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Genetische Erkrankungen
39 Genetische Erkrankungen
Klaus Huber
39.1 Einleitung
Die Molekulargenetik hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte in der Medizin für das Verständnis der Ursachen bzw. vollkommen neue Erkenntnisse über einzelne Krankheiten gebracht. Eine entscheidende Entwicklung war die Einführung der Polymerase-Kettenreaktion (PCR), wodurch molekulargenetische Diagnostik in klinischen Labors realisierbar wurde. Ebenso bedeutend sind die neuen Technologien der Sequenzierung, die unter dem Begriff Next Generation Sequencing zusammengefasst werden. Es kann durch diese Neuerungen davon ausgegangen werden, dass mit der vorliegenden Ausgabe dieses Buches die Mutationen aller Mendel’schen Erkrankungen bereits bekannt sind. Die Einführung dieser Methoden in das Labor bewirkt einen weiteren Technologieschub, dessen Auswirkungen der Einführung der PCR in nichts nachstehen wird. Mit dem „$ 1000,– Genom“, also der Sequenzierung eines ganzen menschlichen Genoms um 1.000 Dollar, was 2015 erreichbar sein sollte, rückt die individualisierte Medizin in greifbare Nähe.
Das eröffnet die Möglichkeit der
- Neu-Sequenzierung des Genoms einzelner Patienten,
- Re-Sequenzierung großer Abschnitte.
- RNA-Sequenzierung des Transkriptoms.
- Exom-Sequenzierung bei komplexen Krankheiten.
- Analyse epigenetischer Veränderungen.
- Mutationsanalyse bei Infektionserkrankungen bzw. spezifischen Therapien.
Ausgangspunkt für alle diese Entwicklungen war das Human Genome Project, die vollständige Sequenzierung des menschlichen Genoms seit 1988. 2003 waren alle Chromosomen sequenziert, damit ist das menschliche Genom zur Gänze bekannt. Schon 2001 waren ca. 95 % aller Basen sequenziert, die weiteren 2 Jahre dienten noch der kompletten Aufklärung von schwierig zu sequenzierenden Fragmenten. Das menschliche Genom enthält 30.000–40.000 Gene, an deren Funktionszuordnung zum Teil noch gearbeitet wird. Viele neue Erklärungen für Krankheiten, deren Erbgang von den Mendel’schen Prinzipien abweichen, sind bereits gefunden worden. Die letzte Ausgabe von McKusicks Mendelian Inheritance in Man enthält etwa 18.000 Eintragungen. Die vorliegende Kompilierung beschreibt verschiedenste genetische Krankheiten, für die in Labors im deutschen Sprachraum Diagnostik angeboten wird.
Eine komplette Auflistung aller genetischen Erkrankungen, welche bereits in Europa diagnostiziert werden können, würde den Rahmen dieses Beitrages überschreiten. Das adäquate Suchwerkzeug für den Diagnosestellenden Arzt ist daher das Internet mit den online verfügbaren Datenbanken:
- Über genetische Krankheiten; OMIM (online Mendelian Inheritance in Man: www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/kompiliert von Prof. Victor McKusick).
- Das ORPHANET: www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php?lng=DE.
- Diverse Mutations-spezifische Datenbanken (über NCBI: www.ncbi.nlm.nih.gov/ zu finden).
- Die SNP-Datenbank: https://snp.cshl.org/ (Sammlung von Single Nucleotide Polymorphismen).
- Die MITOMAP: www.mitomap.org/ (Mitochondrien-Datenbank).
- Die nützliche und informative Datensammlung GENECARDS: www.genecards.org (Zusammenführung verschiedenster Informationen für Krankheitsgene).
- Die Länder-spezifischen Homepages der jeweiligen humangenetischen Fachgesellschaften und Selbsthilfeorganisationen.
Bei den angeführten Erkrankungen sind die entsprechenden MIM-Nummern angegeben, eine OMIM-Suche mit diesen Nummern führt daher direkt zu weiterer Information und Literatur.
39.2 Begriffe
39.2.1 Monogene Krankheiten
Monogene Krankheiten werden durch Mutationen in nur einem Gen verursacht und entweder dominant, rezessiv oder X-chromosomal vererbt. Bei dominantem Erbgang kommt es zur klinischen Ausprägung einer Krankheit, wenn eines der beiden entsprechenden Chromosomen (Autosomen: Chromosom 1–22; Geschlechtschromosomen: X,Y) ein mutiertes Gen trägt. Bei rezessivem Erbgang müssen beide Gene mutiert sein. Krankheitsloci auf den X-Chromosomen werden X-chromosomal vererbt. Normalerweise sind nur männliche Nachkommen, welche nur ein X-Chromosom pro Zelle haben, bei einer etwaigen Mutation betroffen (X-chromosomal-rezessiv). Bei X-chromosomal-dominantem Erbgang sind auch Frauen betroffen.
Es gibt allerdings viele Abweichungen von der Mendelschen Vererbung:
- Triplet Repeat Expansionskrankheiten (mehrfache Wiederholungen von Basentriplets in bestimmten Genen; bei unkontrollierter Vervielfachung kommt es zur Ausprägung der Krankheit) zeigen das Phänomen der Antizipation, das heißt, die Krankheit entwickelt sich in der Generationenfolge.
- Bei Krankheiten, die durch uniparentale Disomie ausgelöst werden, sind die entsprechenden Gene nur von einem Elternteil vererbt.
- Die Modifizierung mancher Gene kann von der Herkunft (männlich/weiblich) abhängen (Imprinting).
Die monogenen Krankheiten werden unter anderem durch Punktmutationen (Missense: Austausch einer Aminosäure des entsprechenden Proteins; Nonsense: Einführung eines Stoppcodons), Deletionen und Insertionen einer Base bis großer Genfragmente mit daraus resultierenden Verschiebungen des Leserasters (Aminosäuresequenz ist ab der Mutation geändert) verursacht.
Weiterhin können Kontrollregionen mutiert sein, die Polyadenylierung oder das korrekte Zusammenfügen der RNA (Splicemutanten) sowie andere Mechanismen der RNA-Prozessierung gestört sein.
39.2.2 Multifaktorielle Krankheiten
Multifaktorielle genetische Krankheiten werden durch das gestörte Zusammenwirken vieler Gene bzw. von Faktoren der Umwelt hervorgerufen. Ihr Erbgang ist wesentlich komplexer, aber die Wahrscheinlichkeit für Nachkommen, die Krankheit zu bekommen, ist generell geringer als bei monogenen Erkrankungen. Chromosomale Veränderungen beeinflussen viele Gene durch den Verlust, Überschuss oder neues Arrangement von Chromosomen(abschnitten).
