renin-Angiotensin-Aldosteron System.
• Die atrialen natriuretischen Peptide.
• Der ADH-Durstmechanismus.

Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAAS)

Eine Änderung der Sekretion von Renin erfolgt in Abhängigkeit von der Wasser- und Na⁺-Aufnahme. Die Sekretion von Renin wird bei der Aufnahme von NaCl gehemmt und bei der Wasseraufnahme stimuliert und bewahrt so das Blutvolumen bei Salz- und Wasserverlust, das durch Schwitzen, Durchfall oder Erbrechen verändert werden kann. Die Konzentration des Effektors Aldosteron steigt rasch in Folge einer Verminderung des Blutvolumens oder einer verminderten renalen Perfusion an.

Ein ebenfalls starker Stimulator der Synthese von Aldosteron ist ein K⁺-Anstieg im Plasma, die Folge ist eine verstärkte Aldosteron-induzierte renale K⁺-Ausscheidung. Somit verhindert das RAAS eine Hyperkaliämie bei verstärkter K⁺-Aufnahme mit der Nahrung oder nach K⁺-Freisetzung durch starke Muskeltätigkeit.

Bei chronischer Herzinsuffizienz und Leberzirrhose kommt es zu einem Hyperaldosteronismus mit der Retention von Na⁺und Wasser und einer Volumenexpansion. Der Hyperaldosteronismus beruht bei der chronischen Herzinsuffizienz auf einer verminderten renalen Perfusion und bei der Leberzirrhose auf einer reduzierten hepatogenen Metabolisierung von Aldosteron. Siehe auch Kapitel 31 – Mineralokortikoid-Hypertonie.

Natriuretische Peptide

Diese Familie besteht aus drei strukturell ähnlichen Peptiden, dem atrialen natriuretischen Peptid (ANP), dem Brain Typ (BNP) und dem C-Typ der natriuretischen Peptide. ANP und BNP werden bei der Dehnung von Herzmuskelzellen freigesetzt, CNP wird von vielen Organen gebildet. Die primäre Funktion von ANP und BNP ist die Regulation des Blutvolumens und des Blutdrucks. Bei hohem Volumen oder erhöhtem Druck werden sie in die Zirkulation freigesetzt. In ihren Zielorganen, den Nieren und peripheren Arterien, aktivieren sie den natriuretischen Peptid Rezeptor A (NPR-A) wodurch die intrazelluläre Konzentration an cyclischem Guanosinmonophosphat erhöht wird. Die Folgen sind Natriurese, Diurese, Vasodilatation und Blutdrucksenkung. Die Wirkung an den Nieren ist folgende: An den Glomerula bewirken ANP und BNP an den afferenten Arteriolen eine Dilatation und an den efferenten eine Vasokonstriktion. Somit wird die GFR erhöht. In den Sammelrohren führen ANP und BNP zu einer verminderten Reabsorption von Na⁺ und somit wird die Na⁺-Ausscheidung gesteigert. Der natriuretische Effekt von ANP und BNP ist zweistufig.

Die Na⁺-Ausscheidung wird gesteigert durch:

• Eine kurzzeitige Erhöhung der GFR, gekoppelt mit einer antagonistischen Wirkung gegen die RAAS-vermittelte Na⁺-Reabsorption im proximalen Tubulus.
• Eine längerfristige Hemmung der Reabsorption von Na⁺ im aufsteigenden Teil der Henle’schen Schleife und den Sammelrohren.

Auch unterdrücken ANP und BNP die Freisetzung von Renin und Endothelin, ein zusätzlicher Effekt zur Regulierung des Gefäßtonus.

ADH-Durstmechanismus

Durst wird durch intravaskuläre Hypovolämie und niedrigen Blutdruck zur Erhaltung der Homöostase von Wasser getriggert und ist nicht osmotisch bedingt. So führt die vermehrte Sekretion von Arginin-Vasopressin bei chronischer Herzinsuffienz bei einer Na⁺-Retention zur verstärkten Retention von Wasser und Hyponatriämie.

Nur selten beruht die Hyponatriämie auf einer Polydipsie, bedingt durch ein verstärktes Durstgefühl. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Hyponatriämie sollte die Hypoosmolalität des Plasmas die Arginin-Vasopressin Sekretion hemmen. Das ist jedoch nicht der Fall, es werden im Gegenteil persistierend erhöhte Konzentrationen von Arginin-Vasopressin gemessen. Siehe auch Beitrag 8.5 – Osmolalität.

Flüssigkeitsbedarf

Molekulare Mechanismen des Flüssigkeitsbedarfs sind:

• Durstsensoren im Gehirn: Neurone der Lamina terminalis centrumventricular Organe, die nicht durch die Blut-Hirn- Schranke geschützt sind. Diese exzitatorischen Hormone steuern den Flüssigkeitsbedarf rasch in korrektiver Weise.
• Extrazellulärer Volumenverlust (Salzverlusts) stimuliert Neurone, die mit Angiotensin II und Aldosteron in Beziehung stehen. Aldosteron-sensitive Neurone bilden 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11βHSD2), mit Aldosteronselektivität. Der neuronale Mangel von 11βHSD2 verursacht eine dauerhafte Aktivierung von Mineralokortikoid-Rezeptoren durch Glucokortikoide, wodurch der Salzappetit zunimmt /3/.

8.1.6 Renale Regulation der Wasser- und Natriumausscheidung

Die Niere filtert etwa 150 Liter isotones Glomerulumfiltrat (GFR) täglich. Zur Aufrechterhaltung des Wasserhaushalts kann die Niere sowohl einen maximal verdünnten als auch einen maximal konzentrierten Urin bilden.

Konzeptionell wird die renale Wasserregulation in folgende Schritte unterteilt /5/:

• Im proximalen Tubulus werden zwei Drittel des GFR isoton reabsorbiert. Bei einer arteriellen Volumendepletion ist eine Steigerung auf 80 % möglich.
• Im absteigenden Teil der Henle’schen Schleife wird Wasser reabsorbiert, während Salze im Tubulus verbleiben und die Osmolalität kann bis auf 1.200 mmol/kg ansteigen.
• Der aufsteigende Teil der Henle’schen Schleife und der distale Tubulus sind relativ wasserdicht. Es werden nur Salze reabsorbiert, weshalb diese Nephronabschnitte auch Verdünnungssegmente genannt werden. Die Osmolalität der tubulären Flüssigkeit kann bis unter 50 mmol/kg abfallen.
• Im Sammelrohr wird die Reabsorption von Wasser vom antidiuretischen Hormon Arginin-Vasopressin moduliert. Bei zu niedriger Tonizität im EZR wird die Sekretion von Vasopressin gehemmt und ein verdünnter Urin wird ausgeschieden. Bei erhöhter Tonizität ist die Sekretion von Vasopressin gesteigert, die Wasserpermeabilität des Sammelrohrs wird erhöht und ein konzentrierter Urin wird ausgeschieden. Da die Wasserrücknahme eine Funktion der Arginin-Vasopressin Sekretion ist, kann die Osmolalität im Urin von weniger als 100 bis zu 1.200 mmol/kg schwanken.

Siehe auch Abb. 8.1-2 – Renal-tubuläre Behandlung von Wasser und Elektrolyten.

8.1.6.1 Determinanten maximaler Urinkonzentrierung und Urinverdünnung

Die Anlieferung von GFR an die Verdünnungssegmente ist vom Volumen, der Zusammensetzung der GFR und der proximalen Tubulusfunktion abhängig. So resultiert eine verminderte Bildung von freiem Wasser aus:

• Einer Reduzierung der GFR durch Volumendepletion, Herzinsuffizienz, Leberzirrhose und nephrotisches Syndrom.
• Der Verminderung des Salztransports in den Verdünnungssegmenten. Somit wird eine minimale Osmolalität nicht erreicht und die Bildung freien Wassers limitiert. Das ist der Fall ist bei interstitieller Nierenerkrankung oder der Behandlung mit Thiaziden und Schleifendiuretika.
• Der Aufrechterhaltung eines kortikomedullären Konzentrationsgradienten im Interstitium der Nieren. Der Konzentrationsgradient beginnt mit Isotonie an der kortikomedullären Grenze und steigt bis auf 1.200 mmol/kg in der Papillenspitze an. Dieser interstitielle osmotische Gradient ist für die Rückresorption von Wasser aus den Sammelrohren in den großen Kreislauf verantwortlich. Die Ausbildung des Gradienten ist von der Vasopressinwirkung an den Sammelrohren abhängig. Bei interstitieller Nierenerkrankung, der Behandlung mit Schleifendiuretika, bei mangelnder Proteinernährung (verminderter Anfall von Harnstoff), bei osmotischer Diurese und allen Zuständen mit vermehrtem Harnfluss ist der Aufbau eines normalen interstitiellen osmotischen Gradienten gestört.

Die Niere reguliert die Wasserausscheidung in Antwort auf Änderungen der Osmolalität und des effektiven arteriellen Blutvolumens. Auf Grund zuvor geschilderter Regulationsmechnismen kann das Urinvolumen von 0,5–20 l/24 h schwanken. Jedoch wird ein gastrointestinaler oder der insensible Wasserverlust von den Nieren nicht registriert. Auch bei maximaler renaler Wasserrücknahme beträgt der tägliche renale und extrarenale Wasserverlust 1 Liter. Die Niere kann allein eine Dehydratation und Hypertonizität im EZR nicht verhindern. Der ultimative Schutz ist der Durstmechanismus.

Störungen des Säure-Basen Haushalts beeinflussen die Ausscheidung von Na⁺ und K⁺. So bewirkt die metabolische Azidose eine Natriurese durch Hemmung der Reabsorption von Na⁺im proximalen und distalen Tubulus. Die Natriurese induziert eine Volumenrestriktion des EZR, was zu einem sekundären Hyperaldosteronismus führt.

8.1.6.2 Glomerulär tubuläre Balance (GTB)

Die Aufgabe der Nieren in der Aufrechterhaltung der Homöostase von Na⁺. Diese wird bestimmt von der Menge des gefilterten Na⁺ und demjenigen Anteil, der von den peritubulären Kapillaren reabsorbiert wird und somit zurück in die Zirkulation gelangt /6/. Für jede Änderung in der GFR erfolgt eine proportionale Anpassung der Rückresorption von Na⁺ so, dass die fraktionelle Reabsorption von Na⁺ (GFR × Na⁺-Konzentration im Serum) in engen Grenzen konstant bleibt. Dies beruht auf der Eigenschaft der Nieren, auch GTB genannt, Änderungen der GFR mit einer gleichgerichteten Änderung der tubulären Reabsorption zu beantworten. Durch diese Kopplung wird die große Variation der Anlieferung von Na⁺ zum distalen Tubulus in engen Grenzen gehalten /6/.

Eine Störung der GTB mit Änderung der Ausscheidung von Wasser- und Na⁺ kann bedingt sein durch:

• Änderung der Hämodynamik der Nieren, z.B. bei Stauungsinsuffizienz des Herzens oder Aortenstenose oberhalb der Nierenarterien.
• Intraluminale Faktoren, z.B. erhöhte Konzentration osmotisch aktiver Substanzen wie Glucose, Aminosäuren, Bicarbonat und Chlorid.
• Chronische Niereninsuffizienz mit Verminderung der Anzahl funktionstüchtiger Nephrone. Wenn die GFR abfällt, erhöht sich die Na⁺-Exkretionsrate des einzelnen Nephrons. Diese Adaptation ist bedingt durch ANP und BNP. Aber trotz der erhöhten Konzentration dieser Peptide nimmt das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen zu und auch die exogene Zufuhr von ANP führt nicht zur vermehrten Ausscheidung von Na⁺ /7/.

Patienten mit einer GFR unter 20 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] haben nur noch eine geringe Kapazität, Urin zu konzentrieren, aber noch eine ausreichende, um Urin zu verdünnen. Mit Fortschreiten der Niereninsuffizienz entwickelt sich eine deutliche Volumenexpansion des EZR mit den Folgen einer Hypertonie.

8.1.6.3 Freie Wasserclearance

Die Bildung freien Wassers, auch als freie Wasserclearance bezeichnet, ist eine wichtige Größe zum Verständnis der renalen Wasserregulation /5/. Das Urinvolumen zur Ausscheidung von Soluta wird konzeptionell in zwei Kompartimente eingeteilt:

• Ein Volumen, das notwendig ist, die Soluta isoosmotisch zum Serum auszuscheiden.
• Ein verbleibendes Volumen, das die Menge des ausgeschiedenen oder resorbierten Elektrolyt-freien Wassers beschreibt.

Da Harnstoff, die an Menge reichste mit dem Urin ausgeschiedene Substanz, nicht zur Tonizität beiträgt, wird als Messgröße der osmotisch aktiven Substanzen im Urin die Summe der Na⁺- und der K⁺-Konzentration bestimmt. Das Elektrolyt freie Wasser bzw. der Elektrolyt freie Urin ist das Volumen, welches übrigbleibt, nachdem das notwendige Volumen zur Generation eines dem Plasma isotonen Volumens abgezogen wurde. Ein positiver Wert repräsentiert die Ausscheidung, ein negativer die Resorption von freiem Wasser.

Rechenbeispiel: Ausscheidung von 300 mmol/l Na⁺ + K⁺ in 2 Liter Urin. Serumosmolalität 280 mmol/kg. Ausscheidung von 300/280 = 1,07 Liter Serum isotonen Urins und 0,93 Liter elektrolytfreien Urins (freies Wasser). Siehe Abb. 8.1-3 – Bildung von elektrolytfreiem Wasser durch die Nieren.

8.1.6.4 Akutes Nierenversagen

In Abhängigkeit, ob es sich um ein prärenales, renales oder postrenales Versagen handelt, resultieren spezifische Veränderungen.

Prärenales akutes Versagen

Labordiagnostische Untersuchungen:

• Siehe Tab. 8.1-4 – Untersuchungen zur Differenzierung der prärenalen von der renalen akuten Niereninsuffizienz
• Siehe Beitrag 8.8-3 – Fraktionelle Natriumexkretion.

Renales akutes Versagen

Der Ablauf erfolgt in verschiedenen Phasen, in denen unterschiedliche Störungen der Wasser- und Na⁺-Balance auftreten:

• Initiale Phase: Sie hängt vom Ausmaß der Schädigung ab und beträgt z.B. bei akuter Tubulusnekrose durch Antibiotikaschädigung Tage, bei ischämischer Tubulusnekrose nur Stunden. Die GFR ist normal, die Konzentration von Na⁺ im Urin beträgt wie beim prärenalen Versagen unter 20 mmol/l.
• Oligurische Phase: Ist auf Grund der Schädigung die Niere nicht mehr fähig, den Harn zu konzentrieren, resultiert eine Na⁺-Konzentration über 40 mmol/l im Harn und die fraktionelle Na⁺-Ausscheidung ist über 2 %. Es kommt zu einem Abfall der GFR, und eine Oligurie entwickelt sich. Die Urinosmolalität entspricht der des Plasmas und ist selten über 320 mmol/kg.
• Polyurische Phase: Es kommt zu einer täglichen Verdopplung des Urinvolumens bis zu einer Menge von 2–3 Litern. Der Harn gleicht dem Plasmafiltrat und hat eine dem Plasma vergleichbare Konzentration von Na⁺- und Harnstoff. Letztere fällt mit Beginn der polyurischen Phase nicht ab.
• Regenerationsphase: Mit einem Wiederanstieg der GFR auf etwa 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] nach Tagen bis Wochen nimmt die Kapazität der Harnkonzentrierung wieder zu. Die Harnosmolalität steigt auf über 600 mmol/kg an, die Na⁺-Konzentration im Harn ist unter 20 mmol/l.

Postrenales Nierenversagen

Bei bilateraler Obstruktion der Harnwege kommt es zu hämodynamischen Störungen, die eine Verminderung der tubulären Flussrate mit vermehrter Resorption von Na⁺ und Wasser bewirken. Es resultiert ein vermindertes Harnvolumen mit hoher Osmolalität und einer Na⁺-Konzentration im Urin unter 20 mmol/l, also ein dem prärenalen Nierenversagen vergleichbares Bild.

8.1.7 Kaliumhaushalt

Kalium ist das häufigste intrazelluläre Kation. Das Gesamtkörperkalium beträgt 3.500 mmol entsprechend 50 mmol/kg Körpergewicht. 90 % des Kaliums sind im Intrazellulärraum (IZR), 2 % im Extrazellulärraum (EZR) und 8 % in Knochen und Knorpel. Die Konzentration im EZR wird durch den K⁺-Austausch zwischen EZR und IZR reguliert (interne K-Homöostase). Der Verlust von nur 1 % des Gesamtkörperkaliums bewirkt eine erhebliche Störung der Kalium-Balance mit massiven physiologischen Änderungen.

Der tägliche Kalium-Bedarf beträgt 40–50 mmol (1,6–2,0 g; 1 mmol = 40 mg). Jedoch variiert die tägliche K-Aufnahme erheblich. So nehmen ältere Personen oft zu wenig Kalium auf, während Personen, die viel Obst und Gemüse essen, eine tägliche Zufuhr von 200–250 mmol (8–10 g) haben. Die urbane Bevölkerung nimmt täglich etwa 62,5 mmol (2,5 g) auf, der minimale Bedarf wird auf 40–50 mmol (1,6–2,0 g) geschätzt /9/. Prospektive Bevölkerungsstudien haben gezeigt, dass die Schlaganfall-assoziierte Mortalität bei niedriger Kalium-Zufuhr zunimmt /9/ und dass eine Zunahme der Zufuhr von Kalium einen antihypertensiven Effekt hat. Dieser beruht auf einer verstärkten Natriurese, verbesserten Sensitivität der Barorezeptoren, direkter Vasodilatation und einer verminderten kardialen Reaktion auf Noradrenalin und Angiotensin II /10/.

Die Regulation des mit der Nahrung aufgenommenen Kaliums (externe Kalium-Bilanz) erfolgt zu 80 % durch renale Ausscheidung von K⁺, zu 15 % über den Gastrointestinaltrakt und zu 5 % über den Schweiß.

8.1.7.1 Renale Kaliumhomöostase

Die renale K⁺-Ausscheidung ist abhängig von /11/:

• Der Kalium-Aufnahme mit der Nahrung und der Konzentration der K⁺ im Serum.
• Der Anlieferung von Na⁺ und Wasser zum distalen Tubulus und dem Gehalt an nicht resorbierbaren Anionen.
• Dem Säure-Basen Status.
• Der Konzentration von Mineralokortikoiden.

Anlieferung von Na⁺ und Wasser

Das mit der Nahrung aufgenommene Kalium wird innerhalb der folgenden 2 Tage über den distalen Tubulus und die Sammelrohre wieder ausgeschieden. Die Sekretion erfolgt durch eine direkte Stimulation der Na⁺-K⁺-ATPase auf Grund der K⁺-Belastung. Siehe Abb. 8.1-4 – Renal-tubuläre Behandlung von Kalium.

Einflussgrößen der Ausscheidung von K⁺ iu Urin sind /12/:

• Der Na⁺-Gehalt im distalen Tubulus: Durch eine erhöhte Na⁺-Anlieferung wird die K⁺-Sekretion erhöht auf Grund der zunehmenden Elektronegativität des Tubulus, wenn vermehrt Na⁺ resorbiert werden.
• Chlorid. Es handelt sich um ein Anion, das Na⁺ bei der tubulären Reabsorption begleitet. Bicarbonat, Phosphat und Sulfat sind relativ impermeabel für den distalen Tubulus. Eine erhöhte Konzentration dieser Anionen erhöht die tubuläre Elektronegativität und damit die K⁺-Sekretion.
• Der tubuläre Wasserfluss /13/: Die verstärkte Anlieferung von Wasser an den distalen Tubulus erhöht die Ausscheidung von K⁺. Sie ist auch verantwortlich für den K⁺-Verlust, wenn die renal tubuläre Reabsorption von Kochsalz durch Diuretika wie Thiazide und Furosemid in der Henle’schen Schleife und dem Anfangsteil des distalen Tubulus gehemmt wird (Abb. 8.1-5 – Wirkungsmechanismus der Thiaziddiuretika) /14/. Demgegenüber werden Kochsalz- und Bicarbonat bei Zuständen mit verstärkter proximaler Reabsorption nur noch vermindert dem distalen Tubulus angeboten, woraus eine verminderte K⁺-Sekretion im Austausch gegenüber Na⁺ resultiert. Daraus folgt eine Tendenz zur Hyperkaliämie bei Zuständen wie prärenaler Niereninsuffizienz, Volumendepletion, Stauungsinsuffizienz des Herzens, die über eine Verminderung der GFR eine verstärkte proximale tubuläre Kochsalzreabsorption bewirken. Medikamenten-bedingte Ursachen, die zur Hyperkaliämie führen, sind dargestellt in:
• Abb. 8.1-6 – Wirkung von Medikamenten an der Tubuluszelle des distalen Nephrons
• Abb. 8.1-7 – Mechanismus der Aldosteron abhängigen K+-Sekretion und ihre Hemmung.

Azidose und Alkalose

Bei systemischer Azidose werden intrazellulär entstehende H⁺ auch dort abgepuffert. Zur Wahrung der Elektroneutralität werden K⁺ von intra- nach extrazellulär verlagert. Fällt in der distalen Tubuszelle die Konzentration von K⁺ ab, vermindert sich auch die K⁺-Sekretion. Die verminderte renale K⁺-Ausscheidung trägt deshalb zur Ausbildung einer Hyperkaliämie bei systemischer Azidose bei. Bei Alkalose werden K⁺ vom tubulären Primärharn nach intrazellulär verlagert und damit die K⁺-Sekretion erhöht. Dieser Effekt, in Kombination mit einer vermehrten Wasserbelastung des distalen Tubulus bei metabolischer Alkalose, erhöht die K⁺-Ausscheidung und die Tendenz zur Hypokaliämie.

Mineralokortikoide

Aldosteron ist das wesentliche für die Homöostase von K⁺ verantwortliche Mineralokortikoid. Es wirkt am distalen Tubulus und den Sammelrohren und stimuliert die Reabsorption von Na⁺ und die Sekretion von K⁺. Seine Wirkung beruht auf einer Steigerung der Zunahme der Na⁺-Kanäle in der luminalen Membran der Tubuluszellen und der Na⁺-K⁺-ATPase an der basolateralen Membran (Abb. 8.1-7 – Mechanismus der Aldosteron abhängigen Kalium-Sekretion und ihre Hemmung).

Die adrenale Sekretion von Aldosteron wird durch das Renin-Angiotensin System stimuliert. Renin wird vermehrt bei Volumendepletion und Verminderung der Perfusion des renalen iuxtaglomerulären Apparats gebildet. Die Aldosteronsekretion wird auch direkt durch eine Erhöhung der intrazellulären K⁺ gesteigert und von bestimmten Medikamenten gehemmt /13/.

8.1.7.2 Extrarenale Kaliumhomöostase

Die Konstanthaltung der extrazellulären K⁺-Konzentration hängt neben der renalen Ausscheidung von folgenden weiteren Faktoren ab /11/:

• Säure-Basen Haushalt.
• Insulinsekretion.
• Mineralokortikoiden.
• Sympathischen Nervensystem.

Säure-Basen-Haushalt

Die erhöhte Belastung durch anorganische Säuren wie HCl, NH₄Cl oder organische Säuren wie Lactat oder Ketonkörper führt zur Verschiebung von K⁺ von intra- nach extrazellulär und zu einer Hyperkaliämie. Umgekehrt ist die Situation bei der systemischen Alkalose.

Insulin

Insulin fördert die zelluläre Aufnahme von K⁺ und eine hohe K⁺-Belastung des Organismus stimuliert die Insulinsekretion. Der Effekt ist aber gering, solange die K⁺-Belastung nicht gleichzeitig mit einer Glucosebelastung einhergeht. Die Insulinwirkung auf die Na⁺-K⁺-ATPase soll auf einem vom cyclischen AMP unabhängigen Mechanismus beruhen.

Die Insulin stimulierte K⁺-Aufnahme der Zelle ist unabhängig von der Glucoseaufnahme. Diese unabhängige Wirkung muss bei der Behandlung einer Hyperkaliämie mit Glucose und Insulin berücksichtigt werden. Glucose sollte nicht allein verabreicht werden, denn wenn die Insulinsekretion vermindert ist, bewirkt die von der Glucose verursachte Erhöhung der Osmolalität einen K⁺-Efflux aus der Zelle und die Hyperkaliämie nimmt noch zu.

Mineralokortikoide

Aldosteron wirkt auch an nicht renalen Geweben und kann so die Homöostase von K⁺ beeinflussen. So wird durch Aktivierung der Na⁺-K⁺-ATPase der Schleimhaut des Colons der Gehalt des Stuhls an K⁺ erhöht und an Na⁺ vermindert. Auch die K⁺-Konzentration im Speichel und Schweiß wird erhöht. Diese Mechanismen spielen eine wichtige Rolle für die K⁺-Ausscheidung bei chronischer Niereninsuffizienz.