39.2.3 Epigenetik
Erworbene Eigenschaften von Zellen, die vererbt werden können und nicht in der Sequenz der DNA festgelegt sind, werden epigenetische Änderungen genannt. Hierbei können Veränderungen an der DNA oder den Chromosomen entstehen, wodurch Abschnitte oder ganze Chromosomen in ihrer Aktivität beeinflusst werden. Dabei werden chemische Gruppen kovalent an die DNA und deren assoziierte Histonproteine gebunden, die DNA-Sequenz wird dabei jedoch nicht verändert. Es handelt sich also um funktionelle und nicht strukturelle Änderungen.
Auch sind diese Veränderungen kontinuierlich und quantitativ. So beeinflusst das Verhältnis zwischen hypo- und hypermethylierten Sequenzen beispielsweise das Tumorwachstum. Diese Änderungen können auch reversibel sein und wirken im Feld zwischen Genen und Umwelt.
39.3 Indikation
- Abklärung von manifesten Erkrankungen, bzw. Differentialdiagnosen.
- Prädiktive Diagnose von Erkrankungen bei familiären Konstellationen.
- Pränataldiagnostik.
- Familienuntersuchungen.
39.4 Diagnostische Verfahren
Abhängig von der Größe des betroffenen Gens, bzw. der Frequenz einzelner Mutationen dieses Gens, werden unterschiedliche diagnostische Verfahren eingesetzt:
- Die direkte Detektion einer Mutation kann dort durchgeführt werden, wo ein oder wenige Mutationen in einem Gen einen Großteil der Erkrankungen verursachen. Dabei wird üblicherweise mittels PCR (Real Time PCR) die betroffene Gensequenz untersucht. Bei großen Genen oder Änderungen ganzer Genfragmente sowie Krankheiten mit vielen einzelnen Mutationen eines Gens werden direkte (sequenzieren) und vereinzelt noch indirekte Methoden der Detektion von Mutationen eingesetzt.
- Indirekte Detektion von Mutationen: Dazu gehören die chemische oder enzymatische Mismatch-Spaltung [CCMD, Chemical Cleavage Mutation Detection], Spezialgele [SSCP, Single Strand Conformational Polymorphism, DGGE, Denaturing Gradient Gel Electrophoresis, TGGE, Temperature Gradient Gel Electrophoresis], diese Techniken können alternierend verwendet werden.
Mittels Southern Blot werden Gene auf größere Deletionen oder Insertionen sowie auf Veränderungen von Restriktionsenzym-Schnittstellen untersucht. Alternativ wird die vergleichende genomische Hybridisierung (CGH, Comparative Genomic Hybridization) eingesetzt. Dabei wird die gesamte DNA des Untersuchungsguts gemeinsam mit DNA von Kontrollmaterial auf ein Array von Gensonden hybridisiert. Test- und Kontroll-DNA sind unterschiedlich mit Fluoreszenzfarbstoffen gefärbt. Die Sonden sind repräsentativ für einen Großteil des menschlichen Genoms, und das Hybridisierungsmuster zeigt dann die Unterschiede zwischen Proben- und Kontrollmaterial (virtueller Karyotyp). Das Sequenzieren von Genen oder Genfragmenten jedoch ist durch die Sequenzierautomaten in klinischen Labors bereits Praxis geworden. Selbst wenn das betroffene Gen noch unbekannt ist, kann durch Kopplungsanalyse (Analyse von Markern, die mit dem Auftreten der Krankheit verbunden sind) der Erbgang der Krankheit bestimmt werden. Schließlich soll vorausgesetzt werden, dass die Zytogenetik mit all den verschiedenen Techniken Grundlage der Untersuchungen in einem human genetischen Labor ist.
Literatur
> ScienceDirect: Genetic testing. www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/genetic-screening.
> Brusick DJ. Principles of GeneticToxicology. Springer Link. https://link.springer.com/book/10.1007%2F978-1-4615-7661-7
39.5 Untersuchungsmaterial
- 2 bis 3 EDTA Blutbildröhrchen (kein Heparinblut).
- Schleimhautabstrich der Wange.
- Fruchtwasser.
39.6 Bewertung
Homozygote Mutationen führen zum Funktionsverlust des entsprechenden Gens auf beiden Chromosomen, ebenso wie Compound heterozygote Mutationen, d.h. Mutationen an verschiedenen Stellen (Allelen) der beiden Gene. Homozygote und compound heterozygote Mutationen erklären also die Krankheitsursache auf molekularer Ebene. Ob allerdings bei zwei mutierten Allelen je eine Mutation auf einem Gen (Compound heterozygot) oder beide auf dem gleichen Gen vorhanden sind, und so entweder beide Gene oder nur ein Gen funktionsuntüchtig machen, kann oft nicht eindeutig bestimmt werden. Dafür müssten diese Mutationen bei einem/beiden Eltern der betroffenen Person nachgewiesen werden, was oft nicht möglich ist. In solchen Fällen wird das klinische Bild über diese Frage entscheiden müssen.
Heterozygote Mutationen führen bei dominantem Erbgang zur Erkrankung, allerdings abhängig von der Penetranz (Durchgängigkeit) der jeweiligen Mutation. Auch bei rezessivem Erbgang können heterozygote Mutationen zu Krankheitsbildern führen, dann aber oft abgeschwächt, bzw. mit anderem Verlauf.
Bei Triplet-Repeat Erkrankungen muss das Phänomen der Antizipation bedacht werden, es kann also die Erkrankung in der Generationenfolge in immer schwereren/früheren Formen ausgeprägt werden.
Zu den verantwortlichen Genregionen bei genetischen Erkrankungen siehe:
- OMIM®, Online Mendelian Inheritance in Man®. An online catalog of human genes and genetic disorders. Updated June 6, 2019. www.omim.org
sowie Tab. 39.1 bis 39.13 – Verantwortliche Genregionen bei genetischen Erkrankungen (Auswahl):
- Tab. 39-1
- Tab. 39-2
- Tab. 39-3
- Tab. 39-4
- Tab. 39-5
- Tab. 39-6
- Tab. 39-7
- Tab. 39-8
- Tab. 39-9
- Tab. 39-10
- Tab. 39-11
- Tab. 39-12
- Tab. 39-13
39.7 Hinweise und Störungen
Generell ist die Gewinnung von DNA aus den unterschiedlichsten Spezimen unkompliziert. Mögliche Kontaminationen mit fremden genetischen Material oder amplifizierten Fragmenten aus vorhergehenden Untersuchungen müssen durch geeignete Maßnahmen, wie räumliche Trennung von Probenvorbereitung und Analysendurchführung, verhindert werden. Durch das Mitführen von positiven und negativen Kontrollen und Teilnahme an Ringversuchen (EMQN European Molecular Genetics Quality Network: www.emqn.org muss die Qualität der Analysen konsequent überprüft werden.
Eine ausführliche Beachtung der gesetzlichen Lage ist in Labors, welche genetische Untersuchungen durchführen, selbstverständlich. Auch ist zu bedenken, dass eine genetische Diagnose direkte Schlüsse auf Familienangehörige zulässt. Vor jeder Diagnose muss eine in die Tiefe gehende genetische Beratung mit ausführlicher Familienanamnese stattfinden. Patienten haben das Recht, Befunde nicht mitgeteilt zu bekommen, z.B. bei Chorea Huntington, obwohl die gesamte genetische Diagnose fertig gestellt ist.
Mögliche soziale Beeinträchtigungen auf Grund einer genetischen Erkrankung (Verlust des Schutzes einer Versicherung oder des Arbeitsplatzes) sind durch strenge Datensicherheit zu verhindern.
39.8 Begriffserklärungen
- Antizipation: Die Anzahl der Triplett repeats erhöht sich im Laufe der Generationen.
- Compound heterozygot: Mutation bei beiden Genen.
- Dominant: Auch heterozygote Mutation führt zum Krankheitsbild.
- Exon: Protein-bildender Teil eines Gens.
- Exom: Die Gesamtheit aller Exons.
- Frameshift-Mutation: Ablesung der Codons (= jeweils 3 Nukleotide) zur Proteinbildung verschiebt sich durch eine Mutation.
- Heterozygot: Sequenzänderung an nur einem Gen.
- Homozygot: Sequenzänderung an beiden Genen.
- Imprinting: Modifikation von Genen abhängig von Herkunft (Vater/Mutter).
- Intron: Teil eines Gens, das kein Protein kodiert.
- Leserasterverschiebung: Siehe Frameshift-Mutation.
- Missense Mutation: Austausch einer Aminosäure.
- Monogene Erkrankung: Krankheit wird durch ein Gen verursacht.
- Nonsense Mutation: Einführung eines Stoppsignals, Proteinbildung wird gestoppt.
- Polyadenylierung: An die RNA werden Adenosingruppen angehängt.
- Rearrangements: Umlagerungen von Abschnitten des Chromosoms.
- Rezessiv: Nur homozygote Mutationen führen zum Krankheitsbild.
- Splice-Junction-Mutation: Fehler beim Zusammenfügen der Exonprodukte (RNA) eines Gens.
- Transkriptom: Gesamtheit der transkriptierten (DNA → RNA) Bereiche des Genoms.
- Triplett Repeat-Expansion: Vervielfältigung von dreier Gruppen von Nukleotiden (z.B. CAG, CAG CAG etc.).
- Uniparentale Disomie: Aktives Gen nur von einem Elternteil vererbt.
- X-Chromosomal: Vererbung der Gene des X-Chromosoms.
Literatur
> Erlich HA. PCR technology. New York; McMillan Publishers, Stockton Press 1989.
> Haselberger AG, Gressler S. Epigenetics and human health. Weinheim, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. 2010.
> Keller GH, Manak MM. DNA probes. London, Nature Publishing Group 1993.
> Lewis R. Human Genetics. New York, Mac Graw Hill 2005
> McKusick V. Mendelian inheritance in man (XI edition). Baltimore; John Hopkins University Press 1998.
> Milunsky A, Milunsky JM. Genetic disorders and the fetus. Chichester, Wiley Blackwell 2010.
> Passarge E. Taschenatlas der Genetik. Stuttgart; Thieme 2008.
> Runge MS, Patterson C. Principles of molecular medicine. Humana Press, Totowa, New Jersey 2006
> Scriver CR. Beaudet AL, Sly WS, Valle D. The metabolic and molecular bases of inherited disease (VIII edition). New York; McGraw-Hill 2000.
> Smith CUM.Elements of molecular neurobiology. Chichester; John Wiley & Sons 2002.
> Strachan T, Matthes TJ. Human molecular genetics. London; Garland Science 2003.
> Strachan T, Read AP. Molekulare Humangenetik. Heidelberg: Spektrum Akademischer Verlag 2005.
> Taylor GR, Day IN, Human Genome Organization (HUGO). Guide to mutation detection. Chichester, John Wiley & Sons 2005
> Terwilliger JD, Ott J: Handbook of genetic linkage. Baltimore; John Hopkins University Press 1994.
> Weatherall DJ, Ledingham JGG, Warell DA. Oxford textbook of medicine (4 edition). Oxford; Oxford University Press 2003.
> Blau N, Duran M, Baskovics ME, Gibson KM. Physician’s guide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases. New York; Springer 2004.
Tabelle 39-1 Verantwortliche Genregionen bei genetischen Erkrankungen (Augenerkrankungen – Auswahl)
Betroffene Organe |
Augenerkrankungen |
Erkrankung |
Choiroideremie (Hemeralopie) |
Frequenz |
1 : 100.000 |
MIM |
303100 |
Vererbung |
X-chromosomal |
Chromosomale Lokalisation |
Xq21 |
Art der Mutation |
Deletionen, Translokationen, Punktmutationen |
Mutiertes Produkt |
Verringerte/fehlende Aktivität des Chorioideremia (CHM)-Genprodukts (REP1 Protein), (Geranylgeranyl-Transferase), teilweise substituiert durch Chorioideremia-like (CHML)-Genprodukte mit ähnlicher Aktivität |
Syndrom |
Fortschreitende Degeneration der Aderhaut und Retina, Atrophie des Pigmentepithels, der Aderhaut u. Retina, Nachtblindheit ab Jugendzeit, komplette Blindheit im mittleren Alter |
Nachweismethode |
Immunoblot mit anti-REP1 Antikörper, PCR |
Erkrankung |
Farbenblindheit: Blau-Monochromie, Rot-Grün-Blindheit |
Frequenz |
1 : 100.000 (Blau Mono), 1 : 13 (Rot-Grün) bei männlichen Kaukasiern |
MIM |
303900 |
Vererbung |
X-chromosomal |
Chromosomale Lokalisation |
Xq28 |
Art der Mutation |
Deletionen, Missense-Mutationen |
Mutiertes Produkt |
Fehlen der entsprechenden Opsine, Fusionsprodukte mit geänderten spektralen Qualitäten |
Syndrom |
Farbenblindheit |
Nachweismethode |
SSCP, Southern Blot |
Erkrankung |
Retinoschisis |
Frequenz |
1 : 10.000–100.000 |
MIM |
312700 |
Vererbung |
X-chromosomal |
Chromosomale Lokalisation |
Xp22.2–22.1 |
Art der Mutation |