Sympathisches Nervensystem

Eine β-adrenerge Stimulation verschiebt K⁺ vom EZR in den IZR. Somit wird die renale K⁺-Ausscheidung vermindert. β-Rezeptoren-Blocker haben eine gegensätzliche Wirkung. Der Effekt der β-adrenergen Stimulation ist von Veränderungen der Konzentration an Aldosteron und Insulin unabhängig.

Die Wirkung β-adrenerger Stimulation beruht speziell auf einer Aktivierung der β₂-Rezeptoren. β₂-Agonisten binden an diese und bewirken über cyclisches AMP die Aktivierung der Na⁺-K⁺-Pumpe. So vermitteln α-adrenerge Substanzen einen gegenteiligen Effekt. Auch wird die durch starke körperliche Anstrengung verursachte Hyperkaliämie durch eine β-Blockade mit Propranolol verstärkt und durch eine α-Blockade mit Phentolamin kommt es nur zu einem geringen K⁺-Anstieg.

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8.2 Natrium

Lothar Thomas

Natrium ist das dominante Kation (Na⁺) der extrazellulären Flüssigkeit. Es ist maßgebend zur Aufrechterhaltung der Tonizität, auch effektive Osmolalität genannt, und somit für die Wasserverteilung zwischen dem Extrazellulärraum (EZR) und dem Intrazellulärraum (IZR). Hypo- und Hypernatriämien entstehen, wenn im EZR das Verhältnis zwischen Wasser und Natrium zugunsten einer der beiden verschoben ist.

Häufige Ursache ist eine Zunahme oder Abnahme des Gesamtkörperwassers ohne Änderung der Elektrolyte. Da Natriumsalze den Hauptanteil der osmotisch aktiven Substanzen im EZR stellen, sind Hypo- und Hypernatriämien oft mit einer Hypo- oder Hyperosmolalität assoziiert. Dysnatriämien sind auch bei den nicht kritisch kranken Patienten häufige Befunde. So beträgt die Prävalenz der Hypernatriämie bis zu 1 % und die der Hyponatriämie bis zu 6 %. Letztere ist mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert.

8.2.1 Indikation

• Störung der Flüssigkeits- und Elektrolytbilanz.
• Kritisch Kranke.
• Intra- und postoperativ.
• Anhaltende Diarrhoe oder Erbrechen.
• Diuretika Therapie.
• Abweichungen anderer Elektrolyte im Serum vom Referenzbereich.
• Polyurisch polydiptische Syndrome und Störungen des Durstgefühls.
• Störungen des Säure-Basen Haushalts.
• Nierenerkrankung, Hypertonie, Ödeme.
• Einige endokrine Erkrankungen, z.B. Hypothyreose, Exzess oder Mangel von Mineralokortikoiden.
• Hohe Kochsalzzufuhr.

8.2.2 Bestimmungsmethode

Zur Bestimmung von Elektrolyten werden direkte und indirekte potentiometrische Methoden und die Flammenphotometrie eingesetzt. Bei der direkten potentiometrischen Methode erfolgt die Messung mit Ionen-selektiver Elektrode direkt im unverdünnten Blut, Plasma oder Serum, während bei der indirekten potentiometrischen Methode (ISE) die Probe vor der Messung verdünnt wird. Die ISE wird an klinisch-chemischen Analyzern gemessen die direkte Potentiometrie an Blutgasanalyzern.

Flammenphotometer messen die Substanzkonzentration, potentiometrische Methoden die Ionenaktivität.

Flammenphotometrie

Prinzip: Gemessen wird die emittierte Lichtintensität, wenn Natrium- oder Kalium-Atome in der Flamme angeregt werden. Die Lichtintensität ist direkt proportional der Anzahl der Atome, welche wiederum direkt proportional der Konzentration der entsprechenden Ionen in der Probe ist. Das Flammenphotometer besteht aus Vernebler, Brenner und Photozelle. Im Gerät wird die zuvor verdünnte Probe vernebelt und in den Brenner überführt, dessen Flamme von Propangas oder Azetylengas und Pressluft gespeist wird /1/.

In der heißen nicht leuchtenden Flamme emittiert Natrium ein charakteristisches Spektrum. Über einen Monochromator wird die Natrium typische Messwellenlänge selektiert und auf die Photozelle gesendet. Diese bildet ein elektrisches Signal, das nach Verstärkung die Ableseeinheit steuert. Die angezeigte Lichtemission ist direkt proportional dem Natriumwert.

Ein Teil der Flammenphotometer arbeitet nach dem internen Standardprinzip. Zur Verdünnung von Eichlösungen, Kontrollen und Proben wird eine Lithium haltige Lösung verwendet und die Flammenemission bei den für Lithium und Natrium charakteristischen Messwellenlängen mit getrennten Photozellen bestimmt. Lithium gilt als interner Standard und die Spannung der Lithium Photozelle als Referenzspannung für die Natrium-Photozelle. Ändert sich die konstante Referenzspannung, z.B. durch Geräte bedingte Instabilitäten, so wird kompensatorisch die Spannung der Natrium Photozelle um diesen Betrag und somit der Einfluss der Instabilität auf das Ergebnis der Anylyse korrigiert.

Ionenselektive Elektrode (ISE)

Die ISE-Technologie wird zur Bestimmung von Elektrolyten (Na⁺, K⁺, Cl^–, Ca²⁺, Li⁺, Mg²⁺), des pH und von Metaboliten wie Glucose, Harnstoff, Harnsäure und Lactat eingesetzt /2, 3, 4/.

Prinzip: Die ISE Messung ist eine potentiometrische. Voraussetzung für die Funktion der ISE ist eine Ionen selektive Membran in einer Messzelle, die selektiv das zu messende Ion in die Lösung der Messzelle (Innenelektrolyt) übertreten lässt.

Ist die Ionenaktivität der Probe größer als die des Innenelektrolyts, bildet sich ein positives Membranpotential aus. Dieses wird von einer in das Innenelektrolyt eintauchenden Elektrode (innere Elektrode) registriert und gegen das konstante Potential der äußeren Referenzelektrode gemessen.

Es werden polymere Membranen verwendet, deren Selektion von dem Ionophor abhängt, welches sie enthalten. Ionophoren sind synthetische Moleküle, die als Ionenaustauscher wirken, z.B. für Na⁺ werden ETH 157, 227 oder 2120 verwendet.

Die Messung findet in einer ISE Zelle statt, die beispielhaft dargestellt ist in Abb. 8.2-1 – Aufbau einer ISE-Einheit zur Bestimmung von z.B. Natrium. Die Zelle enthält die ISE Elektrode, die über die Probe und die Brückenlösung in Kontakt mit der äußeren Referenzelektrode steht.

Ionenselektive Elektrode: Sie besteht aus der Durchflusszelle, in der die durchfließende Probe durch eine Membran vom Innenelektrolyt getrennt wird. In das Innenelektrolyt taucht die innere Elektrode, die z.B. aus Ag/AgCl besteht.

Äußere Referenzelektrode: Sie taucht in die Brückenlösung ein und besteht aus einem inneren Element, gewöhnlich Hg/HgCl₂, einer Fülllösung, gewöhnlich konzentrierte KCl und einer Vorrichtung, die eine Flüssigkeitsverbindung herstellt.

Enzymatisch spektrometrische Bestimmung /5/

Prinzip: Na⁺ aktivieren das Enzym β-Galactosidase (EC 3.2.1.23), das die Umsetzung von o-Nitrophenyl-β-D-galactopyranosid (ONPG) zu Galactose und o-Nitrophenol bewirkt. Das gebildete o-Nitrophenol wird kinetisch bei 405 nm gemessen nach folgender Reaktion:

Da der K_m der Na⁺ für β-Galactosidase 0,1 mol/l beträgt und eine lineare Beziehung zwischen Na⁺-Konzentration und kinetischer Aktivität nur bei niedriger Konzentration gegeben ist, muss die Probe verdünnt werden. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, mit einem Kryptanden wie Kryptofix 221 einen konstanten Anteil an Na⁺ abzufangen und somit ein gutes Messsignal für den klinisch wichtigen Messbereich zu erhalten /5/.

8.2.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Plasma (Lithium- und Ammoniumheparinat): 1 ml

8.2.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 8.2-1 – Referenzbereiche für Natrium.

8.2.5 Bewertung

8.2.5.1 Grundlagen zur Bewertung von Natrium im Serum

Na⁺ sind das wesentliche Elektrolyt im EZR und K⁺ im IZR. Diese asymmetrische Verteilung der Elektrolyte durch die Zellmembran erfordert den aktiven Austausch beider Kationen durch die Na⁺-K⁺-ATPase. Da die Zellmembran für Wasser frei permeabel ist, sind die Körperflüssigkeiten in einem osmotischen Gleichgewicht.

Das Volumen des EZR wird vom Bestand an Körpernatrium bestimmt. Die Konzentrationen von Na⁺ im Serum und in der interstitiellen Flüssigkeit sind identisch. Na⁺ und seine Anionen bewirken mehr als 95 % des osmotischen Drucks des Plasmas. Da Na⁺ das vorwiegende Elektrolyt des EZR sind, bestimmen sie auf Grund des freien Wasserflusses durch die Zellmembran nicht nur die Osmolalität des EZR, sondern auch die des intrazellulären Raums (IZR).

Normalerweise ist die Wasserverteilung zwischen EZR und IZR konstant und zeigt Schwankungen um lediglich 1–2 %. Akute Änderungen der Plasmakonzentration von Na⁺, die nicht mit einem gleichsinnigen Verhalten der intrazellulären K⁺ einhergehen, z.B. eine Hyponatriämie, bewirken die Permeation von Wasser aus dem EZR in den IZR. Die Folge ist ein zelluläres Ödem.

Der Organismus reguliert die Na⁺-Konzentration im Plasma, in dem er den Wassergehalt des EZR anpasst und das Gesamtkörper-Natrium und die Na⁺-Konzentration im Plasma in einem engen Bereich konstant hält. Das geschieht durch Trinken und die renale Ausscheidung von freiem Wasser. Die intraindividuelle Variation der Na⁺-Konzentration im Serum beträgt 0,7 %, also etwa 1 mmol/l. Zur Erkennung einer Störung der freien Wasserausscheidung ist es deshalb wichtig, einen Abfall der Na⁺-Konzentration im Serum von 3–4 mmol/l zuverlässig zu erkennen.

Änderungen des Gesamtkörpernatriums und des Körperwassers erfolgen oft gemeinsam und sind die häufigste Ursache der isotonen Störungen des Natrium- und Wasserhaushalts /8/.

Das Verhältnis von Na⁺ im Serum zum Gesamtkörperwasser wird durch die Osmolalität reflektiert. Gewöhnlich gehen Veränderungen der Na⁺-Konzentration im Plasma mit einer gleichsinnigen Veränderung der Osmolalität einher. Es gibt aber Ausnahmen. Während eine Hypoosmolalität immer mit einer Hyponatriämie einhergeht, kann die Hyponatriämie mit einer erhöhten, normalen oder erniedrigten Osmolalität im Plasma assoziiert sein.

Aussagen zur Wasserverteilung zwischen EZR und IZR ermöglichen die kombinierte Bewertung der Na⁺-Konzentration und der Osmolalität im Serum /9/:

• Verhalten sich beide gleichsinnig, liegt keine Vermehrung oder Verminderung weiterer osmotisch aktiver Substanzen außer von Na⁺ vor. Die Na⁺-Konzentration gibt Auskunft über die Wasserverteilung.
• Auch bestimmt die Na⁺-Konzentration die Wasserverteilung bei der Präsenz frei permeabler Substanzen wie Äthanol, Ethylenglykol und bei Harnstoffanstieg. Diese Substanzen können sich frei im Gesamtkörperwasser verteilen und erhöhen die intra- und extrazelluläre Osmolalität. Es resultiert ein hypotoner Status mit einem relativen Wasserüberschuss. Die Serumosmolalität ist erhöht bei Hyponatriämie.
• Nur die Osmolalität gibt Auskunft über die Wasserverteilung, wenn osmotisch aktive Substanzen wie Glucose und Mannitol, die sich nur im EZR verteilen, vorliegen. Es erfolgt eine Wasserverschiebung vom IZR in den EZR. Somit resultiert durch die Verdünnung eine Hyponatriämie, obwohl der Gesamtkörpergehalt an Na⁺, K⁺ und Wasser unverändert ist. Die Osmolalität im Serum ist erhöht.
• Weder die Na⁺-Konzentration noch die Osmolalität geben Auskunft zur Wasserverteilung. Das ist der Fall bei Zuständen mit kombiniertem Überschuss einer Substanz, die sich nur im Gesamtkörperwasser verteilt wie z.B. Harnstoff, und einer weiteren Substanz mit Verteilung nur im EZR, wie z.B. Glucose. Ein solcher Zustand ist bei einem Diabetiker mit Hyperglykämie im Endstadium einer Niereninsuffizienz gegeben.

8.2.5.2 Störungen des Natrium- und Wasserhaushalts mit normalen Serumnatrium

Unter diesen Störungen, auch als isotone Störungen bezeichnet, werden alle Abweichungen des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens (EZFV) verstanden, die nicht mit einer Veränderung der Serumosmolalität einhergehen. Es kommt zu keiner Flüssigkeitsverschiebung zwischen IZR und EZR und die Na⁺-Konzentration im Serum bleibt im Referenzbereich. Die Konzentration von Na⁺ im Serum wird durch den Durstmechanismus und Arginin-Vasopressin eng kontrolliert.

Unterschieden werden /10/:

• Isoosmolare (isotone) Dehydratation. Das EZFV nimmt auf Grund eines Wasser- und Na⁺-Verlusts in isotonem Verhältnis ab. Isotone Verluste treten bei Erbrechen, Durchfall, polyurischem Nierenversagen, enteralen Fisteln und Flüssigkeitssequestrierung in den dritten Raum auf (Peritonitis, Pankreatitis) auf. Klinische Zeichen der Dehydratation sind: Orthostatische Hypotension, Tachykardie, Durst, trockene Haut und Schleimhäute, fehlende Füllung der Halsvenen, ein niedriges Harnvolumen und ein hohes Harnstoff/Creatinin-Verhältnis im Urin.
• Isoosmolare (isotone) Hyperhydratation. Das EZFV ist durch isotonen Überschuss von Na⁺ und Wasser vergrößert. Es liegt eine isotone Ödemerkrankung vor, da die renale Ausscheidung von Na⁺ auf Grund von Herzinsuffizienz, Malabsorptions-Syndrom, nephrotischen Syndrom, dekompensierter Leberzirrhose oder Niereninsuffizienz gestört ist. Die Konzentration von Na⁺ im Serum ist normal. Klinische Symptome sind Gewichtszunahme und Ödeme.

8.2.5.3 Hyponatriämien

Generell ist die Hyponatriämie als eine Na⁺-Konzentration unter 135 (136) mmol/l definiert. Die Einteilung der Hyponatriämien erfolgt in folgende Kategorien:

• Mild; 135 (136)–126 mmol/l.
• Moderat; 125–121 mmol/l.
• Schwer; unter 121 mmol/l.

Bei hospitalisierten Patienten beträgt die Prävalenz der Hyponatriämie 20 %, wenn der Grenzwert ≤ 136 mmol/l beträgt, 6–10 % bei einem Grenzwert von ≤ 135 mmol/l, 1–4 % bei einem Wert ≤ 130 mmol/l und etwa 3 % bei einer Konzentration ≤ 125 mmol/l /11, 12/.

Besteht eine Hyponatriämie, ist wichtig festzustellen, ob diese akut oder chronisch ist (siehe auch Tab. 8.1-3 – Beurteilung pathologischer Laborbefunde des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes).

• Akute Hyponatriämie: Sie entwickelt sich innerhalb von 48 h und ist mit einer neurologischen Symptomatik assoziiert auf Grund einer Hirnschwellung, eines erhöhten intrazellulären Drucks und cerebraler Hypoxie. Die Symptome können mild sein mit Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen oder schwer mit Konfusion, Krämpfen und Koma. Die Symptome resultieren aus einer Wasserverschiebung von der hypotonen Flüssigkeit im EZR in die mehr hypertonen Hirnzellen.
• Chronische Hyponatriämie: Ihre Ausbildung hat sich langsam entwickelt (länger als 48 h). Durch adaptive Mechanismen sind die Auswirkungen auf das Gehirn moderater. Ihre Abklärung ist weniger eilig und bedarf einer gründlichen klinischen und labordiagnostischen Evaluation.

Hyponatriämien treten auf, wenn das normale Verhältnis der Elektrolyte zum Gesamtkörperwasser durch eine parallele Verminderung von Na⁺-Konzentration und Osmolalität im Plasma erfolgte. Bei Hyponatriämien besteht häufig kein Na⁺-Mangel des Organismus, sondern vorrangig ist ein relativer Wasserüberschuss resultierend aus einer verminderten renalen Ausscheidung, einer Polydipsie oder der Infusion Na⁺-armer Lösungen. Normalerweise ist die Kapazität der Nieren zur Wasserausscheidung höher als die mögliche Wasseraufnahme.

Generell ist die Hyponatriämie bedingt durch /13/:

• Intrarenale Faktoren, die zu einer Verminderung der Verdünnungskapazität in der Henle’schen Schleife führen (siehe Abb. 8.1-2 – Renal-tubuläre Behandlung von Wasser und Elektrolyten), wodurch es zur verstärkten Ausscheidung von freiem Wasser kommt.
• Durch eine nicht osmotisch bedingte Ausschüttung von Arginin-Vasopressin (AVP). Normalerweise ist die Freisetzung von AVP ab einer Osmolalität unter 280 mmol/kg sehr gering und die Wasserdiurese hört auf. Es liegen demzufolge potente Stimuli vor, die für eine persistierende AVP-Sekretion und Antidiurese sorgen. Obwohl die Serumosmolalität der wesentliche Stimulus der AVP ist, kann diese auch nichtosmotisch über Barorezeptoren erfolgen.

8.2.5.4 Differenzierung der Hyponatriämie

Die verminderte Osmolalität des EZFV ist immer mit einer Hyponatriämie verbunden. Die Hyponatriämie wird aber auch bei Zuständen mit normaler oder erhöhter Osmolalität des EZFV gesehen /14/. Deshalb werden nach pathophysiologischen Gesichtspunkten die Hyponatriämien in Abhängigkeit von der Serumosmolalität in normoosmolare (normotone), hyperosmolare (hypertone) und hypoosmolare (hypotone) Formen eingeteilt. Siehe Abb. 8.2-2 –Differentialdiagnostik der Hyponatriämie.

Nach klinischen Gesichtspunkten erfolgt die Einteilung der Hyponatriämie in:

• Verdünnungs-Hyponatriämien.
• Verlust-Hyponatriämien.

8.2.5.4.1 Verdünnungs-Hyponatriämien

Es handelt sich um eine hypotone Hyponatriämie. Sie ist die häufigste Form der Hyponatriämie und durch eine verstärkte Wasserretention verursacht. Das Gesamtkörperwasser ist im Überschuss im Vergleich zum Gesamtkörpergehalt an Na⁺, der niedrig, normal oder erhöht sein kann. Die exzessive renale Wasserretention ist die wesentliche Ursache der Verdünnungs-Hyponatriämie. Unterschieden werden bei den Verdünnungs-Hyponatriämien hyper- von euvolumämischen Formen. Beide Formen sind hypoton.

Hypervolämische Hyponatriämie

Diese Form tritt auf, wenn freies Wasser und Na⁺ im Überschuss vorliegen, aber freies Wasser stärker vermehrt ist als Na⁺ und somit Ödeme resultieren. Die drei wesentlichen Ursachen sind chronische Herzinsuffizienz, Leberzirrhose und Nierenerkrankung. Das akute oligurische Nierenversagen und die chronische Niereninsuffizienz, insbesondere die chronischen Glomerulonephritiden, führen zur hypotonen Hyperhydratation. Die Na⁺-Konzentration im Spontanurin beträgt über 20 mmol/l.

Euvolämische Hyponatriämie

Die euvolämische Hyponatriämie ist durch einen normalen oder nahezu normalen Gesamtkörpergehalt an Na⁺ und erhöhtem Gesamkörperwasser ohne Symptome der Volumendepletion oder Hypervolämie (Ödeme, Ascites) charakterisiert. Es besteht oft eine dauerhafte oder intermittierende Erhöhung von AVP als Antwort auf Volumenstimuli oder osmotische Stimuli, die normalerweise die AVP-Sekretion hemmen. Vorliegen kann /15, 16/:

• Ein Überschuss von freiem Wasser durch exogene Zufuhr, wie das beim TURP-Syndrom durch Zufuhr hypotoner Spülflüssigkeit bei der transurethralen Prostataresektion der Fall sein kann. Andere Ursachen sind Glukokortikoidmangel, schwere Hypothyreose, durch Thiaziddiurese induzierte Hyponatriämie und Polydipsie. Die Na⁺-Konzentration im Spontanurin beträgt über 20 mmol/l.
• Eine erhöhte Sekretion von AVP mit Retention von freiem Wasser. Am häufigsten liegt das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH oder Schwartz-Bartter-Syndrom) vor. Die Urinosmolalität ist höher als die des Serums und die Na⁺-Konzentration über 20 mmol/l.

8.2.5.4.2 Pseudohyponatriämie

Die Hyponatriämie kann bei normaler Plasmaosmolalität auftreten (Pseudohyponatriämie). Es handelt sich um eine euvolämische Hyponatriämie. Sie beruht nicht auf einer Änderung der Osmolalität im EZR, ist normoton und von der Methode der Messung abhängig.

Potentiometrisch wird die Konzentration von Na⁺ entweder durch indirekte oder Potentiometrie (ISE) oder direkte Potentiometrie gemessen. Bei der Ersteren wird die Probe verdünnt, die Messung erfolgt an klinisch-chemischen Analyzern. Bei der direkten Potentiometrie wird die Probe nicht verdünnt, die Messung geschieht an Blutgasanalyzern.

An eine Pseudohyponatriämie muss gedacht werden:

• Bei einer starken Hyperlipidämie (trübes Serum). Für jedes mg Triglyceride/dl fällt die Konzentration von Na⁺ um 0,002 mmol/l /16/.
• Bei Hyperproteinämie oder wenn ein multiples Myelom oder ein M. Waldenström bekannt sind. Für jedes Gramm Protein pro dl über 8 g/dl fällt die Konzentration von Na⁺ um 0,25 mmol/l /17/.
• Bei Patienten mit hoher Konzentration von osmotisch aktiven Substanzen wie Glucose, Mannitol, Sorbitol, Glycerin, Maltose, Glycin und Kontrastmitteln, die Wasser vom IZR in den EZR verschieben. Das ist der Fall bei der transurethralen Resektion der Prostata (TURP) und der endoskopischen Uterusexstirpation, bei denen 1,5 % Glycin (200 mmol/l) als Spülmittel in Volumina von 3–5 Litern verwendet werden. Teilweise wird dies resorbiert und kann zur Hyponatriämie mit Hirn­ödem bei normaler Osmolalität in der frühen Phase (2 h) nach Operationsbeginn führen. Die Osmolalität ist normal, die osmotische Lücke groß. In einer Studie /45/ wurde gezeigt, dass auch hohe Konzentrationen von Glucose, z.B. 131 mmol/l zu einer Differenz von 2,15 % in der Na⁺ Konzentration führen. Die Ursache wird kontrovers diskutiert.

8.2.5.4.3 Verlust-Hyponatriämien

Diese Hyponatriämien sind hypovolämisch mit absoluten Mangel an Wasser, aber noch einem relativen Überschuss an Wasser im Vergleich zu Na⁺ /14/.

Pathophysiologisch können vorliegen /15, 18/:

• Extrarenale Wasserverluste, wie sie bei Erbrechen, Verbrennungen, intestinalen Lavagen und Diarrhoen die Regel sind. Auch der Verlust in dritte Räume bei Ascites oder Ileus spielt eine Rolle. Trinken von viel Wasser nach kräftigem Schwitzen und die Gabe von Plasmaexpandern nach Blutungen führen ebenfalls zur hypotonen Dehydratation /16/. Die Na⁺-Konzentration im Spontanurin beträgt unter 20 mmol/l.
• Renale Na⁺- und Wasserverluste über die Nieren. Nach Ausschluss einer Diuretikaeinnahme ist an folgende weniger häufige Erkrankungen zu denken: M. Addison, Hypophysenvorderlappen-Insuffizienz (Mineralokortikoid-Mangel), chronische Nierenerkrankungen (Salzverlust-Niere), metabolische Alkalose und renal-tubuläre Azidose. Bei Schädel-Hirn-Traumen ist auch an das cerebrale Salzverlust-Syndrom zu denken. Die Na⁺-Konzentration im Spontanurin beträgt über 20 mmol/l.