Nonsense-, Missense-, Frameshift-Mutationen |
Mutiertes Produkt |
Mutiertes XLRS1-Gen-Produkt (Retinoschisin), das für Zelladhäsionen bei der Entwicklung der Retina wichtig ist |
Syndrom |
Netzhautspaltung mit Schichtrupturen |
Nachweismethode |
Klinischer Nachweis makulärer Lesionen, Sequenzieren |
Erkrankung |
Retinitis pigmentosa |
Frequenz |
1 : 10.000 |
MIM |
180380, 600105, 608133, 312600, 600059, 600105 Usher, Syndrom: 276900 sowie weitere |
Vererbung |
X-chromosomal, autosomal, dominant, autosomal rezessiv |
Chromosomale Lokalisation |
Xp11, Xp21,1q31–q32.1 3q21–24, 6p21.1-cen und andere Loci |
Art der Mutation |
Punktmutationen |
Mutiertes Produkt |
RP1–RP15: abnormale zelluläre Lokalisation/ defekte Glykosylierung/geänderte Funktion von Rhodopsin, mutiertes Peripherin |
Syndrom |
Degeneration von Photorezeptoren, Sehverlust (autosomal dominant und rezessiv: ca. 60 Jahre, X-chromosomal: ca. 45 Jahre) |
Nachweismethode |
Molekulare Diagnostik je nach betroffenem Gen |
Tabelle 39-2 Verantwortliche Genregionen bei genetischen Erkrankungen (Erkrankungen des Stütz- und Bindegewebes – Auswahl)
Betroffene Organe |
Erkrankungen des Stütz- und Bindegewebes |
Erkrankung |
Achondrogenesie/Hypochondrogenesie |
Frequenz |
Selten |
MIM |
200600, 200610, 600972 |
Vererbung |
Typ II: Neue dominante Mutationen, Typ I: autosomal rezessiv |
Chromosomale Lokalisation |
Typ II: 12q14.3, Typ IB: 6q32–33.1 |
Art der Mutation |
Deletion, Insertion, Missense-Mutation im COL2A1- bzw. DTDST-Gen |
Mutiertes Produkt |
Typ II: verändertes Type II-Kollagen, Typ IB: diatrophic dysplasia sulfate transporter Gen |
Syndrom |
Schwerste Form der Chondrodysplasien. Starker Minderwuchs mit kurzen Extremitäten. Letal im frühen Kindesalter bzw. bereits im Uterus |
Nachweismethode |
Direkter Mutationsnachweis bei bekannten Mutationen, Kopplungsanalyse, Sequenzieren |
Erkrankung |
Achondroplasie |
Frequenz |
1 : 15.000 |
MIM |
100800 |
Vererbung |
Autosomal dominant, neue dominante Mutationen |
Chromosomale Lokalisation |
4p16.3 |
Art der Mutation |
Über 95 % aller Fälle ausgelöst durch Punktmutation |
Mutiertes Produkt |
Funktionsverlust von Fibroblast-Growth-Factor-Receptor 3 |
Syndrom |
Häufigste Form des Minderwuchses, kurze Extremitäten |
Nachweismethode |
Direkter Mutationsnachweis |
Erkrankung |
Anhidrotische ektodermale Dysplasie, Christ-Siemens-Touraine-Syndrom |
Frequenz |
selten |
MIM |
305100 |
Vererbung |
X-chromosomal |
Chromosomale Lokalisation |
Xq12.2–q13.1 |
Art der Mutation |
Deletionen, Transitionen, Transversionen |
Mutiertes Produkt |
EDA Gen (Ectodysplasin-A) Mutationen verursachen verringerte Expression von EGF-Rezeptor |
Syndrom |
Anhidrose (fehlende Schweißdrüsen), Hypotrichose, abnormale Zahnbildung (nur wenige Zähne) |
Nachweismethode |
Sequenzieren, direkter Mutationsnachweis |
Erkrankung |
Crouzon-Syndrom (Dysostosis craniofacialis hereditaria) |
Frequenz |
1 : 10.000–100.000 |
MIM |
123500 |
Vererbung |
Autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
10q26 |
Art der Mutation |
Punktmutationen |
Mutiertes Produkt |
Veränderter/fehlender Fibroblast-Growth-Factor-Receptor 2 |
Syndrom |
Kraniosynostose, Hypertelorismus, Strabismus, Exophthalmus |
Nachweismethode |
Direkter Mutationsnachweis, Sequenzieren |
Erkrankung |
Ehlers-Danlos Syndrom Typ IV (vaskulärer Typ) |
Frequenz |
1 : 10.000–100.000 |
MIM |
130050 |
Vererbung |
Autosomal dominant, neue dominante Mutationen |
Chromosomale Lokalisation |
2q31–2q32.3 |
Art der Mutation |
Deletion, Insertion, Punktmutationen im Col3A1-Gen |
Mutiertes Produkt |
Gestörte Sekretion, abnorme Struktur oder unstabiles Typ III-Prokollagen |
Syndrom |
Gewebe, welche verändertes Typ III-Kollagen enthalten, sind fragil. Dünne pergamentartige Haut, Darm-Uterus-Arterien-Rupturen |
Nachweismethode |
Direkter Mutationsnachweis bei bekannten Mutationen, DGGE, Sequenzieren |
Erkrankung |
Ehlers-Danlos Syndrom Typ VII |
Frequenz |
Selten |
MIM |
130060 |
Vererbung |
Autosomal dominant, neue dominante Mutationen |
Chromosomale Lokalisation |
17q21.3–q22 bei CoI1A!, 7q21.3–q22.1 bei CoI1A2 |
Art der Mutation |
Deletion von Exon 6 durch Splice-Junction-Mutationen im CoI1A2- oder CoI1A1-Gen |
Mutiertes Produkt |
Gestörte Umwandlung von Typ I-Prokollagen in Kollagen |
Syndrom |
EDS Typ VII ist charakterisiert durch Gelenksprobleme (Hypermobilität) und Hüftdislokationen |
Nachweismethode |
Sequenzieren, Southern Blot, Kopplungsanalyse |
Erkrankung |
Kniest-Syndrom |
Frequenz |
Selten |
MIM |
156550 |
Vererbung |
Autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
12q13.1–q13.2 |
Art der Mutation |
Deletionen |
Mutiertes Produkt |
Abnormes Prozessieren des C-Propeptids von Typ II-Kollagen (CoI2A1-Gen) |
Syndrom |
Minderwuchs, kraniofaziale Veränderungen, Myopie, Katarakt, dislozierte Linsen |
Nachweismethode |
Direkter Mutationsnachweis, DGGE |
Erkrankung |
Kongenitale spondyloepiphysäre Dysplasie |
Frequenz |
Selten |
MIM |
Autosomal dominant: 183900, rezessiv: 6000093, X-chromosomal: 313400 |
Vererbung |
Autosomal dominant/rezessiv, X-chromosomal |
Chromosomale Lokalisation |
12q13.1–q13.2, Xp22.2–p22.1 |
Art der Mutation |
Exonduplikationen, Deletionen, Punktmutationen, Splice-Junction-Mutationen |
Mutiertes Produkt |
Verringertes/verändertes Typ II-Kollagen (CoI2A1-Gen) bzw. Mutationen in SEDL-Gen (Chromosom X) |
Syndrom |
Milde bis starke Wachstumsstörungen, abnorme Epiphysen, Myopie, retinale Degeneration |
Nachweismethode |
Direkter Mutationsnachweis, DGGE |
Erkrankung |
Metaphysäre Dysplasie Typ Schmid |
Frequenz |
Selten |
MIM |
156500 |
Vererbung |
Autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
6q21–q22.3 |
Art der Mutation |
Punktmutationen, kleine Deletionen |
Mutiertes Produkt |
Verändertes Typ X-Kollagen (Col10A1-Gen) |
Syndrom |
Irreguläre Metaphysenenden mit resultierenden Genu varum |
Nachweismethode |
PCR, SSCP |
Erkrankung |
Osteogenesis imperfecta (Glasknochenkrankheit) |
Frequenz |
1 : 20.000–40.000 für Typ I, II und IV, selten für Typ III |
MIM |
166200, 166210, 166220, 259420, und andere |
Vererbung |
Autosomal dominant, selten autosomal rezessiv, neue dominante Mutationen |
Chromosomale Lokalisation |
17q21.3–q22 bei Col1A1, 7q21.3–q22.1 bei Col1A2 |
Art der Mutation |
Missense, del, ins, Frame-shift, Splice-Junction, Nonsense-Mutationen im Col1A1 oder Col1A2-Gen |
Mutiertes Produkt |
Verringerte Produktion von Typ I-Kollagen/verringerte Sekretion/thermische Instabilität von Typ I-Prokollagen |
Syndrom |
Osteogenesis imperfecta, eine heterogene Gruppe von Krankheiten, welche durch Knochenfragilität charakterisiert ist. Meistens verursacht durch Mutationen, die Typ I-Kollagen betreffen. |
Nachweismethode |
Klinische Diagnose(oft Verdacht auf battered child), direkter Mutationsnachweis bei bekannten Mutationen |
Erkrankung |
Hereditäre Osteoarthritis |
Frequenz |
Selten |
MIM |
604864 |
Vererbung |
Autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
12q13.11–q13.2 |
Art der Mutation |
Punktmutationen |
Mutiertes Produkt |
Verändertes Typ II-Kollagen (Col2A1) |
Syndrom |
Gelenkerkrankungen mit entzündlichen und nicht entzündlichen Komponenten zunehmende Knorpel- und Knochendestruktion |
Nachweismethode |
Direkter Mutationsnachweis |
Erkrankung |
Stickler-Syndrom – Arthroophtalmodystrophie |
Frequenz |
1 : 10.000 |
MIM |
108300, 184840, 604841, 609508 |
Vererbung |
Autosomal dominant, autosomal rezessiv |
Chromosomale Lokalisation |
12q13.11–q13.2, 6p21.3 |
Art der Mutation |
Nonsense-, Missense-Mutationen im Col2A1-/Col11A2-Gen |
Mutiertes Produkt |
Verringerte Produktion von Typ II-Kollagen, Glaskörperdegeneration |
Syndrom |
Vitreoretinopathie, degenerative Gelenkerkrankung, Kurzsichtigkeit |
Nachweismethode |
Direkter Mutationsnachweis bei bekannten Mutationen, Sequenzieren |
Tabelle 39-3 Verantwortliche Genregionen bei genetischen Erkrankungen (Erkrankungen mit Beteiligung von Onkogenen – Auswahl)
Betroffene Organe |
Erkrankungen mit Beteiligung von onkogenen |
Erkrankung |
Multiple endokrine Neoplasie Typ 2a |
Frequenz |
Selten |
MIM |
171400, 162300 |
Vererbung |
Autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
10q11.2 |
Art der Mutation |
Missense-Mutationen |
Mutiertes Produkt |
Mutiertes RET-Onkogen |
Syndrom |
Medulläre Thyreoidea, Karzinome mit Phäochromozytomen und Parathyreoidea-Tumoren |
Nachweismethode |
Biochemischer Nachweis von Calcitonin und Catecholaminen, Kopplungsanalyse, SSCP |
Erkrankung |
Neurofibromatose Typ 1 (von Recklinghausen-Neurofibromatose) |
Frequenz |
1 : 3.500 |
MIM |
162200, 162210 |
Vererbung |
Autosomal dominant, viele spontane Mutationen |
Chromosomale Lokalisation |
17q11.2 |
Art der Mutation |
Punktmutationen, Deletionen, Insertionen |
Mutiertes Produkt |
Fehlender Tumorsuppressor Neurofibromin (Regulator von ras-Protein) |
Syndrom |
Café au lait-Flecken, Lisch-Knötchen der Iris, multiple Neurofibrome, zusätzlich: Skoliose (30 %), Tumore des Nervensystems (5 %) |
Nachweismethode |
Klinisches Bild, Kopplungsanalyse |
Erkrankung |
Neurofibromatose Typ 2 |
Frequenz |
1 : 100.000 |
MIM |
101000 |
Vererbung |
Autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
22q12.2 |
Art der Mutation |
Punktmutationen, Deletionen |
Mutiertes Produkt |
Mutierter Tumorsuppressor Schwannomin |
Syndrom |
Gehörverlust durch vestibuläre Schwannomas, manchmal Katarakte, Café au lait-Flecken, evtl. andere Tumore |
Nachweismethode |
Familiengeschichte, klinisches Bild (MRI), Kopplungsanalyse |
Erkrankung |
Polyposis coli |
Frequenz |
1:25.000 |
MIM |
175100 |
Vererbung |
Autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
5q21–q22 |
Art der Mutation |
Punktmutationen, Deletionen, Insertionen |
Mutiertes Produkt |
Funktionsverlust von Tumorsuppressor-Gen APC (Adenomatous Polyposis Coli) |
Syndrom |
Entwicklung von bis zu tausenden adenomatösen Polypen im Kolon und Rektum. Praktisch 100 % Krebsrisiko. |
Nachweismethode |
DGGE, Sequenzieren |
Erkrankung |
Retinoblastom |
Frequenz |
1 : 10.000–100.000 |
MIM |
180200 |
Vererbung |
Autosomal dominant (60 % der Fälle spontan) |
Chromosomale Lokalisation |
13q14.1–q14.2 |
Art der Mutation |
Punktmutationen, Deletionen |
Mutiertes Produkt |
Funktionsverlust von Tumorsuppressor-Gen RB1 |
Syndrom |
Uni- und bilaterale Retinoblastome, bei vererbter Form meist beidseitig |
Nachweismethode |
Ophtalmologische Untersuchung, Kopplungsanalyse, DGGE, Sequenzieren, Southern Blot |
Erkrankung |
Tuberöse Sklerose |
Frequenz |
1 : 10.000–100.000 |
MIM |
191100, 613354 |
Vererbung |