8.2.5.4.4 Hyperosmolare (hypertone) Hyponatriämie

Die Anhäufung von osmotisch aktiven Substanzen im EZR verschiebt Wasser von intra- nach extrazellulär und verdünnt dort die Na⁺-Konzentration. Die häufigste Ursache ist die Hyperglykämie. Für jeden Anstieg der Glucosekonzentration um 100 mg/dl (5,6 mmol/l) fällt die Na⁺-Konzentration im Serum um 1,6 mmol/l ab. Hohe Harnstoff-Werte bei akuter Niereninsuffizienz verursachen ebenfalls eine Hyponatriämie.

8.2.5.4.5 Im Krankenhaus erworbene Hyponatriämien

Hyponatriämien werden häufig im Krankenhaus erworben und erfolgen durch die Verabreichung hypotoner Lösungen, insbesondere bei Kindern, in speziellen Situationen, z.B. postoperativ oder bei Gastroenteritis. Die Ursache ist eine Wasserretention bedingt durch eine vermehrte Sekretion von AVP. Situationen, die eine enge Abstimmung zwischen Plasmaosmolalität und AVP-Sekretion stören, sind nichtosmotische Stimuli wie Stress, Übelkeit, Schmerz, Erbrechen und die intravaskuläre Volumendepletion. Die Anreicherung von freiem Wasser kann zu einem cerebralen Ödem führen, das oft in der frühen Phase, insbesondere bei Kindern und Patienten, die sich nicht mitteilen können, klinisch nicht erkannt wird.

Die Geschwindigkeit des Na⁺-Abfalls ist gleich kritisch wie dessen absolute Höhe. So kam es bei einem 8 Wochen alten Kind bei einem Abfall der Na⁺ im Serum um 6 mmol/l in 9 h zur Ausbildung eines Hirnödems und ebenfalls bei einem 13 Monate alten Kind bei einem Abfall von 137 mmol/l auf 120 mmol/l in 12 h.

8.2.5.4.6 Differentialdiagnostische Untersuchungen bei Hyponatriämie

Ist eine Hyponatriämie festgestellt, so sind für die Differentialdiagnose die Befunde nachfolgender Untersuchungen wichtig.

Na⁺-Konzentration im Urin

Dient der Unterscheidung von hyper- und euvolumämischer Hyponatriämie.

Bei Euvolämie und einer Na⁺-Ausscheidung über 20 mmol/l liegt gewöhnlich eine Wasserintoxikation im Rahmen eines SIADH vor.

• Bestehen Hypervolämie und Hyponatriämie muss eine Niereninsuffizienz (Urin-Na⁺ über 20 mmol/l) von einer Leberinsuffizienz (Urin-Na⁺ unter 20 mmol/l) abgegrenzt werden.
• Liegt eine Hyponatriämie bei einer Hypovolämie (exsikkierter Patient) vor, so besteht entweder ein extrarenaler Na⁺-Verlust (Urin-Na⁺ unter 10 mmol/l) oder ein renaler Verlust (Urin-Na⁺ über 20 mmol/l).

Osmolalität im Serum und Urin

Dient der Feststellung, ob die Ausscheidung von Wasser vermindert oder erhöht ist. Abgegrenzt werden kann die Polydipsie von der Pseudohyponatriämie. Bei ersterer ist die Urinosmolalität niedriger als die Serumosmolalität.

Lipide und Totalprotein

Bestätigung einer Pseudohyponatriämie. An eine klinisch signifikante Pseudohyponatriämie muss erst gedacht werden bei einer Triglyceridkonzentration über 1.500 mg/dl ( 17 mmol/l).

Berechnung der Serumosmolalität

Wenn eine Hyperglykämie vorliegt, um diese als Ursache einer Hyperosmolalität zu bestätigen (siehe Beitrag 8.5 – Osmolalität). Ist die gemessene Serumosmolalität um mehr als 10 mmol/kg höher als die berechnete, sind weitere osmotisch aktive Substanzen wie Harnstoff oder Äthanol im EZR.

Bestimmung der freien Wasserclearance

Die Menge an aktuell überschüssigem, also von osmotisch aktiven Substanzen freiem Wasser wird bestimmt. Siehe auch Beitrag 8.5.5.3 – Osmolalität im Urin.

Weitere Untersuchungen

• AVP bei Verdacht auf SIADH.
• Creatinin: Verdacht auf Niereninsuffizienz.
• Cortisol: Verdacht auf M. Addison.
• TSH: Verdacht auf Hypothyreose.
• ALT, Cholinesterase: Verdacht auf Hepatopathie.

Erkrankungen und Störungen mit Hyponatriämie sind aufgeführt in Tab. 8.2-2 – Erkrankungen und Ursachen, die eine Hyponatriämie bewirken können.

8.2.5.5 Hypernatriämien

Hypernatriämien sind hyperosmolare (hypertone) Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts. Sie resultieren nahezu immer aus einem Defizit an Wasser in Relation zum Gesamtkörpernatrium. Der Durstmechanismus ist die ultimative Abwehr zur Verhinderung einer Hypernatriämie, die sich gewöhnlich durch insensiblen Wasserverlust entwickelt. Wenn die Kochsalzaufnahme in der Nahrung ansteigt, erhöht sich auch die renale Ausscheidung von Na⁺, was aber nicht sofort geschieht. Somit bildet sich eine positive Balance von Na⁺ aus, bis die Ausscheidung der Aufnahme entspricht /44/.

Bei Personen mit Hypodipsie ist die Wirkung auf den Durstmechanismus, trotz der durch Hyperosmolalität und Verminderung des arteriellen Blutdrucks hervorgerufenen Stimuli, vermindert. Ist der Defekt an freiem Wasser mild und bleibt die Angiotensin-Vasopressin (AVP)-Sekretion bestehen, kann die renale Regulation die zu geringe Wasseraufnahme kompensieren und eine Hypernatriämie bleibt aus /11/.

8.2.5.5.1 Erkrankungen und Ursachen der Hypernatriämie

Der Mangel an Wasser kann resultieren (Abb. 8.2-3 – Differentialdiagnostik der Hypernatriämien):

• Aus einem Verlust von freiem Wasser. Das ist der Fall bei Konzentrierungsstörungen der Nieren, bedingt durch Diuretika, osmotische Diurese oder einen renalen Wasserverlust durch verminderte AVP Sekretion /20/.
• Aus dem Verlust von hypotoner Flüssigkeit. Obwohl der insensible Wasserverlust bei kritisch Kranken gleich durch befeuchtete Atemluft ausgeglichen wird, bestehen folgende Möglichkeiten des Verlusts hypotoner Körperflüssigkeit, z.B. durch naso-gastrale Absaugung, Glucosurie, Schleifendiuretika, hohe Ausscheidung von Harnstoff beim katabolen Stoffwechsel, parenterale Ernährung, Therapie mit Kortikosteroiden. Trotz des Mangels an freiem Wasser können die Patienten auf Grund einer Erhöhung von isotoner Flüssigkeit mit Volumen überladen sein /21/.
• Der akzidentellen Zufuhr von Na⁺. So erhalten Patienten in Intensiveinheiten oder während Operationen größere Mengen hypertoner Kochsalzlösung zur Aufrechterhaltung eines adäquaten Kreislaufs. Hypertone NaCl- oder NaHCO₃-Lösungen werden auch im Rahmen der Reanimation oder zum Ausgleich einer metabolischen Azidose verabreicht. Auch Na⁺-reiche Penicillinlösungen können verantwortlich sein /10/. Eine Volumenüberladung und Ödeme schließen den Verlust freien Wassers nicht aus /24/.

Die Inzidenz der Hypernatriämie beträgt bei stationären Patienten 0,3–1 %, wobei 20–40 % diese schon bei der Aufnahme zeigen, der größte Teil erwirbt die Hypernatriämie aber beim stationären Aufenthalt. Der typische, mit einer Hypernatriämie aufgenommene Patient ist alt, kommt oft aus einem Altersheim und hat eine Infektionserkrankung, oder es handelt sich um Kleinkinder, die noch keinen Zugang zu Wasser haben /15/.

Bei Patienten, die eine Hypernatriämie stationär erwerben, resultiert diese meist aus iatrogener Ursache durch mangelnde Wasserzufuhr bei z.B. intubierten Patienten, Vorliegen eines reduziertem mentalen Status, mangelnde Infusion von freiem Wasser.

Klinisch relevant sind Na⁺-Konzentrationen über 150 mmol/l. Sie führen auf Grund der Hyperosmolalität im EZR zur zellulären Dehydratation mit neurologischen Symptomen wie Ruhelosigkeit, Erregbarkeit, Muskelzittern, Hyperreflexie; die Spätsymptome sind Krämpfe und Koma. Das ist besonders der Fall bei Na⁺-Konzentrationen über 160 mmol/l. Die Mortalität der Hypernatriämie beträgt 40–55 %, aber nicht die Hypernatriämie per se, sondern die vorliegende Grunderkrankung ist häufig die Ursache der hohen Mortalitätsrate /15/.

8.2.5.5.2 Differentialdiagnostische Untersuchungen bei Hypernatriämie

Zur Abklärung der Hypernatriämie sind weiterführend folgende Untersuchungen erforderlich /10/:

• Urinvolumen; Unterscheidungskriterien sind Volumina unter 1.000 ml/24 h und über 2.500 ml/24 h.
• Osmolalität im Serum; Entscheidungskriterium ist der Referenzbereich.
• Osmolalität im Urin; Entscheidungskriterium ist der Wert von 700 mmol/kg.

Schwere Hypernatriämien mit über 155 mmol/l beruhen vorwiegend auf einem extra renalen Flüssigkeitsverlust. Die Na⁺-Konzentration im Urin ist in diesen Fällen unter 20 mmol/l und die Urinosmolalität über 700 mmol/kg.

Bei Hypernatriämie auftretende Befundkonstellationen sind in Abb. 8.2-3 – Differentialdiagnostik der Hypernatriämien aufgeführt, Erkrankungen und Ursachen die mit einer Hypernatriämie einher gehen in Tab. 8.2-3 – Erkrankungen und Ursachen, die eine Hypernatriämie bewirken können.

8.2.5.5.3 Therapie der Hypernatriämie

Infundiert wird eine 5 %ige isotone Dextroselösung in A. dest. Bei einer 60 kg schweren Person müssen für den Na⁺ Anstieg von 1 mmol/l (0,7 %) etwa 200 ml freies Wasser (0,7 % von 30 Litern) infundiert werden um die Hypernatriämie auszugleichen /21/.

8.2.6 Hinweise und Störungen

Präanalytische Bedingungen /2/

Die NCCLS empfiehlt folgende Präanalytik zur Bestimmung von Na⁺ und K⁺:

• Bei der Blutentnahme sollte eine Stauung von mehr als 2 min vermieden werden.
• Das Blut sollte mit Li-Heparinat als Antikoagulanz abgenommen werden.
• Die Proben sollten bis zur Messung bei Raumtemperatur (20–25 °C) gelagert werden.
• Die Trennung von Plasma und Blutzellen sollte innerhalb von 60 min nach der Probennahme erfolgen.

Serum, Plasma, Vollblut /2/

Für die Na⁺-Bestimmung ergeben sich keine signifikanten Differenzen zwischen den drei Specimen, wenn die Bestimmung durch die direkte ISE Messung am gleichen Analysensystem erfolgt. Bestehen Unterschiede zwischen Plasma und einer Vollblutprobe, so beruhen sie vorwiegend auf einem störenden Einfluss von Erythrozyten auf die elektrische Potentialdifferenz an der Grenze Membran/Flüssigkeit.

Bestimmungsmethode /2/

Grundsätzliche Verfahren der Messung von Na⁺ sind:

• Die Flammenphotometrie (FP); sie misst die Substanzkonzentration. Die FP ist Referenzmethode entsprechend einer Empfehlung der International Federation of Clinical Chemistry.
• Die potentiometrische Bestimmung mit der ISE. Gemessen wird die Aktivität des jeweiligen Elektrolytions, bezogen auf das reine Lösungsmittel, z.B. Plasmawasser. Um Konfusionen für den Kliniker zu vermeiden, erfolgt eine Umrechnung der Ionenaktivität in die Substanz Konzentration, also mmol/l. Dazu werden von den Geräteherstellern entweder Kalibratoren eingesetzt, die an flammenphotometrisch geprüfte Werte angepasst sind (Supplementary assigned values), oder die Analysensysteme führen eine Konversion über Algorithmen durch. Die Bestimmung mit ISE erfolgt entweder in der unverdünnten Probe (direkte ISE) oder in einer zuvor verdünnten Probe (indirekte ISE). Bei der indirekten ISE wird die Probe im Analysensystem so verdünnt, dass die Aktivität des zu messenden Ions nahezu derjenigen des Kalibrators entspricht. Unter diesen Bedingungen ist die gemessene Ionenaktivität des Elektrolyts proportional seiner Konzentration.

Unterschiede in den Messwerten zwischen der direkten ISE, der indirekten ISE und der Flammenphotometrie beruhen auf dem Volumenverdrängungseffekt und der Bindung der Elektrolyte an organische oder anorganische Liganden.

Volumenverdrängungseffekt

Dieser wird von Lipiden und Proteinen im Plasma bei Hyperlipidämie und Hyperproteinämie ausgeübt. Die Elektrolyte Na⁺, K⁺ und Cl^– sind im Plasmawasser gelöst. Da die Volumenfraktion des Plasmawassers 93 % der Probe ausmacht, sind die Ergebnisse der indirekten ISE und der Flammenphotometrie 7 % niedriger als der direkten ISE. In einer Studie /22/ zeigten 16 % mehr Proben mit einer Proteinkonzentration über 8 g/dl eine Pseudohyponatriämie bei Messung mit der indirekten ISE, wenn die direkte ISE als Referenz verwendet wurde. Die Differenz der Na⁺-Konzentration zwischen direkter und indirekter ISE-Messung bei Hyperproteinämie soll nach folgenden Gleichungen berechenbar sein /23/:

Bindung an Liganden

In unverdünnten Proben wird die lokale Konzentration von Na⁺ aus dem Potential seiner relativen molalen Aktivität berechnet. Die molale Konzentration von Na⁺ ist aber um 1,5 % höher als die freie Konzentration von Na⁺, da Na⁺ auch an Liganden gebunden sind (Bicarbonat und Proteine).

Angleichung direkter und indirekte Methoden

Die Flammenphotometrie und die direkte und indirekte ISE Messung werden mittels Korrekturfaktoren aufeinander abgeglichen. Nach der NCCLS /2/ erfolgt dies vermittels eines Normalplasmas. Dieses enthält folgende Bestandteile: Massenkonzentration an Plasmawasser 0,93 ± 0,01 kg/l, Gesamt-CO₂ 24 ± 2 mmol/l, Totalprotein 63–79 g/l, Albumin 35–50 g/l, Cholesterin 150–250 mg/dl (3,9–6,5 mmol/l), Triglyceride 50–150 mg/dl (0,57–1,71 mmol/l), pH 7,35–7,45.

Störfaktoren /2/

Änderungen der Konzentration der Analyte über die zuvor angegebenen Grenzen führen zu einer Differenz der Werte zwischen direkter und indirekter ISE-Messung. Nur die direkte ISE, also die Messung in der unverdünnten Probe, reflektiert den Status der Na⁺ im Plasmawasser.

Der Vergleich von kapillären mit venösen Blut mittels direkter ISE-Messung zeigt eine gute Korrelation, aber mit einem im Mittel um 1,7 mmol/l niedrigeren Wert für kapilläres Blut.

Eine schlechte Korrelation kann zwischen Kapillarblut, gemessen mittels direkter ISE-Messung an einem Point of care (POCT) Gerät und venösen Plasma, bestimmt im Zentrallabor mit indirekter ISE-Messung vorliegen. So betrug die mittlere Differenz zwar nur 0,6 mmol/l, die Streuung im 95 %-Bereich aller Werte war jedoch 10,6 mmol/l /24/.

Hyperlipidämie, Hyperproteinämie: Flammenphotometrie und indirekte ISE täuschen niedrigere Na⁺-Werte vor als die direkte ISE.

Hämolyse: Die Na⁺-Konzentration in den Erythrozyten ist ein Zehntel derjenigen des Plasmas. Eine Hämolyse von 5 g/l verursacht bei einer Na⁺-Konzentration von 140 mmol/l einen Konzentrationsabfall um 0,4 %, egal ob mit direkter oder indirekter Methode gemessen wird.

Schwere Hypernatriämie: Bei einer Hypernatriämie über 160 mmol/l messen in der gleichen Lithium-Heparin haltigen Probe Blutgasanalyzer (ABL90) im Vollblut einen bis zu 9,6 mmol/l höheren Wert als Plasmaanalyzer (Architect c8000 und Cobas c702) /43/.

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8.3 Chlorid

Lothar Thomas

Chlorid ist ein wichtiges Anion (Cl^–) im Extrazellulärraum (EZR) und seine Fraktion hat einen Anteil von zwei Dritteln aller Anionen des EZR, deren Konzentration 154 mmol/l beträgt. Als Gegenion von Na⁺ ist es wesentlich an der Aufrechterhaltung der Wasserverteilung zwischen EZR und Intrazellulärraum (IZR) beteiligt. Siehe Beitrag 8.1.5 – Volumenhomöostase.

8.3.1 Indikation

• Störungen des Säure-Basen-Haushalts.
• Störungen der Na⁺- und Wasserbilanz.
• Akute Situation in der internistischen, chirurgischen und pädiatrischen Intensivmedizin.
• Berechnung der Anionenlücke.
• Bestimmung der Differenz starker Ionen.

8.3.2 Bestimmungsmethode

Ionenselektive Elektrode

Prinzip: Die Messelektrode enthält einen Silberchlorid-Kristall, der durch eine Membran von der zu analysierenden Probe getrennt wird. Die Cl^– der Probe wandern durch die Membran und lagern sich in die Kristallgitterstruktur ein. Dabei entsteht ein elektrisches Potential, das gegen das konstante Potential einer Referenzelektrode gemessen wird. Die registrierte Potentialdifferenz ist proportional der Cl^–-Konzentration der Probe.

Coulometrische Titration am Chloridmeter

Prinzip: Durch Elektrolyse werden in einem sauren Puffer aus metallischem Silber Ag-Ionen freigesetzt. Sie bilden mit den Cl^– der Probe ein Silberchlorid-Präzipitat. Durch nach genannte Messanordnung wird der Umsatz quantitativ bestimmt. Die Messanordnung besteht aus zwei Generator-Silberelektroden und zwei Messelektroden. Alle vier Elektroden tauchen in einen sauren Puffer.

Zur Messung von Cl^– wird ein definiertes Probenvolumen zum Puffer gegeben, eine stabilisierte Spannung an die Silberelektroden angelegt und ein Chronometer gestartet. Pro Zeiteinheit wird eine konstante Menge von Silberionen freigesetzt, die Cl^– als Silberchlorid ausfällen.

Zur Registrierung des Endpunkts der Titration wird die Leitfähigkeit des Puffers fortlaufend durch die beiden Messelektroden kontrolliert. Dieser ist erreicht, wenn freie Silberionen auftreten. Die benötigte Zeit ist proportional der Cl^–-Konzentration im Ansatz. Bei modernen Geräten ist die Impulsrate des Zeitzählers so gewählt, dass das Ergebnis in mmol/l angezeigt wird.

Mercurimetrische Titration

Prinzip: Cl^– werden in saurer Lösung mit Quecksilber-II-Nitrat in Anwesenheit des Indikators Diphenylcarbazon titriert. Überschüssiges Quecksilber bildet mit dem Indikator eine violette Farbe und zeigt so den Endpunkt der Titration an.

Photometrische Bestimmung

Reaktion mit Quecksilberchloranilat:

Prinzip: Cl^– setzen aus dieser Verbindung äquivalente Mengen der violett gefärbten Chloranilsäure frei. Die Farbintensität ist proportional der Cl^–-Konzentration im Ansatz und wird photometrisch bei 500 nm gemessen.

Reaktion mit Quecksilberthiocyanat:

Prinzip: Cl^– setzen aus dieser Verbindung äquivalente Mengen Thiocyanat frei, welches mit Eisenionen einen rot gefärbten Farbkomplex bildet. Die Farbintensität ist proportional der Konzentration an Cl^– im Ansatz und wird photometrisch bei 480 nm gemessen.

Referenzmethode

Isotopenverdünnungs-Massenspektrometrie (ICP-IDMS).

8.3.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparinplasma: 1 ml

8.3.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /1, 2/ und Tab. 8.3-1 – Referenzbereiche für Chlorid.

8.3.5 Bewertung

Chlorid (Cl^–) ist das wichtigste Anion von Na⁺ und mit verantwortlich für die Größe des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens (EZFV) und die Osmolalität des Plasmas /3/. Cl^– folgen den Na⁺ überwiegend passiv, wenn sich die Konzentration von Na⁺ in den Verteilungsräumen ändert. Cl^– unterliegen somit auch dem Einfluss durch Mechanismen, die für die Homöostase des Volumens verantwortlich sind. Die Cl^–-Konzentration im Serum verhält sich häufig parallel der von Na⁺. Siehe Tab. 8.1-1 – Neurohormonale Mechanismen mit regulativer Wirkung auf die Volumenhomöostase.

Cl^– und HCO₃^– im Plasma haben oft eine reziproke Beziehung, das gilt sowohl für die Azidose, als auch die Alkalose und führte zu den Begriffen hyperchlorämische Azidose und hypochlorämische Alkalose. Die HCO₃^–-Konzentration im Plasma wird durch die Differenz starker Ionen reguliert, wobei Cl^– und Lactat die starken Anionen sind.

8.3.5.1 Differenz starker Ionen (Strong ion difference, SID)

Cl^– gehört mit Na⁺, K⁺, Ca²⁺ und Mg²⁺ zu den starken Ionen, im Gegensatz zu Albumin, Phosphaten und HCO₃^–, die schwache Ionen sind /4/. Manche Autoren rechnen neben Cl^– auch Lactat zu den starken Anionen. Starke Ionen sind im Plasma komplett dissoziiert, schwache nicht. Im Plasma sind die starken Kationen gegenüber den starken Anionen im Übergewicht. Die Differenz zwischen starken Kationen (vorwiegend Na⁺) und starken Anionen (vorwiegend Cl^–) beträgt 40–42 mmol/l. Zur Einhaltung des Prinzips der Elektroneutralität kommen die restlichen negativen Ladungen vom CO₂ und von schwachen Säuren.

Berechnung der SID ohne Lactat:

Die SID hat einen starken elektrochemischen Effekt auf die Wasserdissoziation und somit die H⁺-Konzentration im Plasma:

• Mit Zunahme der SID nimmt die H⁺-Konzentration ab, das HCO₃^– im Plasma und der pH zu.
• Mit Abnahme der SID nimmt die Azidose zu und HCO₃^– im Plasma ab.

Starke Anionen und Kationen werden in etwa gleicher Menge mit der Nahrung aufgenommen. Die Regulation ihres Körpergehalts, ihre Ausscheidung und somit auch der Wert der SID wird durch die Nieren bestimmt. Den Anfall von Säuren regeln die Nieren über die Cl^–-Ausscheidung. Damit Na⁺ und K⁺ gespart werden, wird die renale Bildung von Ammoniak in Anspruch genommen und Cl^– in Form von NH₄Cl ausgeschieden.

Bei Erbrechen ist der Cl^–-Verlust und nicht der Verlust von H⁺ die Determinante des pH im Plasma. Geht Cl^– als starkes Anion ohne den gleichzeitigen Verlust eines starken Kations verloren, ist die SID erhöht, die H⁺-Konzentration im Plasma vermindert und der pH erhöht. Gehen H⁺ als Wasser verloren, und nicht als HCl, ändern sich weder die SID noch der pH.

8.3.5.2 Chlorid bei metabolischer Azidose

Die metabolische Azidose ist die Folge einer Verminderung der SID durch die Zunahme von Cl^– (Cl^–-Verlust schwächer als Na⁺-Verlust). Auf Grund elektrochemischer Kräfte werden verstärkt H⁺ aus Wasser freigesetzt und deren Konzentration erhöht; der pH fällt ab. Eine solche Situation tritt auf bei:

• Zuständen, die mit der Bildung freier Anionen (Ketonkörper, Lactat) einhergehen.
• Dem Verlust von Kationen (Durchfälle).
• Renal tubulärer Störung (renal tubuläre Azidose).
• Iatrogener Azidose (Zufuhr von Säuren und Giften).

Die Abklärung renaler und nicht renaler Ursachen der metabolischen Azidose sind aufgeführt in Tab. 8.3-2 – Differentialdiagnose der metabolischen Azidose durch Bestimmung der SID im Urin. Erkrankungen und Störungen, die mit einer Erhöhung von Cl^– im Serum und einer Verminderung der SID einhergehen, zeigt Tab. 8.3-3 – Erkrankungen und Störungen, mit einer Erhöhung des Chlorids im Serum.

8.3.5.3 Chlorid bei metabolischer Alkalose

Metabolische Alkalosen resultieren aus einer unangemessen hohen SID und beruhen auf dem stärkeren Verlust von Cl^– im Vergleich zu Na⁺. Ursachen sind:

• Erbrechen, Diuretika.
• Erhebliche exogene Zufuhr starker Kationen im Vergleich zu starken Anionen (große Anzahl an Erythrozytenkonzentraten).

Siehe Tab. 8.3-4 – Erkrankungen, die mit einer Verminderung des Chlorids im Serum einhergehen.

Bei allen Formen der metabolischen Alkalose mit Anstieg von HCO₃^– erfolgt ein korrespondierender Abfall anderer Anionen, insbesondere von Cl^–.

Unterschieden werden zwei Formen der hypochlorämischen metabolischen Alkalose:

• Cl^–-sensible Form; sie kann durch Gabe von Kochsalz korrigiert werden und tritt auf bei Erbrechen oder Therapie mit Diuretika auf Grund des Verlusts von H⁺ und Cl^– sowie auf Grund des Cl^–-Verlusts im Stuhl durch villöse Adenome oder konnatal bedingt. Wesentliche Merkmale sind eine Verminderung des EZFV und eine Cl^–-Konzentration im Urin über 20 mmol/l.
• Cl^–-resistente Form; sie ist nicht durch Gabe von Kochsalz korrigierbar und wird beim Hyperaldosteronismus und dem Bartter Syndrom gesehen. Die Cl^–-Ausscheidung im Urin entspricht der Zufuhr.

8.3.6 Hinweise und Störungen

Methodische Fehlermöglichkeiten

Bromide und Jodide stören die Bestimmung von Cl^–. Bei der Bestimmung mit dem Chloridmeter ist das Ergebnis lediglich um die Halogenkonzentration erhöht (additiver Effekt). Größere Fehler entstehen bei Messung mit Ionen selektiven Elektroden und den photometrischen Methoden (multiplikativer Effekt) /5/.

Messung mit Ionen-selektiver Elektrode (ISE) /12/

Bei der Bestimmung von Cl^– durch direkte und indirekte Methoden mangelt es an Harmonisierung. Oft überschreitet die Differenz die wünschenswerte Größe der biologischen Streuung. Die Richtigkeit der Cl^– Elektroden auf ISE Plattformen zeigt eine Abhängigkeit von der Höhe der Konzentration von HCO_3- in den Proben. Es besteht eine Differenz im Vergleich zu der massenspektrometrischen Referenzmethode. Alle Blutgasanalyzer zeigen eine HCO₃^– abhängige Differenz für Cl^– von der Referenzmethode. Sie beträgt von –3,8 % für niedrige HCO₃^– Konzentrationen bis zu +4,85 % für Proben mit hoher HCO₃^– Konzentration.

Blutgasanalyzer (BGA) bestimmen Cl^– zu hoch im Vergleich zur Referenzmethode, wenn die HCO₃^– Konzentration hoch ist. Die mit den BGA gemessenen Konzentration von Cl^– zeigen deutliche Unterschiede zwischen den Messgeräten verschiedener Hersteller.

Stabilität

Im Serum und im verschlossenen Gefäß bis zu 1 Woche; Abtrennung des Serums (Plasmas) kurz nach der Blutentnahme erforderlich, da sonst falsch niedrige Konzentrationen bestimmt werden.

Literatur

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8.4 Anionenlücke

Lothar Thomas

Die Anionenlücke im Plasma oder Serum entspricht der Differenz aus den vorwiegend vorhandenen Kationen (Na⁺) und Anionen (Cl^– und HCO₃^–). Die Anionenlücke dient der Abschätzung nicht gemessener Anionen. Die physiologische Anionenlücke resultiert aus Anionen wie Phosphat, Sulfat, organischen Säuren und anionischen Proteinen, von denen das Albumin das wichtigste ist.

8.4.1 Indikation

Abklärung einer metabolischen Azidose. z.B.

• Angeborene Stoffwechselstörung
• Screening auf Lactatazidose
• Urämie
• Als unspezifischer Test zur Untersuchung auf Vergiftung mit z.B. toxischen Alkoholen (Methanol, Äthylenglykol,.Isoporopanol, Diäthylenglykol)
• Dysproteinämien wie Hypoalbuminämie, multiples Myelom, polyklonale Hypergammaglobulinämie.
• Bromismus.

8.4.2 Bestimmungsmethode

Meistens wird die Anionenlücke durch Abzug der Konzentrationen von Cl^– und HCO₃^– von der Konzentration des Kations Na⁺ berechnet.

8.4.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 1 ml

8.4.4 Referenzbereich

Anionenlücke: 3–11 mmol/l /1/

Die Ermittlung Analysensystem spezifischer Bereiche wird vorgeschlagen /2/.

8.4.5 Bewertung

8.4.5.1 Metabolische Azidose

Gelangen organische Säuren in die extrazelluläre Flüssigkeit, reagieren die dissoziierten H⁺ mit HCO₃^– und bilden CO₂ und H₂O. Als Folge nimmt die Konzentration von HCO₃^– ab und die Salzkonzentration der organischen Säure nimmt zu; das ist die Ursache der Bildung einer vergrößerten Anionenlücke. Die Ausscheidung des organischen Salzes im Urin in Form des Natrium- oder Kaliumsalzes (weniger in Form von (Wasserstoff oder Ammonium) führt zu einer Reduzierung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens und stimuliert die Niere vermehrt Kochsalz (NaCl) aus der Nahrung zurückzuhalten /3/.

Azidose sollte nicht mit Azidämie verwechselt werden. Azidämie bedeutet eine Verminderung des Blut-pH unter 7,40 /4/.

Ist die basale Anionenlücke vor dem Übertritt organischer Säuren in die extrazelluläre Flüssigkeit sehr niedrig, ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie beim Eintritt organischer Säuren in die Zirkulation einen Wert erreicht, der oberhalb der oberen Referenzbereichsgrenze liegt, gering. Die Anionenlücke nimmt aber zu wenn die Störung des Metabolismus zunimmt.

Die Anionenlücke wird in zwei Typen der metabolischen Azidose differenziert:

• Azidose mit normaler Anionenlücke; eine verminderte Konzentration von HCO₃^– wird kompensiert durch die Erhöhung der Konzentration von Cl^–.
• Azidose mit erhöhter Anionenlücke; die Konzentration anderer Anionen als HCO₃^– und Cl^– ist erhöht.

8.4.5.2 Azidose (hyperchlorämisch) mit normaler Anionenlücke

Dieser Zustand entsteht unter Beibehaltung der Elektroneutralität bei:

• Gleichzeitiger Vermehrung von Cl^– und H⁺.
• Dem Verlust von HCO₃^– bei Retention von Cl^–.

Patienten mit normaler Anionenlücke und metabolischer Azidose (niedriges HCO₃^– bei normaler Anionenlücke) können haben /5/:

• Eine primäre respiratorische Alkalose (mit sekundärer metabolisch bedingter Azidose).
• Eine primäre metabolische Azidose mit den aufgezeigten Ätiologien in Tab. 8.4-1 – Metabolische Azidosen mit normaler Anionenlücke.
• Andere Ursachen mit einer Verminderung des HCO₃^–. Die Diarrhoe ist der Prototyp dieser Gruppe. Auf Grund des intestinalen Verlusts von HCO₃^– kommt es zu einer verstärkten tubulären Reabsorption von Cl^–, es resultiert eine Hyperchlorämie, wodurch der Verlust von HCO₃^–ausgeglichen wird. Die Anionenlücke bleibt normal.

8.4.5.3 Metabolische Azidose mit vergrößerter Anionenlücke

Dieser Zustand entsteht, wenn eine organische Säure, gepaart mit einem nicht gemessenen Anion (organische Säure, z.B. Lactat, toxischer Alkohol) vorliegt /4/. Zu einer vergrößerten Anionenlücke kommt es nur, wenn elektrisch neutrale Substanzen gebildet werden, wie z.B. Salze organischer Säuren. Eine erhöhte Anionenlücke kann assoziiert sein mit Nierenversagen, Ketoazidose, Lactatazidose und mit Vergiftungen. Zustände der metabolischen Azidose mit vergrößerter Anionenlücke sind aufgeführt in Tab. 8.4-2 – Metabolische Azidosen mit vergrößerter Anionenlücke.

Da die Anionenlücke durch Fehlmessung, Fehlkalkulation und zahlreiche nicht durch Säure-Basen bedingte Störungen auftreten kann, sollte eine normale Anionenlücke nicht dazu verleiten, die vermutete Ursache einer metabolischen Azidose auszuschließen /4/.

Literatur

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9. Kraut JA, Mullins ME. Toxic alcohols. N Engl J Med 2018; 378: 270–80.

8.5 Osmolalität in Serum und Urin

Lothar Thomas

Werden zwei wässrige Lösungen mit einer unterschiedlichen Konzentration an Soluta (gelöste Substanzen) durch eine semipermeable Membran getrennt, wird Wasser durch die Membran fließen von dem Kompartiment mit der niedrigen Konzentration an Soluta in das mit der Höheren. Diese Wanderung von Wasser wird als Osmose bezeichnet und der Druck, der benötigt wird, den Wasserfluss zu stoppen, als osmotischer Druck. Dieser wird von der Partikelzahl bestimmt, unabhängig von der molekularen Struktur der Partikel /1/. Die Partikelzahl ist von der Dissoziation des Partikels in Wasser abhängig. Im Vergleich zu einer Glucoselösung übt eine Lösung von NaCl gleicher Molarität den doppelten osmotischen Druck aus. Die Einheit der Osmolalität ist das Osmol und nach dem SI-System mmol/kg. Die Messungen erfolgen vorwiegend im Serum, Plasma und Urin.

Berechnung der Osmolalität

Eine Formel, akzeptabel für klinische Zwecke, lautet /2/:

mmol/kg = 2 × Na⁺ (mmol/l) + Harnstoff (mg/dl)/2.8 + Glucose (mg/dl)/18

oder

mmol/kg = 2 × Na⁺ (mmol/l) + Harnstoff-N (mg/dl) + Glucose (mmol/l)

Tonizität

Im klinischen Sprachgebrauch werden die Begriffe Osmolalität und Tonizität oft synonym gebraucht. Es ist zu beachten, dass die Osmolalität eine physikalische Eigenschaft ist, die sich auf alle Partikel einer Lösung bezieht, während die Tonizität von der Selektivität der biologischen Membran bestimmt wird. So permeieren Harnstoff, Alkohol und Aceton frei durch die Zellmembran, haben also keinen Einfluss auf die Tonizität, erhöhen aber die Osmolalität. Die Tonizität beschreibt die Wasserverteilung zwischen zwei Kompartimenten.

Kolloidosmotischer Druck

Mit dem Begriff Kolloid werden Partikel in Lösung beschrieben, deren Molekulargewicht größer als 30 kD ist. Der kolloidosmotische Druck, auch onkotischer Druck genannt, beschreibt den Druck, der notwendig ist, zwei Lösungen, die durch eine semipermeable Membran getrennt sind und von denen eine ein Kolloid ist, im Gleichgewicht zu halten. Die Messung des kolloidosmotischen Drucks in der Lungenödem Flüssigkeit hat eine prognostische Bedeutung bei kritisch Kranken /3/.

8.5.1 Indikation

Serum

• Beurteilung der Wasserverteilung zwischen Intra- und Extrazellulärraum (Tonizität) bei Na⁺-Konzentrationen im Serum außerhalb des Referenzbereichs.
• Störungen im Wassermetabolismus, z.B. bei Verdacht auf Diabetes insipidus, primäre Polydipsie, Wasserintoxikation oder Hypodipsie.
• Verdacht auf nicht ionische niedermolekulare Substanzen im Blut, besonders bei Intoxikationen, z.B. mit toxischen Alkoholen.
• Erkennung einer Pseudohyponatriämie.
• Ermittlung der osmotischen Lücke und der freien Wasserclearance.

Urin

• Abklärung einer Polyurie.
• Beurteilung des renalen Konzentrierungsvermögens.
• Im Rahmen eines Wasserbelastungstests oder Durstversuchs.
• Ermittlung der freien Wasserclearance.

8.5.2 Bestimmungsmethode

Angewendet werden Gefrierpunkterniedrigungs-Osmometer, Dampfdruck-Osmometer und Kolloid-osmotische Druckosmometer /4/. Am häufigsten eingesetzt wird das Gefrierpunkterniedrigungs-Osmometer.

Gefrierpunkterniedrigungs-Osmometer

Prinzip: Das Osmometer besteht aus einer Kühleinrichtung und einem elektrischen Thermometer, dessen Widerstand der Temperatur proportional ist. Das Untersuchungsmaterial wird zunächst unterkühlt, dann wird durch einen Vibrator ein Kristallisationsprozess in Gang gesetzt. Während der Kristallisation entsteht Wärme, die Temperatur steigt an und erreicht ein Plateau unterhalb des Gefrierpunkts. Das Temperaturplateau wird mit dem Plateau bekannter Standardlösungen verglichen. Die Messskala des Geräts zeigt dann direkt die Osmolalität an.

8.5.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparinplasma, Urin: 1 ml

8.5.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /5, 6/ und Tab. 8.5-1 – Referenzbereiche der Osmolalität.

8.5.5 Bewertung

Zur Vergiftung mit toxischen Alkoholen (Methanol, Äthylenglykol, Isopropanol, Diäthylenglykol und Propylenglykol siehe Lit. /15/ und Tab. 8.4-2 – Metabolische Azidosen mit vergrößerter Anionenlücke.

8.5.5.1 Osmolalität im Serum und Plasma

Die Osmolalität des Plasmas und seines wesentlichen Determinanten, der Na⁺-Konzentration, werden in engen Grenzen konstant gehalten. Trotz einer stark differierenden Aufnahme von Wasser und Kochsalz bzw. anderer osmotisch aktiver Substanzen, kommt es physiologisch nur zu einer Änderung der mittleren Plasmaosmolalität von 287 mmol/kg um ± 2 %. Diese Konstanz wird durch die konzertierte Aktion zweier Rückkopplungssysteme bewirkt, die das Gesamtkörperwasser regulieren und somit einer Änderung der Konzentration von Na⁺, seiner Anionen und der Osmolalität entgegenwirken /6, 7, 8/.

Zielsetzung ist die Aufrechterhaltung einer normalen Wasserverteilung zwischen Intrazellulärraum (IZR) und Extrazellulärraum (EZR).

Die beiden Rückkopplungssysteme, die den Wasserhaushalt regulieren, sind:

• Die Sekretion von Arginin-Vasopressin (AVP). Bei einer Plasmaosmolalität unter 280 mmol/kg wird kein AVP sezerniert. Es resultiert eine Wasserdiurese, als Folge steigt die Plasmaosmolalität an und damit auch linear das AVP im Plasma, wodurch die renale Wasserausscheidung gebremst wird. Der Volumenstatus ist für die Sekretion von AVP weniger bedeutsam. Die wichtigste Aufgabe der AVP-Sekretion ist es, den Organismus vor einer Intoxikation mit Wasser zu bewahren.
• Der Durstmechanismus. Ein Anstieg der Plasmaosmolalität auf über 290 mmol/kg aktiviert den Durstmechanismus. Wird dann Wasser aufgenommen, normalisiert die Plasmaosmolalität, der Durstmechanismus wird vollständig gebremst, die AVP-Ausschüttung vermindert. Die wichtigste Aufgabe des Durstmechanismus ist die Verhinderung einer Dehydratation. Der Durstmechanismus kann allein die Plasmaosmolalität aufrecht erhalten, wenn ausreichend Trinkwasser zur Verfügung steht.

Änderungen der Plasmaosmolalität durch Wasserverlust oder Wasserzunahme haben eine Neueinstellung der Wasserverteilung zwischen EZR und IZR zur Folge. Das bedeutet entweder ein zelluläres Ödem oder eine Dehydratation der Zelle. Volumenänderungen von Nervenzellen können zu einer fatalen neuropsychiatrischen Symptomatik führen.

Die klinischen Symptome bei abnormaler Plasmaosmolalität sind abhängig von der Ätiologie, der Steilheit der Veränderung und der Natur der osmotisch aktiven Substanz /9/. So kann z.B. eine langsame Erniedrigungen der Plasmaosmolalität von 60–80 mmol/kg ohne Todesfolge auftreten.

Anstiege der Plasmaosmolalität, bedingt durch den Verlust von Wasser oder die Zunahme osmotisch aktiver Substanzen, die nicht die Zellmembran permeieren, wie Na⁺, Glucose, können zu Koma und nachfolgendem Tod führen, wenn die Plasmaosmolalität um 40–60 mmol/kg erhöht ist. Frei diffusible Substanzen wie Harnstoff, Aceton und Äthanol sind demgegenüber harmlos, sie beeinflussen die Wasserverteilung nicht.

Zusammenfassend bleibt festzuhalten:

• Die Plasmaosmolalität ist die wichtigste Messgröße zur Beurteilung der internen Wasserbilanz (zwischen IZR und EZR), während die Kontrolle des Körpergewichts der klinisch nützlichste Parameter für die Beurteilung der externen Flüssigkeitsbilanz (Aufnahme und Ausscheidung) ist.
• Änderungen der Plasmaosmolalität gehen beim euglykämischen Patienten und normaler Nierenfunktion meist der Änderung der Na⁺-Konzentration parallel.
• Die Kenntnis des gleichzeitig ermittelten Na⁺-Werts ist deshalb ein differentialdiagnostisch wichtiges Kriterium zur klinischen Bewertung der gemessenen Osmolalität. Harnstoff und Glucose spielen nur bei pathologisch erhöhter Konzentration eine Rolle.

8.5.5.2 Osmotische Lücke im Serum/Plasma

Die Osmolalität im Plasma wird von den physiologischen Osmolyten Na⁺, Cl^–, HCO₃^–, Glucose und Harnstoff bestimmt. Da jedes Na⁺ von einem Anion begleitet wird, muss zur Berechnung der Osmolalität nur Na⁺, Harnstoff und Glucose gemessen werden /7, 8/.

Die osmotische Lücke ist die Differenz zwischen der mit dem Osmometer gemessenen Osmolalität und der mittels der Formel im Abschnitt „Berechnung der Osmolalität“ ermittelten Osmolalität.

Osmotische Lücke (mmol/kg ) = Gemessene – berechnete Osmolalität

Eine osmotische Lücke liegt vor, wenn bei erhöhter Plasmaosmolalität die gemessene Osmolalität gegenüber der berechneten um 10 mmol/kg größer ist (diagnostische Sensitivität 100 % bei einer Spezifität von 86 %) /2/.

Zu Erkrankungen und Zuständen mit veränderter Osmolalität im Serum und mit normaler oder vergrößerter osmotischer Lücke siehe Tab. 8.5-2 – Osmolalität im Serum und osmotische Lücke bei Erkrankungen und Zuständen mit Hypo- und Hypernatriämie.

Die Berechnung der osmotischen Lücke ist bedeutsam (siehe auch Beitrag 8.4 – Anionenlücke):

• In der Toxikologie zur Erkennung und dem Monitoring von exogenen niedrig molekularen Substanzen, die zu einer Erhöhung der Plasmaosmolalität führen wie Äthanol, Methanol, Äthylenglykol, Isopropanol, Dichlormethan.
• Bei Stoffwechselerkrankungen zum Hinweis auf die vermehrte Bildung endogener Substanzen wie Ketonkörper und organische Säuren.

8.5.5.3 Osmolalität im Urin

Die Messung der Osmolalität im Urin ist eine wichtige Untersuchung zur Beurteilung der freien Wasserbildung durch die Nieren und ist indiziert zur Abklärung eines vermehrten Harnvolumens /7, 12/. Siehe Beitrag 8.1.6 – Renale Regulation der Wasser- und Natriumausscheidung. Abgegrenzt werden müssen Defekte der renalen Konzentrierung mit einem Harnvolumen von gewöhnlich unter 2 Liter/24 h von Polyurien auf Grund osmotischer Diurese oder Wasserdiurese mit einem Harnvolumen über 2,0–3 l/24 h.

8.5.5.3.1 Urinosmolalität bei Normalpersonen

Renale Fähigkeit zur Konzentrierung von Substanzen

Normalpersonen scheiden in 24 h 450–600 mmol osmotisch aktive Substanzen aus, z.B. 150 mmol Na⁺, 75 mmol K⁺, 400 mmol Harnstoff und 50 mmol an Nichtelektrolyten. Die Urinmenge in 24 h beträgt 1–1,5 l. Da die Urinosmolalität bei totalem Flüssigkeitsentzug innerhalb von 8–18 h auf 1.000–1.200 mmol/kg ansteigt, benötigt der Organismus pro 24 h ein Urinvolumen von etwa 500 ml, um die osmotisch aktiven Substanzen auszuscheiden. Eine Oligurie liegt vor, wenn bei maximal konzentriertem Urin ein solches Volumen nicht erreicht wird.

Renale Ausscheidung von freiem Wasser

Zur Vermeidung einer Hyponatriämie kann die Niere große Mengen Wasser, bis zu 0,1 Liter/min, ausscheiden. Die Ausscheidung beginnt 30 min nach der überschüssigen Wasseraufnahme. Die Urinosmolalität kann auf unter 50 mmol/kg abfallen. Bei Vorliegen einer Euvolämie (normales Gesamtkörper-Natrium) bestätigt eine Urinosmolalität unter 180 mmol/kg den Überschuss an freiem Wasser durch exogene Zufuhr. Die Na⁺-Konzentration im Urin ist unter 20 mmol/l. Die Menge an aktuell überschüssigem, also von osmotisch aktiven Substanzen freiem Wasser, kann mittels der freien Wasserclearance (C_H2O) Nach folgender Gleichung berechnet werden:

Die freie Wasserclearance gibt in ml die Differenz zwischen dem aktuellen Urinvolumen pro Zeiteinheit und dem Volumen an, das erforderlich ist, um einen dem Plasma isotonen Urin auszuscheiden. Sie ist positiv bei Herzinsuffizienz und negativ beim SIADH.

8.5.5.3.2 Urinosmolalität bei renalen Erkrankungen

Zur Aufrechterhaltung der renalen Konzentrierfähigkeit ist Voraussetzung, dass eine Hypertonie im Interstitium der Niere aufrecht erhalten wird, so dass eine Konzentrierung des Urins in der Henle’schen Schleife erfolgen kann. Voraussetzungen dafür sind /13/:

• Eine genügende Anzahl von Nephronen, damit eine ausreichende GFR vorliegt. Ist das nicht der Fall, kann der Urin nicht konzentriert werden und es liegt dort die gleiche Osmolalität wie im Plasma vor (Isosthenurie). Auf Grund einer niedrigeren GFR haben alte Menschen eine Verminderung der maximalen Konzentrierfähigkeit.
• Eine ausreichende Freisetzung und Wirksamkeit von Arginin-Vasopressin. Sie kann bei tubulo interstitieller Nephropathie, Hypokaliämie, Hyperkalziämie und durch Medikamente wie Lithium gestört sein.

Gewöhnlich steigt die Urinosmolalität bei den renalen Defekten der Konzentrierung nicht über 400–500 mmol/kg an.

8.5.5.3.3 Urinosmolalität bei Polyurien 

Polyurien gehen bei Erwachsenen mit einem Urinvolumen über 2,0–3,0 l/24 h bzw. einer Ausscheidung von über 2 ml/min einher und beruhen auf einer osmotischen Diurese oder einer Wasserdiurese. Bei der Ursachenabklärung der Diuresen werden angemessene und unangemessene Formen unterschieden /13/.

Osmotische Diurese

Sie beruht auf einer Akkumulation von osmotisch aktiven Substanzen wie Glucose, Mannitol, Kochsalz und Harnstoff im EZR. Es resultieren ein Anstieg der Serumosmolalität, eine osmotische Diurese mit dem Verlust von Na⁺ und Wasser, die Verminderung des EZR und eine Schrumpfung der Zellen. Schleifendiuretika wie Furosemid hemmen die Na⁺-Reabsorption in der Henle’schen Schleife und führen über eine Störung der Konzentrierfähigkeit zur osmotischen Diurese.

Wasserdiurese

Es liegt die vermehrte Ausscheidung von freiem Wasser vor. Die Wasserdiurese kann sein:

• Die normale Antwort auf eine Wasserüberladung.
• Die Folge einer primären Polydipsie.
• Die Auswirkung eines Diabetes insipidus.