Autosomal dominant, in der Mehrzahl neue Mutationen |
Chromosomale Lokalisation |
TSC1: 9q34, TSC2: 16p13.3 |
Art der Mutation |
Translokationen, TSC2 Frameshift-, Splicing-Mutationen |
Mutiertes Produkt |
Funktionsverlust von Tumorsuppressor Hamartin (TSC1) bzw. Tuberin (TSC2) |
Syndrom |
Phakomatose, Gliazellwucherungen, Depigmentierungen, faziale Angiofibrome, Adenoma sebaceum, epileptische Anfälle, Hamartome, Lipome, evtl. Myom des Herzens |
Nachweismethode |
Klinisches Bild, Kopplungsanalyse |
Erkrankung |
WAGR-Syndrom (Wilms, Aniridia, Genito-uretale Defekte, mentale Retardierung |
Frequenz |
1 : 100.000 |
MIM |
194072, 612469 |
Vererbung |
Meist spontan, evtl. autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
11p13, 11p15 und weiterer Locus |
Art der Mutation |
Deletionen, Punktmutationen, Translokationen |
Mutiertes Produkt |
Transkriptionsfaktor WT1 (Tumorsuppressorgen) verändert oder fehlend |
Syndrom |
Nieren-Tumore (Wilms-Tumor), mentale/psychomotorische Retardierung, urogenitale Veränderungen (Denys-Drash-Syndrom), Fehlen/Missbildung der Iris |
Nachweismethode |
Chromosomenanalyse, direkter Mutationsnachweis, Kopplungsanalyse |
Tabelle 39-4 Verantwortliche Genregionen bei genetischen Erkrankungen (Generelle Entwicklungsstörungen – Auswahl)
Betroffene Organe |
Generelle Entwicklungsstörungen |
Erkrankung |
Di George (CATCH 22)-Syndrom |
Frequenz |
1 : 10.000 |
MIM |
188400, 192430, 274210 |
Vererbung |
Autosomal dominant, meist neue Mutationen |
Chromosomale Lokalisation |
22q11 |
Art der Mutation |
Deletionen mit funktioneller Monosomie |
Mutiertes Produkt |
Evtl. Funktionsverlust eines Transkriptions-regulierenden Proteins TUPLE1 |
Syndrom |
Cardiac, Abnormal facies, Thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia (CATCH-22). Herz-, Schädelmissbildungen, Gaumenspalte, Hypokalzämie, fehlende Parathyreoidea und Thymus |
Nachweismethode |
Array CGH (Comparative Genomic Hybridization), Sequenzieren, Southern Blot, Karyotypisierung |
Erkrankung |
Langer-Giedion-Syndrom (Trichorhinophalangeales Syndrom) |
Frequenz |
Selten |
MIM |
150230 |
Vererbung |
Autosomal dominant, viele spontane Fälle |
Chromosomale Lokalisation |
8q23.3–q24.13 |
Art der Mutation |
Deletionen, Translokationen, Inversionen, Insertionen |
Mutiertes Produkt |
Möglicherweise Gen-Dosierungs-Effekte durch Deletion von etlichen Genen (TRPS1 und EXT1) |
Syndrom |
Faziale Auffälligkeiten (birnenförmige Nase, lange Ohren), kegelförmige Epiphysen, mentale Retardierung, redundante Haut, Minderwuchs |
Nachweismethode |
Array CGH, Sequenzieren, Southern Blot, Zytogenetik |
Erkrankung |
Lowe-Syndrom (Okulo-zerebrorenales Syndrom) |
Frequenz |
Selten |
MIM |
309000 |
Vererbung |
X-chromosomal |
Chromosomale Lokalisation |
Xq26.1 |
Art der Mutation |
Translokationen, Nonsense-Mutationen |
Mutiertes Produkt |
Fehlendes OCRL-1 (Oculocerebrorenales Transkript 1)-Genprodukt. Evtl. involviert in Inositolmetabolismus |
Syndrom |
Kongenitale Katarakte, Hypotonie, kognitive Einschränkungen, tubuläre Defekte, oft Kryptorchismus |
Nachweismethode |
Ophtalmologische Untersuchung, direkter Mutations nachweis, Kopplungsanalyse |
Erkrankung |
Norrie-Krankheit |
Frequenz |
Selten |
MIM |
310600 |
Vererbung |
X-chromosomal, neue Mutationen |
Chromosomale Lokalisation |
Xp11.4 |
Art der Mutation |
Große Deletionen, Punktmutationen |
Mutiertes Produkt |
Verlust von Norrin (NDP-Gen-Produkt), involviert über die Wnt Signalkaskade in der Gefäßentwicklung |
Syndrom |
Atrophie der Augäpfel, evtl. Hörverlust |
Nachweismethode |
SSCP, Sequenzieren, Kopplungsanalyse |
Erkrankung |
Prader-Willi-Syndrom |
Frequenz |
1 : 10.000 |
MIM |
176270, 601491 |
Vererbung |
Meist spontan, autosomal dominant mit Imprinting |
Chromosomale Lokalisation |
15q11–q13 |
Art der Mutation |
Funktionsverlust des väterlichen Chromosomenfragments durch Deletion oder uniparenterale Disomie |
Mutiertes Produkt |
Fehlendes small nuclear ribonucleoprotein associated peptide N sowie evtl. weitere Genprodukte (Necedin-Gen) |
Syndrom |
Oligophrenie, Adipositas, Skoliose, Hypogenitalismus, Minderwuchs |
Nachweismethode |
PCR-Analyse von Mikrosatelliten, Polymorphismus, Methylierungsmuster, Southern Blot |
Erkrankung |
Waardenburg-Syndrom Typ III |
Frequenz |
1 : 300.000 |
MIM |
148820 |
Vererbung |
Autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
2q35 |
Art der Mutation |
Deletionen, Missense-Mutationen |
Mutiertes Produkt |
Veränderter Transkriptionsfaktor PAX3-Protein |
Syndrom |
Häufigste Form von angeborener Taubheit, Depigmentierungen der Haare, Heterochromie der Iris, breite Nasenwurzel |
Nachweismethode |
Direkte Mutationsdetektion |
Erkrankung |
Wiedemann-Beckwith-Syndrom |
Frequenz |
1 : 15.000 |
MIM |
130650 |
Vererbung |
Meist sporadische Fälle, autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
11p15.5 |
Art der Mutation |
Funktionsverlust des mütterlichen Chromosomenfragments durch Deletion oder uniparenterale Disomie |
Mutiertes Produkt |
Funktionsverlust von Tumorsuppressor- und anderen Genen |
Syndrom |
Wachstumsanomalien wie Makroglossie, Organomegalie, Gigantismus, neonatale Hypoglykämie. Erhöhtes Risiko für z.B. adrenales Karzinom, Hepatoblastome |
Nachweismethode |