Angemessene und unangemessene Diuresen

Die angemessene Diurese ist Folge einer Wasserüberladung, die unangemessene wird durch einen Diabetes insipidus verursacht. Eine angemessene osmotische Diurese wird z.B. durch Glucose- und Harnstoffakkumulation oder Mannitolgabe verursacht, die unangemessene resultiert aus einer Volumenexpansion. Unangemessene Diuresen gehen mit einer Na⁺-Konzentration im Harn von 50–80 mmol/l einher. Sie können diagnostiziert werden durch /13/:

• Eine Glucosurie, die Ausscheidung ist gewöhnlich über 45 g/l, die Urinosmolalität über 250 mmol/kg.
• Eine Harnstoff-N Ausscheidung über 0,7 g/dl (117 mmol/l), auf Grund z.B. hoher Proteinzufuhr oder Hyperalimentation. Die Urinosmolalität ist 700–900 mmol/kg. Durch eine Verminderung des EZR kann sich eine Hypernatriämie entwickeln.

Unterscheidung von Wasser- und osmotischer Diurese

Eine Osmolalität über 400 mmol/kg im Spontanurin weist auf eine osmotische Diurese hin. Ein Wert um 300 mmol/kg spricht mit einiger Wahrscheinlichkeit ebenfalls für eine osmotische Diurese, bedarf aber weiterer Abklärung /13/.

Eine Osmolalität unter 150 mmol/kg weist auf eine Wasserdiurese hin. Zu ihrer ätiologischen Abklärung und zur Unterscheidung einer gemischten Wasser-Elektrolyt Diurese mit einer Osmolalität von 150–300 mmol/kg kann als Provokationstest der Durstversuch durchgeführt werden. Siehe Tab. 8.5-3 – Abklärung einer Wasserdiurese durch Durstversuch und Testung der DDAVP-Sensitivität.

Weitere Befunde, die eine Differenzierung erlauben, sind:

• Ein abrupter Beginn der Diurese; er weist auf einen zentralen Diabetes insipidus (DI) hin, der nephrogene entwickelt sich langsam.
• Eine milde Polyurie von 4–5 l/24 h ist hinweisend auf einen erworbenen DI.
• Das Verlangen von Eiswasser deutet auf einen zentralen DI hin.

Typische Veränderungen von Na⁺, Osmolalität, und effektiver Osmolalität (Wasserverteilung = Tonizität) im Serum bei verschiedenen klinischen Zuständen sind dargestellt in Tab. 8.5-4 – Natrium und Osmolalität im Serum bei verschiedenen klinischen Zuständen mit Hypo- und Hypernatriämie.

Kalkulation der Osmolalität

Serumosmolalität (mmol/L): Serum Na⁺ × 2 (Blutglucose/18) + (Harnstoff-N/2,8)

Urinosmolalität (mmol/L): Urin K⁺ × 2 (Blutglucose/18) + (Harnstoff-N/2,8)

Blutglucose und Harnstoff-N sind in mg/dL gemessen

8.5.6 Hinweise und Störungen

Untersuchungsmaterial

Die im Serum und Plasma ermittelte Osmolalität ist nahezu identisch, da das bei der Gerinnung ausfallende Fibrinogen osmotisch nicht aktiv ist. Die Höhe des Proteingehalts im Plasma und Urin hat nur einen unbedeutenden Einfluss auf die Osmolalität. Das im Heparinplasma vorhandene Heparin führt zu keiner relevanten Veränderung der Osmolalität.

Verdünnung der Probe

Die Beziehung zwischen Osmolalität und Konzentration von Ionen ist nur linear in Lösungen mit monovalenten Ionen wie Na⁺, Cl^–, und zwar bis zu 1–2 mmol/kg. In Serum, Urin und Lösungen, die Calciumchlorid, Sucrose, Dextrose, Mannitol, Sorbitol enthalten, erhöht sich bei Verdünnung der Probe die Osmolalität stärker als vorhergesagt. Bei Mangel an Probe zur Messung darf diese deshalb nicht verdünnt werden /4/.

Stabilität

Bei 4 °C mehrere Tage im gut verschlossenen Gefäß können Serum und Urin aufbewahrt werden. Vor der Messung die Probe auf Raumtemperatur erwärmen, um Sedimentationen rückgängig zu machen.

Literatur

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8.6 Arginin-Vasopressin (AVP), Copeptin (CT-proAVP)

Lothar Thomas

Die Osmolalität des Plasmas wird trotz erheblicher Unterschiede in der Wasseraufnahme in engen Grenzen (280–295 mmol/kg) gehalten. Für die Wasserbalance des Organismus ist die konzertierte Aktion von Durstmechanismus, renaler Wasserbehandlung und des neurohypophysealen antidiuretischen Hormons verantwortlich /1/. Das antidiuretische Hormon Arginin-Vasopressin (AVP) entsteht aus dem Prä-Provasopressin, einem Molekül aus 164 Aminosäuren (AS). AS 1–19 sind das Signalpeptid, AS 20–28 das AVP, AS 32–124 das Neurophysin und AS 126–164 das Copeptin, auch als CT-proAVP bezeichnet. Nach proteolytischer Spaltung werden die Peptide in neurosekretorischen Vesikeln gespeichert. Die Funktion von CT-proAVP ist unbekannt, es wird jedoch äquimolar zum AVP sezerniert /2/.

8.6.1 Indikation

Abklärung des Polyurie-Polydipsie Syndroms:

• Nephrogener Diabetes insipidus.
• Zentraler Diabetes insipidus.
• Primäre Polydipsie.
• Unklare Hyponatriämie.
• Differenzierung des SIADH vom cerebralen Salzverlust-Syndrom.

8.6.2 Bestimmungsmethode

Arginin-Vasopressin

Radioimmunoassay nach vorheriger Extraktion der Probe, z.B. mit einer Sep-Pak C 18-Säule. Die Assays verwenden Antikörper, die gegen AVP gerichtet sind, das an ein Protein, z.B. Thyreoglobulin, gebunden ist /3/. Kommerzielle Kits sind meist gegen den 1^st International Standard für Arginin-Vasopressin 77/501 kalibriert.

cT-proAVP (Copeptin)

Kommerzieller immuno-luminometrischer Sandwich Assay /4/.

8.6.3 Untersuchungsmaterial

AVP: EDTA-Plasma 1 ml; Blutentnahme mit gekühltem Röhrchen, Zentrifugation innerhalb 30 min bei 4 °C, Plasma entfernen und bei –20 °C tief frieren.

cT-proAVP: Serum, Plasma (EDTA, Heparin)

8.6.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 8.6-1 – Referenzbereiche für AVP und CT-proAVP in Abhängigkeit von der Osmolalität des Serums

und

Abb. 8.6-1 – Beziehung zwischen Osmolalität und AVP-Konzentration im Plasma und AVP im Plasma und Osmolalität im Urin.

8.6.5 Bewertung

Die Konzentration von AVP wird primär durch osmotische Stimuli reguliert. Erhöhungen der Osmolalität führen zu einer verstärkten Sekretion von AVP. Sekundäre nicht-osmotische Stimuli sind erniedrigter Blutdruck, ein vermindertes Blutvolumen, Stress, Übelkeit, Erbrechen, Schmerz, Hypoxie, Hypoglykämie, Fieber und Medikamente.

Es bestehen jedoch interindividuelle Schwankungen in den Grenzwerten der Osmolalität, ab wann eine Freisetzung von AVP erfolgt. Wahrscheinlich liegt das an der differenten Sensitivität der Osmorezeptoren. Unterhalb des Grenzwertes (280–284 mmol/kg) wird kein AVP ausgeschüttet, oberhalb kommt es zu einem steilen Anstieg von AVP. Die verminderte Osmolalität des Plasmas geht mit einem nicht messbaren AVP und einem maximal verdünnten Urin einher /5/.

Die Messung von AVP bzw. CT-proAVP wird bei Verdacht auf einen AVP Mangel bei einer Urinosmolalität > 100 mmol/kg nicht empfohlen, da ab diesem Wert immer AVP und CT-proAVP nachweisbar sind /6/.

Die physiologische Ausschüttung von AVP liegt im Bereich der Plasmaosmolalität von 280–295 mmol/kg, und es besteht eine lineare Beziehung zwischen Plasmaosmolalität und AVP Konzentration (Abb. 8.6-1 – Beziehung zwischen Osmolalität und AVP-Konzentration im Plasma und AVP im Plasma und Osmolalität im Urin). So führt eine 1 %ige Änderung der Plasmaosmolalität zum Anstieg oder Abfall von AVP um 1 ng/l (0,93 pmol/l). Bei Plasmaosmolalitäten unter 280–284 mmol/kg ist AVP nicht messbar, bei > 295 mmol/kg betragen die Werte über 3–4 ng/l (2,8–3,7 pmol/l). Eine maximale Antidiurese im Urin wird bei etwa 5 ng/l (4,7 pmol/l) erreicht (Abb. 8.6-1) /7/.

Die osmotische Regulation der Plasmaosmolalität ist genetisch determiniert und schwankt interindividuell. Empfindliche Personen zeigen schon eine Änderung von AVP bei Schwankungen der Osmolalität um 0,5 mmol/kg, andere erst bei 5 mmol/kg /8/.

Die in Abb. 8.6-1– Referenzbereiche für AVP und CT-proAVP in Abhängigkeit von der Osmolalität des Serums dargestellte Beziehung zwischen Plasmaosmolalität und AVP gilt nur, wenn Hypovolämie, Hypoglykämie, Hyperglykämie, Hyperkalziämie, Erhöhung des Harnstoffs, eine Behandlung mit Lithium oder eine Angiotensin bedingte Vasokonstriktion ausgeschlossen sind. Ist das nicht der Fall, ist die Steigung der Kurve steiler.

Liegt eine Erhöhung von Harnstoff oder Glucose vor, kann die AVP Konzentration auf eine korrigierte Plasmaosmolalität (kPos) umgerechnet werden:

kPos = mPos – (H + G – 7,5)

kPos, korrigierte Plasmaosmolalität; mPos, gemessene Plasmaosmolalität; H, Harnstoff (mmol/l); G, Glucose (mmol/l)

8.6.5.1 Erhöhung des effektiven arteriellen Volumens

Das effektive arterielle Blutvolumen wird von Niederdruck Barorezeptoren im rechten Vorhof des Herzens und der Lunge und den Hochdruck Barorezeptoren im Aortenbogen registriert. Eine Freisetzung von AVP erfolgt aber erst, wenn das effektive arterielle Volumen um etwa 10 % abnimmt. Eine Volumenabnahme über 10 % führt zu einem starken Anstieg von AVP und CT-proAVP im Plasma. So verursachen Verminderungen des effektiven arteriellen Volumens um 20–30 % Erhöhungen des AVP um das 20–30 fache /8/. Die Beziehung von Blutvolumen, Osmolalität und AVP-Konzentration ist aufgezeigt in Abb. 8.6-2 – Beziehung von Blutvolumen, Osmolalität und AVP.

Beurteilung der AVP-Konzentration im Plasma

AVP und CT-proAVP müssen in Relation zur Osmolalität des Plasmas beurteilt werden. Im Bereich von 280–295 mmol/kg besteht eine lineare Beziehung zwischen der Osmolalität und AVP bzw. CT-proAVP. Abweichungen von dieser Beziehung werden gefunden bei systemischen Störungen:

• Mit einer überschüssigen Sekretion von AVP, auch als SIADH bezeichnet.
• Mit insuffizienter AVP-Sekretion, auch Diabetes insipidus (DI) genannt. Abgegrenzt wird der zentrale vom renalen DI.
• Mit cerebralem Salzverlust Syndrom.

Siehe Abb. 8.6-3 – Erkrankungen und Syndrome mit gestörter Beziehung zwischen Osmolalität im Plasma und der AVP-Sekretion.

8.6.5.2 Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone (ADH) secretion (SIADH)

Das SIADH beruht auf einer vermehrten Sekretion von AVP. Die Folge ist eine verminderte Ausscheidung freien Wassers und eine Hyponatriämie, die sekundärer Natur ist und auf der Vermehrung des Gesamtkörperwassers beruht. SIADH-Patienten sezernieren AVP, obwohl ihre Serumosmolalität unter dem Grenzwert für die Stimulation der AVP-Sekretion liegt.

Das SIADH ist eine Ausschlussdiagnose /1/, die Patienten müssen die Kriterien in Tab. 8.6-2 – Laborbefunde bei SIADH erfüllen.

Klinisch manifestiert sich das SIADH vorwiegend durch neuropsychiatrische Symptome, da Hyponatriämie und die Intoxikation von Wasser zu einem Hirnödem und metabolischer Enzephalopathie führen. Die Symptome sind Schwäche, Apathie, Kopfschmerz, Nausea, Krämpfe und Konzentrationsstörungen. Bewusstseinsstörungen und Koma treten gewöhnlich erst bei Na⁺ Werten < 125 mmol/l auf. Auch fokale neurologische Störungen können Folge eines SIADH sein.

Die Ursachen des SIADH sind aufgeführt in Tab. 8.6-3 – Erkrankungen und Zustände mit Assoziation zum SIADH.

Die Abgrenzung des SIADH vom Salzverlust-Syndrom zeigt Tab. 8.6-4 – Differenzierung des cerebralen Salzverlustes vom SIADH.

Die Bestimmung von AVP ist wenig hilfreich, da die meisten Hyponatriämien mit einer Erhöhung von AVP bzw. CT-proAVP einhergehen. Die AVP-Erhöhung ist zwar ein Symptom des SIADH, aber nicht das diagnostische Kriterium. 10–20 % der Patienten zeigen alle Kriterien eines SIADH, haben aber keine messbar erhöhtes AVP oder CT-proAVP /6/. Über 50 % der Fälle von SIADH sind mit einem malignen Tumor assoziiert. Mehrheitlich liegt eine ektope Bildung von AVP beim kleinzelligen Bronchialkarzinom vor. Das klinisch manifeste SIADH mit neuropsychiatrischen Symptomen hat eine Prävalenz von 1,3–9,5 % beim kleinzelligen Bronchialkarzinom, das labordiagnostische SIADH von 5–40 % /1/.

Ausschluss einer Volumendepletion bei Verdacht auf SIADH

Wichtig ist es vor Diagnostik des SIADH eine Kontraktion des Volumens auszuschließen, da diese mit einer verstärkten Sekretion von AVP einhergeht /6/. Besteht Unsicherheit, kann die Volumenkontraktion durch Kochsalzinfusion ausgeschlossen werden. Eine Korrektur der Hyponatriämie nach Kochsalzinfusion weist auf eine Volumendepletion hin. Infundiert werden 2 Liter physiologische NaCl über 24–48 h.

Differenzierung des SIADH vom cerebralen Salzverlust-Syndrom (CSWS)

Es kann schwierig sein, das SIADH vom CSWS zu trennen (Tab. 8.6-4– Differenzierung des cerebralen Salzverlustes vom SIADH). Bei subarachnoidaler Blutung beruht die Hyponatriämie zu 71 % auf einem SIADH /12/. Klinik und Befunde beim SIADH siehe Tab. 8.6-2 – Laborbefunde bei SIADH.

8.6.5.3 Diabetes insipidus (DI)

Der DI ist durch die vermehrte Ausscheidung eines verdünnten Urins charakterisiert. Die Ausscheidung beträgt > 40 ml/kg KG bei Erwachsenen und > 100 ml/kg KG bei Kindern innerhalb von 24 h. Die Ausscheidung bei Erwachsenen ist > 3 Liter in 24 h /7/. Es besteht ein Unvermögen des Organismus, freies Wasser zu konservieren. Unabhängig vom Wasserhaushalt des Organismus passiert eine große Menge Wasser die Nieren, was zum starken Durstgefühl, einer übermäßigen Wasseraufnahme, Exsikkose und zur Verstopfung führt. Der DI ist durch die Ausscheidung großer Harnvolumina und eine Polydipsie charakterisiert. Einer der folgenden Mechanismen ist verantwortlich:

• Die partielle oder absolute Reduktion der osmotisch regulierten AVP Sekretion (zentraler, hypothalamischer DI).
• Die partielle oder totale Resistenz der Nieren auf AVP anti-diuretisch zu reagieren (nephrogener DI).
• Primäres exzessives Trinken von Wasser bei normaler Produktion und Aktion von AVP.

Die Beziehung zwischen Osmolalität und AVP beim DI zeigt Abb. 8.6-4 – Beziehung zwischen Osmolalität und AVP bei Diabetes indipidus.

Der DI muss von der osmotischen Diurese bei schlecht eingestelltem Diabetes mellitus und der Niereninsuffizienz abgegrenzt werden. Bei beiden ist die Osmolalität im Plasma und Urin hoch (siehe auch Beitrag 8.5 – Osmolalität).

8.6.5.4 Labordiagnostik

Wichtige labordiagnostische Kriterien des DI sind:

• Polyurie (> 2,5 bis 3 Liter/24 h).
• Osmolalität des Urins. Ein Wert < 200 mmol/kg ist hinweisend, eine Osmolalität > 300 mmol/kg und eine hohe Glucosekonzentration > 1 g/l weisen auf einen Diabetes mellitus hin, ein erhöhtes Creatinin im Serum auf eine renale Erkrankung.
• Die Bestimmung von CT-proAVP. Beim nephrogenen DI beträgt die Konzentration > 20 pmol/l, beim kompletten zentralen DI < 2,6 pmol/l /13/.
• Funktionstests oder der CT-proAVP-Anstieg relativ zum Serumnatrium im Durstversuch. Die Untersuchungen ermöglichen die Differenzierung von partiellem zentralen DI und der primären Polydipsie.

Funktionstests

Folgende Funktionstests werden zur Differenzierung eines DI eingesetzt:

• Durstversuch in Kombination mit Bestimmung der DDAVP-Sensitivität (Tab. 8.6-5 – Interpretation des Durstversuchs in Kombination mit der DDAVP-Sensitivität. Siehe auch Tab. 8.5-2 – Osmolalität im Plasma und osmotische Lücke bei Erkrankungen und Zuständen).
• Osmotischer Stimulationstest (Tab. 8.6-6 – Osmotischer Stimulationstest).
• Durstversuch und Messung des CT-proAVP-Anstiegs (Tab. 8.6-7 – cT-proAVP im Durstversuch).

Die Klinik und Befunde bei Erkrankungen mit einer Störung der Wasserbilanz und verändertem AVP und CT-proAVP sind aufgeführt in:

• Tab. 8.6-8 – Störungen der Wasserbilanz mit Anstieg von AVP und CT-proAVP
• Tab. 8.6-9 – Störungen der Wasserbilanz mit Abfall oder normalen AVP und CT-proAVP.

8.6.6 Hinweise und Störungen

Referenzbereich

AVP zeigt eine zirkadiane Rhythmik mit hohen Werten in der Nacht und niedrigeren am Tag /14/.

Stabilität

AVP wird durch Peptidasen des Blutes zerstört, deshalb sind nach der Blutentnahme die weiteren Schritte der Präanalytik bei 4 °C durchzuführen.

CT-proAVP ist bei Raumtemperatur 3 Tage stabil.

Für die Bestimmung von AVP bei Schwangeren sollten in das Röhrchen zur Blutentnahme ein Peptidasehemmer vorgelegt werden, da Schwangere im Plasma eine Lysin-Aminopeptidase haben können, die AVP hydrolysiert.

8.6.7 Pathophysiologie

AVP wird als Prä-Prohormon synthetisiert (Abb. 8.6-5 – Prä-Provasopressin bestehend aus Signalpeptid, AVP, Neurophysin II und Copeptin). Das Prä-Prohormon wird in sekretorische Vesikel gepackt und in die endgültige sekretorische Form umgewandelt, wenn die Vesikel innerhalb der magnozellulären Neurone zu den Nervenendigungen in den Arterien des Hinterlappens der Hypophyse wandern. Dort wird AVP gemeinsam mit Neurophysin II gespeichert und bei einem verstärkten Feuern vasopressinergischer Neurone freigesetzt. Primärer Stimulus ist der Anstieg der Plasmaosmolalität, sekundäre Stimuli sind Abfall des Blutdrucks und Volumendepletion. Die Halbwertszeit von AVP im Kreislauf beträgt 10–20 min.

8.6.7.1 Wirkungen von AVP

Die Wirkung des AVP wird durch die drei Rezeptoren V1–V3 vermittelt, die auf der Plasmamembran lokalisiert sind. Die Rezeptoren gehören zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, die über den Adenylatcyclase-Weg cyclisches AMP bilden, das als intrazellulärer Messenger wirkt. Siehe Abb. 6.2-4 – Gs-Protein-vermittelte Signalübertragung des Parathormon-sensitiven Rezeptors oder des Calcium-sensitiven Rezeptors).

Die Verteilung der Rezeptoren ist wie folgt:

• V1 auf glatten Muskelzellen der Gefäße, in der Leber, den Thrombozyten und dem Zentralnervensystem.
• V2 auf der basolateralen Membran tubulärer Zellen des distalen Nephrons.
• V3 im kortikotropen Teil des Hypophysenvorderlappens.

8.6.7.2 Renale Wasserbehandlung

Die renale Wasserbehandlung wird osmotisch reguliert und ist unter der direkten Kontrolle von AVP. Ein Anstieg der Osmolalität um 1–2 % bewirkt die Ausschüttung von AVP, welches an V2-Rezeptoren in der basolateralen Membranen des distalen Nephrons bindet. Die Folge ist die Freisetzung von Proteinen zur Bildung von Aquaporin (AQP) Wasserkanälen aus intrazellulären Vesikeln der apikalen Membran der Sammelrohrzellen (Abb. 8.6-6 – Wirkung vom AVP zur Erhöhung der Wasserpermeabilität in den renalen Sammelrohrzellen). Diese werden in die Zellmembran integriert und bewirken eine Wasserabsorption entlang eines osmotischen Gradienten. Von den 11 bekannten AQP des Organismus sind 7 in den Nieren. AQP1 ist in der apikalen und basolateralen Membran von proximalen Tubuluszellen lokalisiert, AQP2 in den Sammelrohren und dort für den AVP-abhängigen Wassertransport verantwortlich. Die Aktivierung der V2-Rezeptoren bewirkt die Genexpression für die AQP2-Wasserkanäle. Es werden AQP2-Proteine synthetisiert, die sich zu Wasserkanälen arrangieren. Als Folge gelangt vermehrt Wasser aus den Sammelrohren ins Interstitium.

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8.7 Kalium

Lothar Thomas

Kalium ist das mengenmäßig bedeutendste intrazelluläre Kation (K⁺). Es spielt eine wichtige Rolle in der Kontrolle des Zellvolumens, der Aufrechterhaltung des elektrochemischen Potentials über die Zellmembran von erregbaren (Nerv, Muskel) und nicht erregbaren Geweben und in der Balance von Säure-Basen. Auch ist es bedeutsam in vielen Zellfunktionen wie Wachstum, DNA- und Proteinsynthese und der Aktivität verschiedener Enzyme /1/.

Die Regulation der K⁺-Homöostase von Intrazellulärraum (IZR) und Extrazellulärraum (EZR) erfolgt rasch durch die Na⁺-K⁺-Pumpen der Zellmembran und Zeit verzögert durch die gastrointestinale K⁺-Aufnahme und die renale Ausscheidung. Die K⁺-Bestimmung im Plasma ist zwar nur ein moderater Indikator des Gesamtkörperkaliums aber physiologisch wichtig zur Beurteilung des transmembranen elektrochemischen Gradienten. Siehe auch Beitrag 8.1 – Wasserbalance und Flüssigkeitsräume).

8.7.1 Indikation

• Bluthochdruck.
• Herzrhythmusstörungen.
• Chronische Einnahme Kalium depletierender Medikamente (Diuretika, Laxantien).
• Längerfristige Behandlung mit Kortikosteroiden.
• Akute und chronische Niereninsuffizienz.
• Durchfälle, Erbrechen.
• Störungen im Wasser- und Elektrolythaushalt.
• Störungen des Säure-Basen Haushalts.
• Überwachung intensivmedizinischer Patienten.
• Hypermagnesiämie.
• Verdacht auf renal tubuläre Azidose.
• Verminderte Nierenfunktion.

8.7.2 Bestimmungsmethode

Flammenphotometrie

Prinzip: Siehe Beitrag 8.2.2 – Bestimmungsmethode. Die Flammenphotometrie, obwohl sie in der Routinediagnostik zur Bestimmung der Elektrolyte nur noch wenig Anwendung findet, ist Referenzmethode entsprechend einer Empfehlung des National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) /2/.

Potentiometrie mit Ionen-selektiver Elektrode (ISE)

Prinzip: Siehe Beitrag 8.2.2 – Bestimmungsmethode. Die Bestimmung mit ISE erfolgt in der Routinediagnostik aus unverdünnten oder verdünnten Proben. Die Ionen-selektive Membran der Messelektrode enthält als Ionophor Valinomycin. Dies hat eine hohe Selektivität für K⁺, z.B. K⁺ gegenüber Na⁺ 5.000 : 1.

Enzymatisch-spektrometrische Bestimmung

Prinzip: K⁺ aktivieren das Enzym Pyruvatkisase (EC 2.7.1.40). Unter den gewählten Bedingungen ist die Konzentration der K⁺ Geschwindigkeits-bestimmend für die Enzym-katalysierte Umwandlung von Phosphoenolpyruvat zu Pyruvat. Letzteres wird zu Lactat reduziert, dabei wird NADH₂ verbraucht, dessen Abnahme kinetisch bei 340 nm gemessen wird. Um ein gutes Messsignal für den klinisch wichtigen Messbereich zu erhalten, wird die Probe vor Start der enzymatischen Reaktion mit einem Kryptanden versetzt, der einen konstanten Anteil von K⁺ abfängt /3/.

8.7.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Plasma (Lithium-, Ammoniumheparinat): 1 ml

8.7.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /4, 5, 6/ und Tab. 8.7-1 – Referenzbereiche für Kalium.

8.7.5 Bewertung

Änderungen der Aufnahme von Kalium werden bei gesunden Personen durch gegenläufige Änderungen der renalen Ausscheidung von K⁺ ausgeglichen, so dass das Gesamtkörper-Kalium konstant bleibt. Eine hohe Aufnahme von K⁺ erniedrigt nicht nur den Blutdruck, sondern vermindert auch die Sensitivität für Kochsalz.

8.7.5.1 Grundlagen zur Bewertung des Kaliums

Der Gehalt des Organismus an Kalium ist 50–55 mmol/kg Körpergewicht. Die K⁺-Konzentration im Plasma wird /7/:

• Zum einen vom Gesamtkörperkalium reguliert und reflektiert dieses. Beachtet werden muss aber, dass bei einem normalen K⁺-Wert im Plasma und einem Gesamtkörper-Kalium von 3.500 mmol, davon 10 % extrazellulär, der akute Verlust von 1 % des Gesamtkörper-Kaliums (35 mmol) zu einer erheblichen Störung der K⁺-Balance zwischen IZR und EZR und einer Erniedrigung der Konzentration im Serum führt. Erniedrigte Werte sind also nicht automatisch der Indikator einer deutlichen Verminderung des Gesamtkörper-Kaliums.
• Zum anderen steuern Änderungen der K⁺ im Plasma Mechanismen wie das Renin-Angiotensin-Aldosteron System, das versucht, über eine veränderte renale K⁺-Ausscheidung das Gesamtkörper-Kalium konstant zu halten.

Erhöhungen oder Erniedrigungen der K⁺-Konzentration im Plasma sind immer die Folge einer Störung der K⁺-Verteilung zwischen IZR und EZR.

8.7.5.2 Externe Bilanzstörungen

Die externe Bilanz von Kalium wird durch die K⁺-Sekretion in den distalen Tubuli und Sammelrohren reguliert, wobei die Adaption an die orale Zufuhr verzögert einsetzt. Modulatoren der renalen K⁺-Ausscheidung und damit der externen Bilanz sind /8/:

• Die Menge des mit der Nahrung zugeführten Kaliums.
• Der Natriumgehalt und die Flussrate im distalen Tubulus.
• Der aktuelle Säure-Basen Status.
• Die Aktivität von Mineralokortikoiden bzw. Mineralokortikoid ähnlichen Substanzen.
• Die Ansprechbarkeit des distalen Tubulus auf Mineralokortikoide.
• Die Art und Verfügbarkeit von Anionen.

Menge des zugeführten Kaliums

Die Aufnahme von Kalium wird vom Kaliumgehalt der Nahrung bestimmt. Alles in der Nahrung vorhandene Kalium wird im Dünndarm resorbiert. Bei ausgeglichener Bilanz wird das mit der Nahrung aufgenommene Kalium renal eliminiert, etwa 1 mmol/kg Körpergewicht in 24 h.

Natriumgehalt und Flussrate im distalen Tubulus

Die Volumenvermehrung des EZR führt über eine Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate zur vermehrten Anlieferung von Wasser und Na⁺ in den distalen Tubulus; es resultiert eine erhöhte K⁺-Ausscheidung. Eine Verminderung des EZR führt über die gleichen Mechanismen zum gegenteiligen Effekt.

8.7.5.3 Säure-Basen Status

Eine extrazelluläre Azidose bewirkt eine Hyperkaliämie durch den Austritt von K⁺ von intra- nach extrazellulär, während die Alkalose eine Hypokaliämie durch die Verschiebung von K⁺ von extra- nach intrazellulär verursacht. Bei der metabolischen Azidose erfolgt der K⁺-Austritt aus der Zelle im Austausch gegen H⁺.

Akute metabolische Azidose

Sind anorganische Säuren wie NH₄Cl oder HCl die Ursache, so kommt es zu einer akuten Hyperkaliämie durch den direkten Efflux von K⁺ aus der Zelle. Bei der Azidose durch Akkumulation organischer Säuren wie Lactat oder Ketonkörper erfolgt die Hyperkaliämie indirekt, also erst durch die bei diesen Zuständen auftretende verminderte Harnflussrate auf Grund einer Volumendepletion mit konsekutiver Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems.

Chronisch metabolische Azidose

Bei hohem PCO₂ und verstärkter renaler Reabsorption von HCO₃^– entwickelt sich eine hohe K⁺-Ausscheidung mit Hypokaliämie.

Akute und chronische respiratorische Alkalose

Beide haben eine geringe Auswirkung auf den Haushalt von Kalium und zeigen eine milde Tendenz zur Hypokaliämie.

8.7.5.4 Mineralo- und Glucokortikoide

Beide stimulieren die tubuläre K⁺-Ausscheidung. Mineralokortikoide bewirken direkt eine K⁺-Sekretion am distalen Tubulus. Die K⁺-Sekretion ist von der Na⁺-Anlieferung zum distalen Tubulus abhängig. Ist diese gering, entwickelt sich keine Hypokaliämie. Glucokortikoide wirken indirekt. Sie erhöhen die GFR, somit den Harnfluss und führen über eine vermehrte Na⁺-Anlieferung an den distalen Tubulus zur vermehrten K⁺-Ausscheidung.

Ansprechbarkeit des distalen Tubulus auf Mineralokortikoide

Erkrankungen wie die interstitielle Nephritis können zur Schädigung des distalen Tubulus und der Sammelrohre mit resultierender verminderter Ansprechbarkeit auf Aldosteron führen. Es kommt zu einer Ausscheidungsstörung für K⁺ mit Entwicklung einer Hyperkaliämie und schweren Azidose. Ausscheidungsstörungen für K⁺ sind auch beschrieben bei obstruktiver Nephropathie, dem systemischen Lupus erythematodes, der Sichelzellanämie und nach Nierentransplantation.

Kalium-sparende Diuretika wie Triamteren und Amilorid verhindern die renale K⁺-Sekretion durch Blockierung der Na⁺-Kanäle der luminalen Zellmembran. Spironolacton blockiert den Aldosteronrezeptor und hemmt somit die renale K⁺-Sekretion.

8.7.5.5 Art und Verfügbarkeit von Anionen

Normalerweise werden Na⁺ im distalen Tubulus gemeinsam mit einem resorbierbaren Anion wie Cl^– zur Wahrung der Elektroneutralität reabsorbiert.

Wird bei metabolischer Azidose der Anteil schwer permeabler Anionen wie HCO₃^– im distalen Tubulus vermehrt, wird kompensatorisch mehr K⁺ sezerniert und es resultiert eine Hypokaliämie.

Beim sekundären Hyperaldosteronismus findet am distalen Tubulus die verstärkte Reabsorption von Na ⁺ und eine Sekretion von K⁺ und H⁺ statt. Es entwickelt sich eine Hypokaliämie.

Ist das Angebot an austauschbarem Na ⁺ durch rigorose Einschränkung der Kochsalzzufuhr gering, findet kein Na⁺-K⁺-Austausch statt und es bildet sich keine Hypokaliämie aus.

8.7.5.6 Interne Kalium-Bilanzstörung

Interne Bilanzstörungen ändern zwar die Plasmakonzentration von K⁺, nicht aber das Gesamtkörper-Kalium.

Katecholamine

Der Katecholamineffekt auf die interne K⁺-Verteilung wird über β₂-Rezeptoren vermittelt. Die Stimulation der β₂-Rezeptoren führt zur Absenkung der K⁺-Konzentration im EZR durch Verschiebung von K⁺ nach intrazellulär. Die Medikation von β₂-Blockern erhöht den Plasmawert von K⁺. Das α-adrenerge System hat eine gegenteilige Wirkung. Postoperativ schützt Katecholamingabe vor der Ausbildung einer potentiellen Hyperkaliämie /7/.

Insulin

Erhöht die K⁺-Aufnahme nicht-renaler Gewebe und kann dessen Plasmakonzentration rasch senken. Das ist in der Regel der Fall bei Nichtdiabetikern nach einer kohlenhydratreichen Mahlzeit.

Beim Diabetiker hemmt der Insulinmangel die intrazelluläre K⁺-Aufnahme. Theoretisch sollte sich somit eine Hyperkaliämie ausbilden. Diese entwickelt sich aber auf Grund der bestehenden osmotischen Diurese und der damit verbundenen Hyperkaliurie nicht. Hat der Diabetiker aber eine Niereninsuffizienz oder einen hyporeninämischen Hypoaldosteronismus, bildet sich eine Hyperkaliämie aus /7/.

8.7.5.7 Differentialdiagnostisch wichtige Untersuchungen

Zur Beurteilung eines pathologischen K⁺-Werts im Plasma können neben anamnestischen und klinischen Daten Blut- und Urinuntersuchungen differentialdiagnostisch wichtige Informationen liefern.

Blut

• Natrium, Chlorid, Creatinin
• Magnesium, Calcium, Phosphat
• Säure-Basen-Status
• Cortisol, ACTH
• Renin, Aldosteron
• Digoxin, Digitoxin

Urin

• Ausscheidung von Kalium, Chlorid, Natrium
• Diuretika

8.7.5.8 Hypokaliämie

Mehr als 20 % der Krankenhauspatienten haben eine Hypokaliämie bei einem unteren Grenzwert von 3,6 mmol/l /7, 9/. Bei Patienten, die Diuretika einnehmen, beträgt die Prävalenz der Hypokaliämie bis zu 50 %.

Hypokaliämien bewirken konzentrationsabhängig muskuläre Symptome /10/:

• Werte von 3,0–3,5 mmol/l können mit einer leichten Muskelschwäche, Myalgie und leichter Ermüdbarkeit einhergehen. Bei Personen mit normaler Herzfunktion bewirkt eine Hypokaliämie von 3,0–3,5 mmol/l gewöhnlich keine kardialen Probleme, in Einzelfällen können aber ventrikuläre Arrhythmien auftreten.
• Konzentrationen < 3,0 mmol/l werden als schwere Hypokaliämie bezeichnet, denn es besteht das erhöhte Risiko kardialer Arrhythmien. Es sollte deshalb eine sofortige Substitution von Kalium erfolgen.
• Im Konzentrationsbereich von 2,5–3,0 mmol/l kommt es zur Muskelschwäche, besonders der proximalen Glieder und der Kopfmuskulatur. In einer Studie /11/ hatten von 37.458 Krankenhauseinweisungen 2,6 % eine schwere Hypokaliämie. Davon hatten 0,7 % einen Wert unter 2,0 mmol/l, 8,5 % einen Wert von 2,0–2,4 mmol/l und 91 % Werte von 2,5–2,9 mmol/l. In 75 % der Fälle war die Hypokaliämie mit der Einnahme von Medikamenten assoziiert, im wesentlichen Furosemid, anderen Diuretika sowie Kortikosteroiden und Amphotericin B.
• Konzentration < 2,5 mmol/l können zu Rhabdomyolysen mit segmentalen Muskelnekrosen, degenerativen Vakuolen der Muskelfasern und einer Myoglobinurie führen. Tetanien treten in Kombination mit einer Alkalose auf. Cerebrale Symptome sind selten.

Nur der rasche Abfall von K⁺-macht gewöhnlich klinische Symptome, nicht aber der langsame. Auch die Rückverteilung von K⁺ vom EZR in den IZR bewirken nur eine geringe Symptomatik, z. B:

• Nach extensiver körperlicher Arbeit.
• Unter der Infusion von Glucose und/oder Insulin.

Die Ursachen der Hypokaliämie werden klassifiziert in:

• Renale Verluste.
• Extrarenale Verluste.
• Verschiebung von extra- nach intrazellulär.

Erkrankungen und Zustände mit Hypokaliämie sind aufgeführt in Tab. 8.7-2 – Erkrankungen und Zustände, die eine Hypokaliämie verursachen.

8.7.5.8.1 Hypokaliämie und Kaliumausscheidung im Harn

Liegt eine Hypokaliämie vor, so ist die Bestimmung der K⁺-Ausscheidung im Harn die wichtigste Untersuchung zur Feststellung der Ätiologie /7, 11/. Die Bestimmung im Spontanurin kann nur bewertet werden, wenn anamnestisch von einem normalen Harnvolumen (1–1,5 l) ausgegangen werden kann. Ansonsten ist die Bestimmung im Sammelharn erforderlich. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit Hypokaliämie, da bei ihnen eine Verminderung des Gesamtkörper-Kaliums mit einer Polydipsie und einem renalen Konzentrierungsdefekt einhergeht.

Auf Grund der K⁺-Ausscheidung im Harn werden die Hypokaliämien ätiologisch differenziert in:

• Interne Bilanzstörungen. So verursacht ein Anstieg der Katecholamine oder des Insulins eine transzelluläre K⁺-Verschiebung von extra- nach intrazellulär. Es resultiert eine Hypokaliämie, aber keine Änderung der renalen K⁺-Ausscheidung.
• Externe Bilanzstörung mit Reduktion des Gesamtkörper-Kaliums. Ursache kann die verminderte Kaliumaufnahme mit der Nahrung oder ein renaler bzw. extrarenaler Verlust von K⁺ sein.

Ausgehend von der Annahme, dass bei Hypokaliämie die Niere kompensatorisch die Ausscheidung von K⁺einschränkt, können die Harnbefunde folgendermaßen interpretiert werden:

• Die Kombination von Hypokaliämie und niedriger K⁺-Ausscheidung (unter 10 mmol/l) spricht nicht für den renalen K⁺-Verlust.
• Die Kombination von Hypokaliämie und einer Ausscheidung von K⁺über 10 mmol/l weist auf den renalen Verlust hin.
• Eine Dissoziation zwischen K⁺ im Plasma und der K⁺-Ausscheidung im Urin weist auf eine Stress-Hypokaliämie. Diese kann bedingt sein durch Katecholaminwirkung oder häufig liegt eine Diuretika induzierte Hypokaliämie vor.

Bei Hypokaliämie geben neben der K⁺-Ausscheidung im Urin der Blut-pH und die Cl^–-Ausscheidung im Urin differentialdiagnostisch weitere wichtige Auskunft (siehe Beitrag 8.8 – Renale Elektrolytausscheidung).

Hypokaliämie mit verminderter renaler Kaliumausscheidung

Durch zusätzliche Kenntnis des Blut-pH können folgende Hypokaliämien differenziert werden:

• Mit metabolischer Azidose (Cl^– im Serum erhöht) bei Durchfällen, villösen Adenomen des Darms und Laxantienabusus.
• Mit metabolischer Alkalose (Cl^– im Serum erniedrigt) bei Cl^–-verlierenden Diarrhoen.
• Mit normalem pH (Cl^– im Serum normal) bei verminderter Kaliumaufnahme oder einem K⁺-Verlust über die Haut und den Gastrointestinaltrakt.

Hypokaliämie mit vermehrter renaler Kaliumausscheidung

Auf Grund des Blut-pH können folgende Hypokaliämien differenziert werden:

• Mit metabolischer Azidose bei hyperchlorämischen Azidosen (wie den renal tubulären Azidosen) oder Azidosen mit vergrößerter Anionenlücke (wie der diabetischen oder alkoholischen Ketoazidose).
• Mit normalem Blut-pH auf Grund transzellulärer K⁺-Verschiebung durch Erhöhung der Katecholamine, wie in Stresssituationen und beim Alkoholentzugs-Syndrom.
• Mit metabolischer Alkalose. In diesen Fällen erlaubt die Cl^–-Ausscheidung eine weitere Differenzierung.

Hypokaliämie mit vermehrter renaler Chloridausscheidung

Cl^–-Ausscheidungen über 20 mmol/l und eine metabolische Alkalose werden gefunden bei:

• Bartter-Syndrom sowie der Einnahme von Nicht-Kalium sparenden Diuretika wie Furosemid, Bumetanid und Thiaziden. Werden diese Diuretika wenige Tage vor dem Arztbesuch abgesetzt, ist jedoch die Cl^–-Ausscheidung unter 10 mmol/l.
• Hypertonikern mit Hyperaldosteronismus oder Hyperkortisolismus. Der Hyperaldosteronismus kann primärer oder sekundärer Natur sein und wird durch die Bestimmung des Renins im Plasma differenziert. Der Hyperkortisolismus kann durch Medikation oder endogen bedingt sein, z.B. Hypophysenadenom mit vermehrter Sekretion von ACTH, paraneoplastische ektope ACTH-Synthese oder Nebennierenrindenadenom. Bei Hyperaldosteronismus oder Hyperkortisolismus ist die renale Ausscheidung sowohl von K⁺ als auch von Cl^– über 20 mmol/l.
• Hypertonikern mit niedrigem Aldosteron, z.B. bei adrenaler Hyperplasie mit 11β-Hydroxylase-Mangel, 17α-Hydroxylase-Mangel oder Liddle Syndrom. Beim Liddle Syndrom sind die Cortisolwerte im Plasma normal, bei adrenaler Hyperplasie erhöht.

Hypokaliämie mit verminderter renaler Chloridausscheidung

Eine Ausscheidung von Cl^– unter 10 mmol/l bei Hypokaliämie wird bestimmt bei Erbrechen, nach Absetzen Nicht-Kalium-sparender Diuretika und bei chronischer Hyperkapnie durch Ateminsuffizienz verschiedenster Ursache.

8.7.5.9 Hyperkaliämie

Die Hyperkaliämie ist eine potentiell lebensbedrohende Störung. In Großbritannien empfiehlt das College of Pathologist‘s Critical Communication Document, dass alle K⁺-Werte im Serum ≥ 6,5 mmol/l innerhalb von 2 h dem anfordernden Arzt mitgeteilt werden müssen. Klinisch relevant ist eine K⁺-Konzentration im Serum ≥ 5,5 mmol/l, Hyperkaliämien von 5,6–6,0 mmol/l werden als mild, Konzentrationen von 6,1–6,9 mmol/l als moderat bis schwer und Werte ≥ 7,0 mmol/l als gravierend eingestuft /9/.

Ursache der Hyperkaliämie ist häufig die Niereninsuffizienz, mit Verminderung der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Da etwa 98 % des gesamten Kaliums im Organismus im intrazellulären Raum lokalisiert sind, führt eine Verschiebung des K⁺ von intra- nach extrazellulär zu einer Hyperkaliämie. Solche Hyperkaliämien werden als wahre Hyperkaliämien bezeichnet, da die Konzentration von K⁺ im Serum die Pathophysiologie widerspiegelt /44/.

Siehe auch Tab. 8.7-3 – Erkrankungen und Zustände, die eine Hyperkaliämie verursachen können.

Eine neuere Publikation /44/ hat gezeigt, dass mehr als die Hälfte der Patienten in der primären Krankenversorgung mit Hyperkaliämie Werte von K⁺ im Serum ≥ 6,0 mmol/l haben. Bei diesen hatte eine estimated GFR (eGFR) von ≥ 90 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] einen negativen prädiktiven Wert (NPV) von 100 %, was bedeutet, dass eine wahre Hyperkaliämie nicht mit einer normalen Nierenfunktion assoziiert ist. Eine weitere Studie /45/ fand heraus, dass Serumwerte von K⁺ bei einer eGFR von ≥ 90 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] einen NPV von 72 % hatten, der sich auf 83 % erhöhte, wenn der Serumwert von K⁺ ≥ 6,5 mmol/l betrug und der 100 % war, wenn zusätzlich noch das Blutbild mit beurteilt wurde. Die Autoren beider Publikationen folgern, dass es nicht des Anrufs beim anfordernden Arzt bedarf, wenn der Wert des Serumkaliums ≥ 6,5 mmol/l ist und die GFR ≥ 90 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1].

Hyperkaliämie und verminderte renale Kaliumausscheidung

Ursachen der verminderten Ausscheidung von K⁺ sind:

• Starke Reduktion der GFR bei akuter oder chronischer Niereninsuffizienz. Die Nieren sind das Schlüsselorgan der K⁺-Ausscheidung, 80 % der täglich mit der Nahrung aufgenommenen Kaliummenge werden renal eliminiert. Jedoch wird das Vermögen, K⁺ auszuscheiden, lange Zeit trotz schwerer Niereninsuffizienz aufrecht erhalten. Eine Hyperkaliämie tritt deshalb nur bei akuter Niereninsuffizienz oder im Terminalstadium der chronischen Niereninsuffizienz auf.
• Selektiver Hypoaldosteronismus, der idiopathischer Natur sein kann oder sekundär bei Diabetikern mit chronisch tubulo interstitieller Nephritis auftritt. Bei einem Teil der Patienten kommt es durch die Hyperkaliämie zu kardialen Arrhythmien.
• Nebennierenrinden-Insuffizienz. Die Patienten haben auf Grund des Mangels an Mineralokortikoiden neben der Hyperkaliämie eine Hyponatriämie, Hypovolämie, und einen deutlichen Blutdruckabfall beim Übergang vom Liegen zum Stehen.
• ACE Inhibitoren und Angiotensinrezeptor Blocker werden bei Hypertonikern eingesetzt, um kardiovaskuläre Risiken zu reduzieren. Als Nebeneffekt kann sich eine Hyperkaliämie entwickeln. Das besonders bei Patienten, bei denen wahrscheinlich schon ein Defekt in der K⁺-Ausscheidung besteht, wie denjenigen mit chronischer Niereninsuffizienz und mit Diabetes mellitus. Wird additiv ein K⁺ sparendes Diuretikum verabreicht, wie bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz des Herzens, ist eine Hyperkaliämie noch wahrscheinlicher und ein enges K⁺-Monitoring ist erforderlich /19/.

Hyperkaliämie bei vermehrter Kaliumzufuhr

Normalerweise vermag die Niere alles vermehrt aufgenommenes Kalium zu eliminieren. Das ist aber nicht mehr gegeben bei Patienten:

• Mit chronischer Niereninsuffizienz oder bei Patienten mit Dialyse, die sich nicht an diätetische Vorschriften halten.
• Mit Tumorlyse Syndrom, Rhabdomyolyse, intravaskulärer Hämolyse, katabolem Status oder hohem Fieber mit K⁺-Efflux aus dem IZR. Eine deutliche Hyperkaliämie entwickelt sich aber erst, wenn die Nierenfunktion eingeschränkt ist.

Umverteilung von Kalium

Zur Beurteilung der Umverteilung von K⁺ ist folgendes zu beachten:

• Der Ausstrom von K⁺ vom IZR in den EZR geschieht in folgenden Situationen: Unter metabolischer Azidose, bei Niereninsuffizienz, Ketoazidose, Lactatazidose, Heparintherapie, Digitalisüberdosierung, Infusion hypertoner Lösungen wie 50 % Dextrose oder Mannitol, Infusion von Arginin- oder Lysinchlorid zur Behandlung der metabolischen Alkalose und unter Behandlung mit β-Rezeptorblockern.
• Bei metabolischer Azidose führt ein pH-Abfall um 0,1 zum Anstieg der K⁺ um 0,5–1,2 mmol/l, bei respiratorischer Azidose um 0,1–0,9 mmol/l.
• Die Beeinflussung der K⁺ im Plasma ist von der Dauer der Azidose, den Säureäquivalenten und der HCO₃^–-Konzentration abhängig. So sind anorganische Säuren (HCl und NH₄Cl) stärker wirksam als organische (Lactat, Ketosäuren).

Mangelnde tubuläre Antwort auf Aldosteron

Eine mangelnde tubuläre Sekretion von K⁺ erfolgt durch eine möglicherweise defekte Bindung von Aldosteron an seine Rezeptoren im distalen Tubulus. Das kann der Fall sein beim systemischen Lupus erythematodes, bei Sichelzellanämie, Amyloidose und nach Nierentransplantation.

8.7.5.9.1 Klinische Symptomatik bei Hyperkaliämie

Die klinischen Manifestationen der Hyperkaliämie sind kardiale Arrhythmien, Muskelschwäche oder Muskellähmung und Tod.

Eine klinische Symptomatik tritt bei Hyperkaliämie seltener als bei Hypokaliämie auf. Die Hyperkaliämie ist aber an Folgen schwerer, denn ein herabgesetztes Verhältnis zwischen intra- und extrazellulären K⁺ bewirkt eine Depolarisation der Zellmembran mit Verminderung des Ruhemembranpotentials. An elektrisch aktivierbaren Zellen führt das zu einer Verzögerung der Anstiegssteilheit des Aktionspotentials und einer verzögerten Erregungsausbreitung. Das hat besonders Folgen an den Herz- und den Skelettmuskelzellen. Viele der Patienten mit Hyperkaliämie haben bei der Klinikaufnahme anamnestisch eine chronische Nierenerkrankung, einen Diabetes mellitus oder Bluthochdruck.