PCR-Analyse von Mikrosatelliten, Polymorphismus, Methylierungsmuster, Southern Blot |
Erkrankung |
Williams-Beuren-Syndrom |
Frequenz |
1 : 10.000 |
MIM |
194050 |
Vererbung |
Sporadisch |
Chromosomale Lokalisation |
7q11.2 und weitere Loci |
Art der Mutation |
Große Gendeletionen |
Mutiertes Produkt |
Hämizygoter Elastin-Locus sowie Fehlen von weiteren Genen |
Syndrom |
Supravalvulvare Aortenstenosen, periphere pulmonale arterielle Stenosen, infantile Hyperkalzämie, mentale und Wachstumsdefizienz, „Elfengesicht“ |
Nachweismethode |
Gen-Dosage-PCR, quantitativer Southern Blot, FISH |
Tabelle 39-5 Verantwortliche Genregionen bei genetischen Erkrankungen (Gerinnungsstörungen – Auswahl)
Betroffene Organe |
Gerinnungsstörungen |
Erkrankung |
APC-Resistenz/Faktor V-Leiden |
Frequenz |
Europa: 2–7 % der Bevölkerung heterozygot, 0,1 % homozygot |
MIM |
227400, 188050, 188055 |
Vererbung |
Autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
1q23 |
Art der Mutation |
Über 90 % aller Fälle ausgelöst durch eine Punktmutation |
Mutiertes Produkt |
Veränderter aktivierter Faktor V nicht inaktivierbar |
Syndrom |
Erhöhtes thromboembolisches Risiko speziell in Kombination mit kontrazeptiver Pilleneinnahme |
Nachweismethode |
Gerinnungstests, direkter Mutationsnachweis |
Erkrankung |
Hämophilie A |
Frequenz |
1 : 5.000–10.000 |
MIM |
306700 |
Vererbung |
X-chromosomal |
Chromosomale Lokalisation |
Xq28 |
Art der Mutation |
Deletionen, Insertionen, Punktmutationen, Inversionen |
Mutiertes Produkt |
Verringerter/fehlender bzw. nicht funktioneller antihämophiler Faktor (Faktor VIII) |
Syndrom |
Hämophilie, Hämorrhagie |
Nachweismethode |
Gerinnungstests, Sequenzieren |
Erkrankung |
Hämophilie B |
Frequenz |
1 : 70.000 |
MIM |
306900 |
Vererbung |
X-chromosomal |
Chromosomale Lokalisation |
Xq27.1–q27.2 |
Art der Mutation |
Deletionen, Insertionen, Punktmutationen |
Mutiertes Produkt |
Verringerter/fehlender bzw. nicht funktioneller Christmas-Faktor (Faktor IX, β-Prothromboplastin) |
Syndrom |
Hämophilie, Hämorrhagie |
Nachweismethode |
Gerinnungstests, Sequenzieren, direkter Mutationsnachweis |
Tabelle 39-6 Verantwortliche Genregionen bei genetischen Erkrankungen (Hauterkrankungen – Auswahl)
Betroffene Organe |
Hauterkrankungen |
Erkrankung |
Ichthyosis (X) |
Frequenz |
1 : 2.000–6.000 |
MIM |
308100 |
Vererbung |
X-chromosomal |
Chromosomale Lokalisation |
Xp22.32 |
Art der Mutation |
Große Deletionen, Punktmutationen |
Mutiertes Produkt |
Steroidsulfatase (STS)-Defizienz |
Syndrom |
Hyperkeratosis, verdicktes Stratum corneum, beginnend etwa bis zum 4. Monat postpartal |
Nachweismethode |
STS-Enzym-Test, Nachweis von Cholesterinsulfat, Southern Blot, Multiplex PCR |
Tabelle 39-7 Verantwortliche Genregionen bei genetischen Erkrankungen (Immundefekte – Auswahl)
Betroffene Organe |
Immundefekte |
Erkrankung |
Adenosindesaminase-Mangel |
Frequenz |
Selten |
MIM |
102700 |
Vererbung |
Autosomal rezessiv |
Chromosomale Lokalisation |
20q13.11 |
Art der Mutation |
Missense-Mutationen |
Mutiertes Produkt |
Verringerte oder fehlende ADA-Aktivität |
Syndrom |
Lebensgefährliche Infektionen mit Bakterien, Pilzen, Viren und Protozoen. Gestörte Entwicklung der B- und T-Zellen. Sowohl Thymus wie Lymphknoten defizient, meistens letal. |
Nachweismethode |
Serologische und immunologische Tests |
Erkrankung |
Agammaglobulinaemie Typ Bruton |
Frequenz |
1 : 100.000 |
MIM |
300755, 300310 |
Vererbung |
X-chromosomal |
Chromosomale Lokalisation |
Xq21.2–q22 |
Art der Mutation |
Missense-Mutationen im BTK-Gen |
Mutiertes Produkt |
Verringerte Produktion von Bruton-Tyrosin Kinase (ATK)/B-Zell Progenitor-Kinase (BPK) |
Syndrom |
Keine Ausreifung der B-Lymphozyten, kein Ig-Heavy-Chain-Rearrangement, keine Antikörper-Produktion, häufige Infektionen mit Bakterien. |
Nachweismethode |
Serologische und immunologische Tests, Kopplungsanalyse |
Erkrankung |
Wiskott-Aldrich-Syndrom |
Frequenz |
1 : 500.000 |
MIM |
301000, (600903) |
Vererbung |
X-chromosomal rezessiv, (autosomal dominant) |
Chromosomale Lokalisation |
Xp11.23–p11.22 |
Art der Mutation |
Missense-, Nonsense-, Frameshift, Splice-Mutationen, Deletionen, Insertionen |
Mutiertes Produkt |
Verändertes WASP-Gen-Produkt |
Syndrom |
Immundefizienz, Thrombozytopenie, wiederholte schwere Infektionen, erhöhtes Risiko für Non-Hodgkin-Lymphome |
Nachweismethode |
Sequenzieren, Durchflusszytometrie |
Tabelle 39-8 Verantwortliche Genregionen bei genetischen Erkrankungen (Muskelerkrankungen – Auswahl)
Betroffene Organe |
Muskelerkrankungen |
Erkrankung |
Central core disease |
Frequenz |
Selten |
MIM |
117000 |
Vererbung |
Autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
19q13.1 |
Art der Mutation |
Punktmutationen |
Mutiertes Produkt |
Veränderter/fehlender Kalziumkanal: Ryanodin-„Rezeptor“ |
Syndrom |
Nichtprogressive Myopathie, zentrale Muskelregionen sind degeneriert, erhöhte Creatinexkretion im Harn, „Floppy infant“ |
Nachweismethode |
Creatinnachweis, Creatinkinase, DGGE, direkter Mutationsnachweis |
Erkrankung |
Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)Becker Muscular Dystrophy (BMD) |
Frequenz |
1 : 3.500 (DMD), 1 : 20.000 (BMD) |
MIM |
310200, 300376 |
Vererbung |
X-chromosomal, neue Mutationen bei DMD |
Chromosomale Lokalisation |
Xp21.2 |