Kardiale Störungen /13/

Bei einer K⁺-Konzentration von 6,0 mmol/l werden zu etwa 30 % Hyperkaliämie-bedingte Veränderungen im Elektrokardiogramm (EKG) gesehen, bei Werten über 7,5 mmol/l fast immer. Mit Anstieg des K⁺-Werts treten im EKG Veränderungen in zeitlicher Folge auf: Zeltförmige Ausziehung der T-Welle, Verlängerung des PQ-Intervalls, Verbreiterung des QRS-Komplexes. Durch gleichzeitige Hypokalziämie, Hyponatriämie und Azidose werden die kardialen Ereignisse verstärkt.

Skelettmuskulatur /13/

Allgemeine Muskelschwäche, insbesondere der unteren Gliedmaßen. Distal beginnende Parästhesien und abgeschwächte Sehnenreflexe und das Gefühl der Gliederschwere treten bei Konzentrationen von K⁺ ab 8 mmol/l auf.

8.7.5.9.2 Pseudohyperkaliämie

Die Pseudohyperkaliämie ist eine in vitro bedingte Erhöhung der Konzentration von K⁺ im Serum und reflektiert nicht pathophysiologische Veränderungen im Organismus. Zur Unterscheidung der wahren Hyperkaliämie von der Pseudohyperkaliämie sollte die Nierenfunktion anhand der eGFR beurteilt werden. Es ist selten eine schwere Hyperkaliämie in Abwesenheit einer verminderten Nierenfunktion und bei normalem EKG zu entwickeln. Sind beide Störungen nicht vorhanden handelt es sich mit hoher Wahrscheinlichkeit um eine Pseudohyperkaliämie.

Ursächlich kann eine Pseudohyperkaliämie folgende Ursachen haben /44/:

• Erythrozytose, Thrombozytose, Leukozytose; Plausibiltätskontrolle der Butbildergebnisse ist erforderlich.
• Medikamente, z.B. K⁺-sparende Diuretika, Betablocker, ACE-Inhibitoren, Prostaglandinsynthese-Inhibitoren
• Vermehrte Einnahme von Kalium-haltigen Salzen.
• Vor der Blutentnahme häufiges Öffnen und Schließen der Hände.
• Hämolyse der Probe aus verschiedener Ursache.
• Kalium-EDTA oder Kaliumoxalat im Entnahmegefäß.
• Lange Stauung des Armes mit der Entnahmemanschette.
• Heftiges Schwenken der Probe nach der Blutentnahme.
• Transport der Probe mit einem pneumatischen Transportsystem.
• Saisonal bedingt tiefe Temperatur.
• Salzsubstitute wie KCl oder oder NH₄Cl.

8.7.5.10 Hyperkaliämie und Kaliumausscheidung im Urin

Liegt eine Hyperkaliämie vor, so ist die K⁺-Ausscheidung im Urin die weiterführende Untersuchung zur Unterscheidung der renalen von der extrarenal bedingten Hyperkaliämie.

Es sprechen eine K⁺-Ausscheidung von:

• Über 40 mmol/l, also eine normale K⁺-Ausscheidung, für das Vorliegen einer extrarenal bedingten Hyperkaliämie.
• Unter 40 mmol/l für eine renale Hyperkaliämie.

Hyperkaliämie bei normaler renaler Kaliumausscheidung

Unterschieden werden Formen resultierend aus:

• Verminderter transzellulärer K⁺-Verschiebung von extra- nach intrazellulär. Die Kontrolle unterliegt den Katecholaminen, die über die β₂-Rezeptoren wirken, sowie dem Insulin. Eine mangelnde Verschiebung von K⁺ nach intrazellulär tritt bei Blockierung der β₂-Rezeptoren durch β-Blocker, körperliche Arbeit, Insulinmangel und Digitalisintoxikation auf.
• Vermehrter exogener Kaliumzufuhr. Diese kann durch Zufuhr mit der Nahrung, Aufnahme von Salzen oder therapeutisch erfolgen, z.B. Infusion von KCl oder Gabe von Kaliumglukonat, Kaliumphosphat oder Kaliumcitrat.
• Verstärkter Freisetzung von K⁺ aus dem IZR durch Zellschädigung (intravasale Hämolyse, Tumorzelllyse), Muskelrelaxantien, hypertone Lösungen oder metabolische Azidose.

Hyperkaliämien mit verminderter renaler Kaliumausscheidung

Nach klinischen Gesichtspunkten werden diese Hyperkaliämien differenziert in:

• Zustände mit Hypoaldosteronismus und niedrigem Renin (wie das akute und chronische Nierenversagen) und solche mit normaler oder erhöhter Reninaktivität (M. Addison) oder der isolierte Aldosteronmangel.
• Zustände mit normalem Aldosteron, bei denen aber eine Endorganresistenz (Nichtansprechbarkeit der Niere für Aldosteron) vorliegt.

8.7.6 Hinweise und Störungen

Blutentnahme

Die K⁺-Werte sind von der Umgebungstemperatur bei der Blutentnahme abhängig. In den Wintermonaten sind die Venen schlechter gefüllt als im Sommer, somit werden im Winter die Patienten häufiger gebeten die Hand zu öffnen und zu schließen. Diese Handlung führt zur Freisetzung von K⁺ aus den Blutzellen, so dass die Häufigkeit der Hyperkaliämien über 5,2 mmol/l von 0,6 % im Sommer auf 0,9 % im Winter zunimmt /31/.

Antikoagulanz

Die in vitro-Kontamination der Probe durch Kalium-EDTA ist häufig und wird verursacht durch /32/:

• Direkten Transfer einer EDTA-Probe in ein anderes Probengefäß.
• Rückfluss der Probe aus einem evakuierten EDTA-Röhrchen, wenn dieses zuerst und danach ein Li-Heparinatröhrchen abgenommen wird.
• Wenn Blut mit einer Spritze abgenommen, in Röhrchen verteilt und dabei der Ansatzkonus der Spritze mit Kalium-EDTA kontaminiert wird.

Zentrifugation

Die K⁺-Konzentration der Erythrozyten ist etwa 25 fach höher als im Plasma. Das Blut muss hämolysefrei abgenommen und die Erythrozyten innerhalb 1 h abgetrennt sein zur Verhinderung einer Hyperkaliämie.

Die nicht zeitgerechte Zentrifugation der Blutprobe ist mit 12,5 % die häufigste Ursache der Pseudohyperkaliämie /33/.

Rezentrifugation der Probe nach 4 h und länger ist ebenfalls eine häufige Ursache der Pseudohyperkaliämie. So werden in Japan in 70 % der Einsendelabors die Proben rezentrifugiert /34/.

Unterschied Serum zu Plasma

Die K⁺-Werte sind im Serum im Mittel um 0,3 mmol/l höher als im Heparinplasma. Bei Vorliegen einer Hyperkaliämie beträgt die Erhöhung im Mittel mehr als 0,5 mmol/l /4/.

Hämolyse

Die in vitro Hämolyse ist als die Freisetzung von intrazellululären Bestandteilen nach extrazellulär definiert. Sie wird mit dem Auge sichtbar als rötlich-braune Verfärbung ab einer freien Hämoglobin (Hb)-Konzentration von 0,3 g/l. Die Erhöhungen der K⁺ betragen im Mittel bei milder Hämolyse (1 g Hb/l) 0,28 mmol/l, bei moderater (2,5 g Hb/l) 0,70 mmol/l und bei schwerer Hämolyse (5 g Hb/l) 1,4 mmol/l /35/.

Pseudohyperkaliämie

Bei der chronisch lymphatischen Leukämie haben die Zellen eine erhöhte Fragilität. Geringer mechanischer Stress (zu langes Stauen, Blutentnahme mit Vacutainer oder mit Separatorgel) führt zur Pseudohyperkaliämie. Das ist auch der Fall, wenn der Probentransport mit einer pneumatischen Rohrpost erfolgt /36/.

Bei myeloischer Leukämie mit hoher Zellzahl kann es in vitro zur Pseudohypokaliämie kommen. Die Ursache soll eine verstärkte Na⁺-Permeabilität mit Aktivierung der Na⁺-K⁺-ATPase sein, die zur verstärkten K⁺-Aufnahme in die Zelle führt /37/.

Thrombozytose

Thrombozytosen > 500 × 10⁹/l gehen mit einer K⁺-Differenz Serum/Plasma von > 0,5 mmol/l einher /38/.

Bestimmungsmethode

Lipämische Proben und Proben mit einem Totalprotein über 80 g/l verursachen in der Flammenphotometrie und der indirekten Potentiometrie eine Pseudohypokaliämie.

Ammonium haltige (Ammoniumheparinat) Antikoagulantien und Ammoniumwerte von 20 mmol/l in Proben führen zu einer Erhöhung der K⁺-Konzentration um 0,3 mmol/l bei der Bestimmung mit Ionen selektiven Elektroden /39/. Störungen durch Ammonium werden beobachtet bei Kontrollseren, die Ammoniumbicarbonat haltige Verdünnungslösung enthalten bzw. diese oder ähnliche Substanzen in der Matrix haben. Einen erhöhenden Einfluss auf das Ionen selektiv gemessene K⁺ hat auch das zur Stabilisierung der Kontrollseren verwendete Äthylenglykol sowie das bei Herzrhythmusstörungen eingesetzte Procainamid in Konzentrationen von 8 mg/l.

Probenlagerung

Im Vollblut ist die Konzentration im Serum nach Zentrifugation abhängig von dem Zeitraum und der Temperatur vor der Zentrifugation. Bei 20–25 °C erfolgt zuerst eine Abnahme der Konzentration und dann eine Zunahme bei 4 °C von –1 % auf 9,6 % im Zeitraum von 2–24 Std. Insgesamt sollte die Vollblutprobe innerhalb des Zeitraums von 4 Std. nach der Blutentnahme zentrifugiert sein /42/.

Stabilität im Plasma und Serum

Im verschlossenen Gefäß bei Raumtemperatur oder 4 °C mindestens 1 Woche. Für die direkte ISE-Messung nur frisches Serum oder Plasma verwenden, da ein Anstieg des HCO₃^– in gelagerten Proben zum Anstieg des pH und Abfall der messbaren Ionenaktivität führt /40/.

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8.8 Renale Elektrolytausscheidung

Lothar Thomas

Die Nieren sind für die Homöostase der Elektrolyte und des Wassers verantwortlich und regulieren diese durch glomeruläre Filtration und tubuläre Reabsorption oder Sekretion. Das geschieht durch spezielle Transporter, Kotransporter und Ionenkanäle des Nephrons, die eine spezifische tubuläre Lokalisation haben. Für die Bildung des Urins werden bei Erwachsenen täglich 160 Liter Glomerulumfiltrat gebildet, von denen 99 % und der größte Anteil gelöster Substanzen tubulär reabsorbiert werden und in den Kreislauf gelangen.

Im proximalen Tubulus werden Glucose, Phosphat, Aminosäuren, niedrig molekulare Proteine und 60 % der filtrierten Na⁺ zurückgenommen. Dies geschieht durch spezifische Kanäle und ein Na⁺-K⁺-abhängiges Transportsystem der Tubuluszellen. Dort sind auch Kotransporter lokalisiert, die für die Reabsorption von organischen Substanzen (Glucose und Aminosäuren) und für anorganische Substanzen (Cl^– und Phosphat) verantwortlich sind. Im distalen Tubulus erfolgt die Konzentrierung des Filtrats und in den Sammelrohren die endgültige Zusammenstellung /1/.

Angeborene und erworbene Erkrankungen von Proteinen der Kanäle der tubulärer Zellen (Channelopathien) führen zu mannigfaltigen Störungen des Haushalts von Elektrolyten, Wasser, Säuren und Basen, insbesondere aber des Rücktransportes von tubulärem Na⁺ und K⁺ /2/. Untersuchungen der Ausscheidung von Elektrolyten helfen, Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes zu lokalisieren und ihr Ausmaß zu quantifizieren.

Über 8,8 Jahre hatten Teilnehmer im mittleren Alter von 51 Jahren im 24 h-Urin eine Na⁺-Ausscheidung von 3,27 g /18/. Die höhere Ausscheidung von Na⁺, eine niedrigere von K⁺ und ein höheres Na⁺/K⁺ Verhältnis war mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden. Jede Vermehrung der Natriumzufuhr um 1,0 g täglich erhöhte das kardiovaskuläre Risiko um 18 % (hazard ratio 1,18). Demgegenüber verminderte die täglich Zunahme 1,0 g Kalium das kardiovaskuläre Risiko um 18 % (hazard ratio 0,82).

8.8.1 Elektrolytbestimmung im Urin

Die Untersuchung der Ausscheidung von Elektrolyten im Urin umfasst je nach klinischer Fragestellung die Bestimmung von Na⁺, K⁺, H⁺ (pH), Ammoniumionen (NH₄⁺), Cl^– und HCO₃^–. Zur Differenzierung von Störungen werden als Hilfsgrößen im Urin die Anionenlücke, die osmotische Lücke und die fraktionelle Ausscheidung (Fractional Excretion, FE) von Na⁺ (FE_Na) berechnet.

8.8.1.1 Indikation

Natrium

• Abklärung der Ursache von Zuständen mit Hyper- und Hyponatriämie.
• Verdacht auf Störungen der Wasserbilanz.

Kalium

• Unterscheidung renaler von extrarenalen Ursachen bei Zuständen mit Hyper- oder Hypokaliämie.
• Verdacht auf Einnahme nicht Kalium sparender Diuretika.

Chlorid, pH, Bicarbonat

• Abklärung einer metabolischen Azidose.

8.8.1.2 Bestimmungsmethode

Natrium: Na⁺-selektive Elektrode (ISE), Flammenphotometrie; Prinzip siehe Beitrag 8.2.2 – Bestimmungsmethode.

Kalium: K⁺-selektive ISE, Flammenphotometrie; Prinzip siehe Beitrag 8.2.2 und Beitrag 8.6.2 – Bestimmungsmethode.

Chlorid: Cl^–-selektive ISE, coulometrische Titration (Chloridmeter), mercurimetrische Titration; siehe Beitrag 8.3 – Chlorid.

Ammonium: Spektrophotometrische Bestimmung vermittels Glutamatdehydrogenase (EC 1.4.1.3) und elektrochemische Bestimmung unter Anwendung der Potentiometrie oder Messung der Leitfähigkeit.

H-Ionen: Bestimmung mit pH-Meter.

Bicarbonat (HCO₃^–): Spektrophotometrische Bestimmung unter Anwendung der Enzyme Phosphoenolpyruvat-Carboxylase und Malatdehydrogenase.

Bestimmung von PCO₂ und pH im Urin und Berechnung des HCO₃^– nach folgender Gleichung:

HCO₃^– (mmol/l) = 10^{(pH – pK)} × 0,03 × PCO₂

pK = 6,1

8.8.1.3 Untersuchungsmaterial

Na+, K+, Cl–

• Zur Bestimmung der Konzentration: Frischer Spontanurin, mindestens 50 ml Harnvolumen. Urin komplett im Labor abgeben oder mindestens 10 ml, aber zuvor Urinvolumen messen.
• Zur Bestimmung der Ausscheidung: 24 h-Sammelurin ohne Zusatz im Labor abgeben.

pH

Morgendlichen frischen Spontanharn in Gefäß lassen, das Mineralöl enthält, um die Flüssigkeitsoberfläche abzudecken, damit CO₂ nicht verloren geht.

Ammonium

Morgendlicher frischer Spontanharn, siehe Na⁺, K⁺, Cl^–

Bicarbonat

Morgendlicher frischer Spontanharn, siehe Na, K, Cl.

8.8.1.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /3, 4, 5/ und

Tab. 8.8-1 – Referenzbereiche der Elektrolyte im Urin.

8.8.2 Störungen der Natriumausscheidung

Der exzessive Salzkonsum ist ein Risikofaktor für die Entwicklung der Hypertonie und kardiovaskulärer Komplikationen. Die Na⁺-Ausscheidung im 24 h-Urin ist ein Marker der mit der Nahrung zugeführten Kochsalzmenge. Die Zufuhr von 0,6 g Kochsalz entsprechen 10 mmol Natrium. In den westlichen Industrienationen beträgt die Kochsalzzufuhr 10–15 g (160–250 mmol Natrium) pro Tag anstatt der ausreichenden Menge von 3 g NaCl (50 mmol Natrium). Die Na⁺-Ausscheidung im 24 h-Urin ist ein guter Marker zur Beurteilung der täglichen Kochsalzzufuhr. Unter Natriumzufuhr von 250 mmol/Tag wurden 252 ± 65 mmol/24 h und bei einer Zufuhr von 50 mmol/Tag 46 ± 27 mmol/24 h ausgeschieden /6/.

Etwa 30 % des Na⁺ werden im distalen Tubulus und den Sammelrohren reabsorbiert. Siehe Abb. 8.8-1 – Behandlung von Na+, K+, Mg++ und Ca++ im dicken Teils der Henle’schen Schleife.

In den Sammelrohren erfolgt die Zusammenstellung der Na⁺- und K⁺-Konzentration des Endharns (Abb. 8.8-2 – Reabsorption von Elektrolyten in den Sammelrohrzellen). Die Na⁺-Reabsorption erfolgt im Austausch mit K⁺ über jeweils spezielle Kanäle.

Der Besatz der Zellen mit Ionenkanälen an der luminalen Membran der Sammelrohrzellen unterliegt der Regulation von Aldosteron, das über den Mineralokortikoidrezeptor wirkt. Ein Mangel an Aldosteron oder eine Resistenz des Rezeptors gegenüber Aldosteron reduziert die Synthese von Ionenkanälen /2/.

Die renale Salz- und Wasserausscheidung stellt sich auf die tägliche diätetische Aufnahme ein, so dass ein dynamisches Gleichgewicht zwischen Aufnahme und Ausscheidung besteht und als Ergebnis die Na⁺-Konzentration des EZR konstant bleibt. Kleine Änderungen der renalen Reabsorption von Na⁺ und Wasser können zu erheblichen Veränderungen des Volumens des EZR führen. So fällt unter Natrium-freier Diät beim Gesunden die Na⁺-Ausscheidung nach 3–5 Tagen auf unter 3 mmol/24 h ab.

Da Cl^– das wesentliche Anion von Na⁺ ist, verhalten sich die renale Ausscheidung von Na⁺- und Cl^– vielfach gleich. Diagnostisch wichtig ist die Bestimmung der renalen Na⁺-Ausscheidung zur Differenzierung der Hypo- und Hypernatriämien. Siehe Beitrag 8.2 – Natrium.

8.8.2.1 Natriumausscheidung bei Hyponatriämie

Renal bedingte Na⁺-Verluste sind an einer Ausscheidung von über 20 mmol/l im Spontanurin erkennbar /7, 8/.

Zustände mit Verminderung des EZR durch extrarenale Flüssigkeitsverluste (ausgenommen Erbrechen) und Na⁺-Verluste in den dritten Raum (Ödeme) gehen mit Na⁺-Ausscheidungen unter 20 mmol/l einher.

Bei Zuständen mit Hyponatriämie ist die renale Ausscheidung von Na⁺ ein Zeichen des Volumenstatus des EZR. So ist bei Patienten mit hypoosmolarer Hyponatriämie die renale Ausscheidung von Na⁺ bei:

• Euvolämie über 20 mmol/l.
• Hypovolämie (Volumendepletion) unter 20 mmol/l.
• Hypervolämie unter 20 mmol/l.
• Die differentialdiagnostische Bedeutung der Ausscheidung von Na⁺ im Urin bei Hyponatriämie zeigt Tab. 8.8-2 – Differentialdiagnostische Bedeutung der renalen Na+-Ausscheidung bei Hyponatriämie.

8.8.2.2 Natriumausscheidung bei Hypernatriämie

Die wesentliche Ursache der Hypernatriämie ist der stärkere Verlust von Wasser als von Na⁺. Das Serum ist deshalb hyperosmolar /9/.

Bei Zuständen mit Hypernatriämie ist die Ausscheidung von Na⁺ ein Zeichen des Volumenstatus des extrazellulären Raumes (EZR). So ist bei Patienten mit hyperosmolarer Hypernatriämie die renale Ausscheidung von Na⁺ bei:

• Volumendepletion unter 20 mmol/l.
• Hypervolämie über 20 mmol/l.
• Zuständen mit Verlust von freiem Wasser (renal oder hypothalamischen) variabel. Siehe Beitrag 8.5 – Osmolalität).

Die differentialdiagnostische Bedeutung der Ausscheidung von Na⁺ bei Hypernatriämie zeigt Tab. 8.8-3 – Bedeutung der renalen Na+-Ausscheidung bei Hypernatriämie.

8.8.3 Fraktionelle Natriumexkretion (FE_Na)

Die FE_Na bestimmt die im Urin ausgeschiedene Fraktion an glomerulär filtriertem Na⁺ und ist ein Maß der tubulären Na⁺-Reabsorption /10/. Sie dient der Abgrenzung des prärenalen funktionellen vom strukturellen renalen Versagen. Die FE_Na gibt eine bessere Auskunft über den Volumenstatus als die Ausscheidung von Na⁺ im Urin. Ein Wert unter 1 % weist auf eine Volumendepletion hin.

Interpretation der FE_Na

Gesunde mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von 120 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] und einer normalen Na⁺-Ausscheidung von 120 mmol/l haben eine Fe_Na von 0,19–0,78 %.

• Beim prärenalen Nierenversagen versucht das tubuläre System der Niere Na⁺ zu konservieren. Die Konzentration von Na⁺ im Spontanurin ist unter 20 mmol/l, die Urinosmolalität über 500 mmol/kg und die Fe_Na ist unter 1 %. Das ist z.B. der Fall bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz in den NYHA-Stadien III und IV mit einer Ejektionsfraktion unter 35 %.
• Beim renalen Versagen ist die Reabsorption von Na⁺ vermindert, Konzentration von Na⁺ über 20 mmol/l, die Urinosmolalität unter 300 mmol/kg und die Fe_Na ist über 2 %.

Beachtet werden muss, dass bei Diuretika behandelten Patienten die FE_Na keine Auskunft gibt. Sie ist falsch hoch und kann Werte bis 20 % erreichen.

8.8.4 Störungen der Chloridausscheidung

Cl^– ist das wichtigste Gegenion von Na⁺ und wird elektroneutral mit Na⁺ tubulär reabsorbiert. Bei vielen pathologischen Zuständen verhalten sich deshalb die Ausscheidung von Na⁺ und Cl^– gleich. Eine Dissoziation der renalen Na⁺- und Cl^–-Ausscheidung liegt bei Erbrechen vor.

Erbrechen

Beim länger zeitigen Erbrechen ist die Cl^–-Ausscheidung im Spontanurin unter 20 mmol/l bei einer hohen Na⁺- und K⁺-Ausscheidung. Ursache ist, dass während fortlaufenden Erbrechens NaCl, HCl und KCl über den Magensaft verlorengehen. Als Folge des Verlusts von H⁺ steigt die Konzentration von HCO₃^– an und eine metabolische Alkalose entwickelt sich. Die vermehrte Anlieferung von HCO₃^– im distalen Tubulus führt zur vermehrten Ausscheidung von Na⁺ und K⁺. Der Volumenstatus des Patienten wird bei chronischem Erbrechen besser durch die Ausscheidung von Cl^– als von Na⁺ angezeigt.

Metabolische Alkalose

Bei Therapie der metabolischen Alkalose zeigt eine Cl^–-Ausscheidung unter 10 mmol/l die Beeinflussbarkeit durch die Gabe von Kochsalz an /9/. Bei der Cl^–-resistenten Alkalose werden Ausscheidungen entsprechend der Zufuhr von Kochsalz gemessen. Siehe auch metabolische Alkalose im Beitrag 8.3.5 – Bewertung.

8.8.5 Fraktionelle Chloridexkretion (FE_Cl)

Die FE_Cl bestimmt die im Urin ausgeschiedene Fraktion an glomerulär filtrierten Cl^– und ist ein Maß der tubulären Cl^–-Reabsorption. Der Normalwert der FE_Cl ist 1–3 %. Bei Alkalosen und extrarenalen Verlusten von Cl^– (Erbrechen, konnatale Chloridorrhoe) ist die FE_Cl deutlich unter 1 %, bei metabolischer Azidose über 3 %.

8.8.6 Anionenlücke im Urin (U_Al)

Polyurien, verursacht durch eine Diurese von Elektrolyten, resultieren meist aus einer vermehrten Ausscheidung von NaCl. Sie sind die Folge der intravenösen Gabe von NaCl, exzessiver oraler Salzaufnahme, renaler Salzverluste oder der Einnahme von Schleifendiuretika /12/.

Zur Abklärung, ob ein anderes Anion als Cl^– in bedeutsamer Konzentration als Gegenion von Na⁺ vorhanden ist oder ob andere Kationen als Na⁺ und K⁺, insbesondere NH₄⁺, ausgeschieden werden, wird die Anionenlücke im Urin (U_AL) bestimmt (Tab. 8.8-4 – Beurteilung der Urin-Anionenlücke).

Die Berechnung der U_AL erfolgt pH-abhängig nach folgenden Gleichungen:

1. Urin pH unter 6,5: U_AL = Na (mmol/l) + K (mmol/l) – Cl (mmol/l)

2. Urin pH über 6,5: U_AL = Na (mmol/l) + K (mmol/l) – Cl (mmol/l) – HCO₃^– (mmol/l)

8.8.7 Störungen der Ausscheidung von H-Ionen, Ammonium- und Bicarbonat-Ionen

Die Nieren sind das wesentliche Organ für die Regulierung des systemischen pH-Wertes. Änderungen im Säure-Basen Status führen zu korrespondierenden Änderungen der H⁺-Sekretion, der Reabsorption von HCO₃^– und der Bildung von NH₄⁺. Diese Regulationen erfolgen im proximalen Tubulus und in den Sammelrohren. Ihre Effektivität beruht auf einer raschen Änderung des transepithelialen Nettofluxes von H⁺ und HCO₃^–. Die Reabsorption von filtriertem HCO₃^–, erfolgt zu 80–90 % im proximalen Tubulus. Die Ausscheidung fixer Säuren, ihre Titration mit Puffern und die Ausscheidung von NH₄⁺, sind Vorgänge, die sich im distalen Nephron abspielen.

Mechanismen im proximalen Tubulus

Basale Mechanismen im proximalen Tubulus sind der allosterische pH-kontrollierte Na⁺-H⁺-Austausch an der luminalen Zellmembran durch den Na⁺-H⁺-Austauscher (NHE-3) und der HCO₃^–-Transport an der basolateralen Membran vermittels des 1 Na⁺–3 HCO₃^–-Kotransporters (NBC-1) (Abb. 8.8-3 – Aufrechterhaltung der Säuren-Basen-Homöostase im proximalen Tubulus). Die treibende Kraft für den Austritt von HCO₃^–ist die an den pH des zellulären Zytosols gekoppelte Öffnung der K⁺-Kanäle der luminalen Zellmembran. Im einzelnen laufen folgende Vorgänge ab /13, 14/:

• Im proximalen Tubulus wird intrazellulär H₂CO₃ durch Hydratation von CO₂ gebildet, katalysiert durch die Carboanhydrase II.
• Das H₂CO₃ und die H⁺ werden luminal ausgetauscht gegen Na⁺. Der Na⁺-Gradient Lumen/intrazellulär treibt diesen Vorgang, der durch eine intrazelluläre Azidose stimuliert wird.
• Zellulär gebildetes HCO₃^– verlässt die Zelle blutwärts über den 1 Na⁺–3 HCO₃^–(NBC-1)-Kotransporter.
• Im Lumen des Tubulus reagiert glomerulär filtriertes HCO₃^– mit sezernierten H⁺ zu H₂CO₃, das rasch wieder, katalysiert durch die Carboanhydrase IV, in CO₂ und Wasser dissoziiert. CO₂ diffundiert zurück in die Zelle. Bei physiologischem zytosolischen pH entspricht der zelluläre HCO₃^–-Export dem Import.

Mechanismen in den Sammelrohren

In den Sammelrohren sind die Hauptzellen in die Reabsorption von Na⁺ und die Ausscheidung von K⁺ involviert, während die zwischen geschalteten Zellen die Sekretion von H⁺ und HCO₃^– regeln /13, 14/. Siehe Abb. 8.8-4 – H+-Sekretion in die kortikalen Sammelrohre.

Unterschieden werden:

• Säure-sezernierende α-Zwischenzellen. Sie sezernieren H⁺ in das Lumen über die vakuoläre H⁺-ATPase und die H⁺-K⁺-ATPase. HCO₃^– wird auf der Blutseite gegen Cl^– ausgetauscht.
• HCO₃^–-sezernierende β-Zwischenzellen, die HCO₃^– im Austausch gegen Cl^– auf der Blutseite austauschen.

Die Ausscheidung von Säuren im distalen Nephron erfolgt durch folgende Vorgänge:

• Rücknahme der 10–20 % an HCO₃^–, die proximal nicht reabsorbiert wurden.
• Titration basischer Phosphate (HPO₄^2–), die in die monovalente Form (H₂PO₄^–) oder in eine titrierbare Form gebracht werden.
• Intraluminale Anhäufung von NH₃ zur Pufferung von H⁺ durch Überführung in nicht diffusibles NH₄⁺.

Im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle’schen Schleife wird proximal nicht reabsorbiertes HCO₃^– durch die gleiche Mechanismen zurückgenommen wie proximal.

Die Absorption von NH₄⁺ aus dem Tubulus erfolgt luminal durch den Austausch des K⁺ über den Kotransporter Na⁺K⁺–2Cl^– und auf der Blutseite über das K⁺–H⁺-Antiport-System. Ein medullärer NH₄⁺-Konzentrationsgradient wird aufgebaut und dadurch verstärkt, dass NH₃ aus dem dünnen Teil der Henle’schen Schleife in das Interstitium abgegeben wird und sich als NH₄⁺ im dicken Teil anreichert.

In den Sammelrohren erfolgt die distale Ansäuerung des Urins. Die in das Lumen der Sammelrohre sezernierten H⁺ werden in Form von NH₄⁺ und H₂PO₄^– gebunden und eliminiert. Die H⁺-Sekretion wird durch Aldosteron beeinflusst. Das geschieht durch:

• Beschleunigung der Reabsorption von Na⁺, wodurch die Lumen negative Potentialdifferenz über das Epithel erhöht und die H⁺- und K⁺-Sekretion verstärkt wird.
• Beschleunigung der Aktivität der H⁺-ATPase, ein von der K⁺-Konzentration im Serum unabhängiger Effekt.
• Steigerung der NH₃-Synthese, sowohl direkt als auch indirekt in Folge einer Hyperkaliämie.

Systemische Azidose

In diesem Zustand überschreitet die luminale H⁺-Sekretion des Nephrons die basolaterale (blutseitige)HCO₃^–-Sekretion und der zytosolische pH wird alkalisch. Das führt zu einer Aktivierung der K⁺-Kanäle, wodurch die Zellmembran hyperpolarisiert wird und ein verstärkter elektrogener Austritt von HCO₃^– aus der Zelle in das Tubuluslumen resultiert. Weiterhin wird die renale Glutaminase induziert und in der Leber die Synthese von Glutamin aktiviert. Der renale Metabolismus von Glutamin vermag somit eine große Menge NH₄⁺ zu bilden. Bedingt durch seine Ladung und den alkalischen pK-Wert verbleibt NH₄⁺ im Tubuluslumen /13, 14/.

Systemische Alkalose

In diesem Zustand ist die luminale H⁺-Sekretion des Nephrons gegenüber der basolateralen (blutseitigen)HCO₃^–-Sekretion vermindert und der zytosolische pH wird sauer. Zur Aufrechterhaltung der intrazellulären Homöostase wird die transzelluläre Transport von HCO₃^– aus dem Lumen des Tubulus in das Blut reduziert /14/.

8.8.7.1 Renal tubuläre Azidosen (RTA)

Der Terminus RTA umfasst eine Gruppe von Defekten des Transports in der renalen Reabsorption von HCO₃^–, der Ausscheidung von H⁺ oder beider. Bei der RTA ist die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) gewöhnlich normal, und es besteht eine metabolische Azidose, eine Hyperchlorämie und eine normale Anionenlücke im Plasma. Im Gegensatz dazu hat die urämische Azidose eine niedrige GFR, und die metabolische Azidose geht mit einer erhöhten Anionenlücke und einer Normo- oder Hypochlorämie einher.

Die RTA werden in drei Typen differenziert /15/:

• Distale RTA, Typ 1, sie ist die häufigste RTA und wird in eine klassische komplette Form und eine inkomplette Form unterschieden. Es besteht auf Grund eines H⁺-ATPase-Pumpendefektes eine verminderte Ansäuerung des Urins (Abb. 8.8-4 – H+-Sekretion in die kortikalen Sammelrohre).
• Proximale RTA, Typ 2, sie beruht auf einer verminderten HCO₃^–-Reabsorption von HCO₃^–im proximalen Tubulus (Abb. 8.8-3 – Aufrechterhaltung der Säuren-Basen-Homöostase im proximalen Tubulus).
• Hyperkaliämische RTA, Typ 4, sie beruht auf einer verminderten Ammoniogenese (Bildung von NH₄⁺), meist bedingt durch einen Hypo- oder Pseudohypoaldosteronismus.

8.8.7.1.1 Labordiagnostik der RTA

An eine RTA sollte gedacht werden:

• Wenn im Plasma eine metabolische Azidose mit Hyperchlorämie besteht bei normaler Anionenlücke (Na⁺ – Cl^– + HCO₃^– = 8 – 16 mmol/l) bei Patienten ohne Diuretika und ohne gastrointestinalen Verlust von HCO₃^–.
• Wenn eine Hypokaliämie besteht, ohne dass Diuretika eingenommen werden.

Zur Klassifizierung der RTA (Tab. 8.8-5 – Renal-tubuläre Azidosen) sind eine Reihe von Funktionstests verfügbar, von denen der HCO₃^–-Belastungstest und der Ammoniumchlorid-Belastungstest am häufigsten angewendet werden. Tests zur funktionellen Evaluation der proximalen Reabsorption von HCO₃^– (Abklärung der proximalen RTA) und der distalen Ansäuerung des Urins (Abklärung der distalen RTA) sind aufgeführt in Tab. 8.8-6 – Labordiagnostik der renal-tubulären Azidosen.

Diagnostische Vorgehensweise

Diagnostisch wird bei Verdacht auf RTA folgendermaßen vorgegangen /13/:

• Bestimmung der Anionenlücke und der osmotischen Lücke im morgendlichen Spontanurin. Hat der Patient eine hyperchlorämische metabolische Azidose, eine negative Anionenlücke oder eine osmotische Lücke über 100 mmol/l, so ist eine proximale RTA wahrscheinlich. Ausgeschlossen werden müssen der gastrointestinale Verlust von HCO₃^– und die Einnahme von ansäuernden Salzen (Abb. 8.8-5 – Diagnostischer Ablauf bei Patienten mit hyperchlorämischer metabolischer Azidose und negativer Anionenlücke im Urin). Auch sollte der wiederholte Gebrauch von Laxantien, der bei einer niedrigen Na⁺-Ausscheidung in Betracht gezogen werden muss, bei Erwachsenen erfragt werden. Die definitive Diagnose der proximalen RTA ist erstellt, wenn das fraktionelle HCO₃^– und die PCO₂-Differenz Urin–Plasma (U-B PCO₂) ebenfalls erhöht und die Anionenlücke negativ ist (Tab. 8.8-7 – Differenzierung der renal tubulären Azidosen durch Laboruntersuchungen).
• Ist bei einem Patienten mit hyperchlorämischer metabolischer Azidose im Spontanurin die Anionenlücke positiv, die osmotische Lücke unter 100 mmol/l, besteht der Verdacht auf einen Defekt in der distalen Ansäuerung des Urins (distale RTA). Der nächste Schritt ist die Bestimmung von K⁺ im Plasma. Ist der Wert normal oder erniedrigt, zeigt das Unvermögen der Nieren unter Säurebelastung (Ammoniumchlorid-Belastungstest) den Urin unter pH 5,5 zu bringen, die distale RTA an (Abb. 8.8-6 – Diagnostischer Ablauf bei Patienten mit hyperchlorämischer metabolischer Azidose und positiver Anionenlücke im Urin).
• Ist bei einer hyperchlorämische metabolischen Azidose im Spontanurin die Anionenlücke positiv und die osmotische Lücke unter 100 mmol/l und K⁺ im Plasma erhöht oder nur leicht erhöht und bleibt der Urin-pH im Ammoniumchlorid-Belastungstest über 5,5 handelt es sich um eine kleine Gruppe von Patienten mit distaler RTA und einem Voltage-gated Defekt (Abb. 8.8-6).
• Ist bei einem Patienten mit hyperchlorämischer metabolischer Azidose im Spontanurin die Anionenlücke positiv und die osmotische Lücke unter 100 mmol/l und ist K⁺ im Plasma erhöht oder nur leicht erhöht und fällt der Urin-pH unter Säurebelastung (Ammoniumchlorid-Belastungstest) unter 5,5 ist die Diagnose einer hyperkaliämischen RTA (Typ 4) gesichert.

8.8.8 Störung der Ausscheidung von Kalium

Eine relativ konstante Fraktion der glomerulär filtrierten K⁺ erreicht in Abhängigkeit von der mit Nahrung aufgenommenen Kaliummenge den distalen Tubulus. Etwa 80 % davon werden relativ rasch ausgeschieden. Auch eine Ausscheidung, welche die tägliche Aufnahme deutlich übertrifft, ist möglich.

Dies ist eine Situation, die im Haushalt von Natrium nicht möglich ist, aber im Kaliumhaushalt. Sie kann beruhen auf /16/:

• Einem Hyperaldosteronismus.
• Einer Hypervolämie des extrazellulären Raumes, die zwar die Aldosteronsekretion bremst, aber durch Erhöhung der Flussrate im distalen Tubulus das Na⁺-Angebot vermehrt und somit die K⁺-Ausscheidung erhöht.
• Einer systemischen Alkalose, die zur vermehrten K⁺-Ausscheidung führt.
• Der Therapie von Diuretika wie Thiaziden, Furosemid und Bumetanid, die eine Zunahme der K⁺-Ausscheidung bewirken durch Erhöhung der Flussrate im ersten Drittel der Sammelrohre.

Die normale Ausscheidung von K⁺ beträgt über 40 mmol/l. Bei normaler Kaliumaufnahme können die Nieren die K⁺-Ausscheidung bis zu einer Verminderung der GFR auf etwa 10 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] aufrecht erhalten.

Die Bestimmung der renalen Ausscheidung von K⁺ ist ein wichtiger Schritt zur Differenzierung der verschiedenen Formen der Hypo- und Hyperkaliämien.

8.8.8.1 Kaliumausscheidung bei Hypokaliämie

Für den Kaliumbestand des Organismus ist der K⁺-Wert im Plasma nur bedingt verwertbar. Beim Kaliummangel hilft die K⁺-Bestimmung im Spontanurin, die Verluste zu lokalisieren. Ein Wert unter 10 mmol/l bei bestehender Hypokaliämie weist auf extrarenale Verluste hin, ein Wert über 10 mmol/l auf renale (Tab. 8.8-8 – Renale Kalium-Ausscheidung bei Hypokaliämie).

Die Erkrankungen bei hyperkaliurischer Hypokaliämie sind aufgeführt in Tab. 8.8-9 – Hyperkaliurische Hypokaliämien.

Erhöhte Ausscheidungen werden auch gemessen bei:

• Metabolischer Azidose als Effekt der Verteilungsstörung des K (Efflux von K aus dem intrazellulärem Raum).
• Metabolischer Alkalose, als Ersatzkation für Na⁺ wird K⁺ gemeinsam mit H⁺ und NH₄⁺ ausgeschieden.

8.8.8.2 Kaliumausscheidung bei Hyperkaliämie

Bei Hyperkaliämien weist eine Ausscheidung von K⁺ unter 40 mmol/l auf die renale, eine ≥ 40 mmol/l auf die extrarenale Genese hin (Tab. 8.8-10 – Renale Kaliumausscheidung bei Hyperkaliämie).

Die Ursachen der hypokaliurischen Hyperkaliämie zeigt Tab. 8.8-11 – Hypokaliurische Hyperkaliämien.

8.8.9 Fraktionelle Ausscheidung von Elektrolyten im Urin

Referenzbereiche

FE_Na 0,19–0,78 %; FE_K 4,9–10,3 %; FE_Cl 0,35–1,07 %; FE_Ca 0,6–1,0 %; FE_Mg 1,4–1,8 % /17/.

Literatur

1. Sayer JA, Pearce SHS. Diagnosis and clinical biochemistry of inherited tubulopathies. Ann Clin Biochem 2001; 38: 459–70.

2. Loudon KW, Fry AC. The renal chanelopathies. Ann Clin Biochem 2014; 51: 441–58.

3. Krieg M, Gunßer KJ. Vergleichende quantitative ANalytik klinisch-chemischer Kenngrößen im 24-Stunden-Urin und Morgenurin. J Clin Chem Clin Biochem 1986; 24: 863–9.

4. Bingham S, Williams R, Cole TJ, Price C, Cummings JH. Reference values for analytes of 24-h urine collections known to be complete. Ann Clin Biochem 1988; 25: 610–9.

5. Illich JZ, Blanusa M, Orlic ZC, Orct T, Kostial K. Comparison of calcium, magnesium sodium, potassium, zinc, and creatinine concentration in 24-h and spot urine samples in women. Clin Chem Lab Med 2009; 4: 216–22.

6. Pimeta E, Gaddam K, Oparil S, Aban I, Husain S, Dell’Ìtalia LJ, et al. Effects of dietary sodium reduction on bood pressure in subjects with resistant hypertension: results from a randomized trial. Hypertension 2009; 54: 475–81.

7. Bichet DG, Kluge R, Howard RL, Schrier RW. Pathogenesis of hypoNatremic states. In: Seldin DW, Giebisch G (eds). Clinical disturbances of water metabolism. New York: Raven, 1993: 169–88.

8. Bichet DG, Kluge R, Howard RL, Schrier RW. Pathogenesis of hyponatremic states. In: Seldin DW, Giebisch G (eds). Clinical disturbances of water metabolism. New York: Raven, 1993: 169–88.

9. Howard RL, Bichet DG, Schrier RW. Pathogenesis of hyperNatremic and polyuric states. In: Seldin DW, Giebisch G (eds). Clinical disturbances of water metabolism. New York: Raven, 1993: 189–209.

10. Espinel CH. The FeNa test. Use in the differential diagnosis of acute renal failure. JAMA 1976; 236: 579–81.

11. Schmidt LH, Wessing H, Ehrhardt W. Electrolytes in urine: possibilities and limits of interpretation. Klin Lab 1992; 38: 616–8.

12. Oster JR, Singer I, Thatte L, Grant-Taylor I, Diego JM. The polyuria of solute diuresis. Arch Intern Med 1997; 157: 721–9.

13. Bleich M. Tubular function and acid–base disturbances. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 1540–1.

14. Soriano JR. Renal tubular acidosis: the clinical entity. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2160–70.

15. Ring T, Frische S, Nielsen S. Clinical review: renal tubular acidosis – a physicochemical approach. Crit Care 2005; 9: 573–80.

16. Linas SL, Berl T. Clinical diagnosis of abnormal potassium balance. In: Seldin DW, Giebisch G (eds). The regulation of potassium balance. New York: Raven 1989: 177–205.

17. Gross P, Reimann D. Das Gitelman-Syndrom. Nephro-News 2002; 3: 1–5.

18. Ma Y, He FJ, Sun Qui, Changzheng Y, Kieneker LM, Curhan GC, et al. 24-hour urinary sodium and potassium excretion and cardiovascular risk. N Engl J Med 2021; doi: 10.1056/NEJMoa2109794.

8.9 Zystische Fibrose

Lothar Thomas

Die zystische Fibrose ist eine autosomal rezessive Erkrankung, die durch Veränderungen im Gen CFTR verursacht wird. Das kodierte Protein cFTR ist eine wichtige Komponente in der epithelialen Wasser- und Elektrolytbalance an der Oberfläche vieler Organe. Der Verlust von drei Basenpaaren im Gen CFTR führt zum Verlust der Aminosäure Phenylalanin in der Position 508 des Proteins cFTR. Die Anzahl der Veränderungen von CFTR soll mehr als 2000 betragen und über 700 krankmachende CFTR-Gene sind von der Cystic Fibrosis Foundation registriert /1/. Die Varianten von CFTR haben verschiedene Implikationen bezugnehmend der Bildung des Proteins cFTR. Der Verlust oder die Fehlfunktion von cFTR führen zur verminderten Sekretion von Cl^– und HCO3^– der apikalen Membran der sekretorischen Zelle.

8.9.1 Indikation

Screening von Neugeborenen

8.9.2 Bestimmungsmethode

Die Diagnose der zystischen Fibrose basiert auf:

• Einem positiven Ergebnis des Cl^–-Tests im Schweiß (siehe Beitrag 47.10)
• Genetischen Untersuchung auf das normale Gen CFTR, drei Variationen des Gens sind die Bestätigung für eine zystische Fibrose
• Viele Screeningprogramme bestimmen die Konzentration von Trypsinogen in einem Bluttropfen.

8.9.3 Untersuchungsmaterial

In den ersten 24–72 Lebensstunden:

• Schweiß etwa 0,01 ml
• Blut etwa 0,5 ml zur Bestimmung des immunreaktiven Trypsinogens
• Blut etwa 0,5 ml zur genetischen Testung.

8.9.4 Referenzbereich

Suchtests

• Cl^– Test im Schweiß: Konzentration von Cl^– < 60 mmol/l
• Immunreaktives Trypsinogen: Oberhalb der 99. Perzentilen gesunder Neugeborener Bestätigung
• Genetische Untersuchung: Keine Variation im Gen CFTR.

8.9.5 Bewertung

Bei der zystischen Fibrose sind viele Organe betroffen. Diese Manifestationen sind vereinbar mit /2/:

• Einem positiven Schweißtest (siehe auch Beitrag 47.10) und der
• Genetischen Testung (Nachweis von mindestens drei Variationen im Gen CFTR, die zum Verlust der Aminosäure Phenylalanin in Position 508 des Proteins cFTR führen).

In den USA betreffen etwa 85 % der Varianten des Gens CFTR den Typ F508 del, der einen Fehler in der Faltung des Proteins cFTR verursacht /1, 4/.

Die eine zystische Fibrose verursachenden Genvarianten haben einen unterschiedlichen Einfluss auf die Bildung, Expression, Prozessierung und Funktion des cFTR Proteins. Der Einfluss kann sich manifestieren /2/:

• In der frühzeitigen Beendigung des Codons mit einem reduzierten/fehlenden cFTR Protein (Klasse I-Variante).
• Einer frühzeitigen Degradierung des Proteins aufgrund einer fehlerhaften Faltung (Klasse II-Variante).
• Abnormitäten im Gating des Ionenkanals (Klasse III-Variante).
• Einem Leitfähigkeitsmangel (Klasse IV-Variante).
• Splicing Abnormitäten (Klasse V-Variante).
• Erhöhtem Umsatz der Zelloberfläche (Klasse VI-Variante).

Eine Variante von CFTR kann auch mehr als einen molekularen Defekt auslösen.

Klinisch wichtig ist zu wissen ist, dass die zystische Fibrose sich an mehrere Organen manifestieren kann /2/.

8.9.6 Pathophysiologie

In der äußeren Zellschicht vieler Organe ist das Protein cFTR in die Regulation des Ionentransports von Cl^– involviert. In den Schweißdrüsen sorgt eine normale Funktion des Proteins cFTR für die Absorption von Cl^– aus der isotonen Schweißdrüsenflüssigkeit.

Personen mit einer zystischen Fibrose, die auf einer Fehlfunktion des Gens CFTR beruht, haben eine verminderte Absorption von Cl^– aus den Gängen der Schweißdrüsen. Als Folge wird eine erhöhte Konzentration von Cl^– im Schweißdrüsentest gemessen.

In den Epithelien der Luftwege führt in der Zellmembran apikaler Zellen die Dysfunktion des Gens CFTR zur erhöhten Konzentrationen von Cl^– und HCO3^–. Die dauerhafte Absorption von Na⁺ durch den Verlust der CFTR-bedingten Hemmung des epithelialen Kanals für Na⁺, die für eine Absorption von Flüssigkeit sorgt, hat Konsequenzen für die Flüssigkeitsbalanz. Aufgrund der Imbalanz entsteht eine eingedickte Flüssigkeit und eine verminderte mukoziliare Funktion mit Pfropfen, die die Luftwege verschließen /4/. Die Retention eingedickter Flüssigkeit fördert bakterielles Wachstum und erhöht die Entzündungsvorgänge.

Literatur

1. Cystic fibrosis Foundation patient registry 2021 annual data report. Bethesda, MD: Cystic Fibrosis Foundation 2022. www.cff.org/sites/default/files/2021-11/Patient-Registry-Annual-data-Report.pdf.

2. Grasemann H, Ratjen F. Cystic fibrosis. N Engl J Med 2023; 389: 1693–1707.

3. Stoltz DA, Meyerholz DK, Welsh MJ. Origins of cystic fibrosis lung disease. N Engl J Med 2015; 35–62.

4. Despotes KA, Donaldson SH. Current state of CFTR modulators for treatment of cystic fibrosis.