Art der Mutation |
Deletionen mit (DMD) bzw. ohne (BMD) Leserasterverschiebungen, Duplikationen, Punktmutationen |
Mutiertes Produkt |
Fehlendes (DMD)/verändertes (BMD) Dystrophin |
Syndrom |
Fortschreitende Muskeldegeneration bis zur völligen Abhängigkeit vom Rollstuhl mit ca. 12 Jahren (DMD), über 16 Jahren (BMD) |
Nachweismethode |
Serum-CK hoch, Dystrophinnachweis im Muskel, Southern Blot, Multiplex-PCR, Kopplungsanalyse |
Erkrankung |
EMD (Emery-Dreifuß-Dystrophie) X-chromosomal (daneben auch autosomale Formen) |
Frequenz |
Selten |
MIM |
310300 |
Vererbung |
X-chromosomal |
Chromosomale Lokalisation |
Xq28 |
Art der Mutation |
Punktmutationen |
Mutiertes Produkt |
Fehlendes Zellkern Membranprotein „Emerin“ |
Syndrom |
Relativ milde X-chromosomale Muskeldystrophie, aber Herzmuskel-Leitungsstörungen, die einen Schrittmacher notwendig machen. Unfähigkeit, den Nacken und die Wirbelsäule voll zu strecken. Creatinkinase leicht erhöht. |
Nachweismethode |
Kopplungsanalyse, direkter Mutationsnachweis |
Erkrankung |
Hyperkaliämische periodische Lähmung (Adynamia periodica) |
Frequenz |
Selten |
MIM |
170500 |
Vererbung |
Autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
17q23.1–q25.3 |
Art der Mutation |
Punktmutationen |
Mutiertes Produkt |
Mutationen im Skelettmuskel-Natrium-Kanal (SCN4) sowie bei evtl. einem weiteren Genprodukt. Allelische Variante von Paramyotonia congenita. |
Syndrom |
Episodenhafte Muskelschwäche |
Nachweismethode |
Kopplungsanalyse, direkter Mutationsnachweis |
Erkrankung |
Maligne Hyperthermie |
Frequenz |
1 : 1.000–10.000, Anästhesiezwischenfälle: 1 : 15.000 bei Kindern, 1 : 100.000 bei Erwachsenen |
MIM |
145600 plus 8 weitere Loci |
Vererbung |
Meist autosomal dominant, aber auch rezessive und spontane Fälle |
Chromosomale Lokalisation |
19q13.1 sowie weitere Loci |
Art der Mutation |
Punktmutationen |
Mutiertes Produkt |
Veränderter „Ryanodin-Rezeptor“ (RYR1) sowie andere Genprodukte |
Syndrom |
Krise: Tachykardie, Muskelkrampf und erhöhte Temperatur durch Kalziumionenerhöhung in den Muskeln |
Nachweismethode |
Koffein-Halothan-Test an Muskel-Biopsien, Mutationsanalyse am RYR-Gen, Sequenzieren |
Erkrankung |
Myoadenylat-Deaminase-Defizienz |
Frequenz |
Hoch (1 : 500), aber geringe Ausprägung klinischer Manifestationen |
MIM |
102770 |
Vererbung |
Autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
1p21–p13 |
Art der Mutation |
Missense-Mutationen |
Mutiertes Produkt |
Inaktive Adenosin-Monophosphat-Deaminase (AMPD1-Gen) |
Syndrom |
Rasche Skelettmuskelermüdung, Krämpfe, Myalgie |
Nachweismethode |
Direkter Mutationsnachweis |
Erkrankung |
Myotone Dystrophie Curschmann-Steinert |
Frequenz |
1 : 50.000–10.000 |
MIM |
160900 |
Vererbung |
Autosomal dominant (Antizipation) |
Chromosomale Lokalisation |
19q13.2–q13.3 |
Art der Mutation |
Triplett repeat-Expansion |
Mutiertes Produkt |
DMPK Gen: Myotonin-Proteinkinase |
Syndrom |
Muskelatrophie mit Myotonie, weitere Manifestationen wie Diabetes, Katarakt. |
Nachweismethode |
PCR und Elektrophorese |
Erkrankung |
Paramyotonia congenita |
Frequenz |
Selten |
MIM |
168300 |
Vererbung |
Autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
17q23.3 |
Art der Mutation |
Punktmutationen |
Mutiertes Produkt |
(Temperatur-sensitive?) Mutationen im Skelettmuskel-Natrium-Kanal (SCN4A) sowie bei evtl. weiterem Genprodukt. Allelische Variante von Hyperkalämischer periodischer Lähmung. |
Syndrom |
Muskelschwäche nach Abkühlung/Belastung |
Nachweismethode |
Sequenzieren |
Tabelle 39-9 Verantwortliche Genregionen bei genetischen Erkrankungen (Neurodegenerative Erkrankungen – Auswahl)
Betroffene Organe |
neurodegenerative erkrankungen |
Erkrankung |
Alzheimersche Erkrankung |
Frequenz |
1 : 5.000 |
MIM |
104300, 104760, 107741, 104311 und andere |
Vererbung |
Komplex, autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
20p, 17q23, 1q31–q42, 10q24 und andere Loci |
Art der Mutation |
Punkt-/Missense-Mutationen |
Mutiertes Produkt |
Apolipoprotein E, Presenilin I und II, Amyloid-Precursor-Protein, Alpha-Synuclein, mitochondriale Transkripte, STM2 |
Syndrom |
Progrediente diffuse Hirnatrophie bis Demenz |
Nachweismethode |
Kopplungsanalyse, direkter Mutationsnachweis, Sequenzieren, psychologische Tests |
Erkrankung |
CADASIL (Demenz mit multiplen, hereditären Schlaganfällen) |
Frequenz |
Selten |
MIM |
125310 |
Vererbung |
Autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
19p13.2–p13.1 |
Art der Mutation |
Punktmutationen |
Mutiertes Produkt |
Mutationen im NOTCH3-Gen |
Syndrom |
Multiple Infarkte, Hemiplegie, geistiger Abbau, Strukturanomalie des Nervensystems, Sprachstörungen |
Nachweismethode |
Immunfärbung, Sequenzieren |
Erkrankung |
Angelman-Syndrom |
Frequenz |
1 : 10.000–20.000 |
MIM |
105830 |
Vererbung |
Meist spontan, autosomal dominant mit Imprinting |
Chromosomale Lokalisation |
15q11–q13 |
Art der Mutation |
Funktionsverlust des maternalen Chromosomenfragments durch de novo-Deletionen oder uniparenterale Disomie |
Mutiertes Produkt |
Fehlendes Small Nuclear Ribonucleoprotein Polypeptid N bzw. UBE3A (Ubiquinin-Protein-Ligase) Gen |
Syndrom |
Geistige Retardierung, Krämpfe, fehlende Sprachentwicklung, vorstehende Zunge, Lachanfälle |
Nachweismethode |
PCR-Analyse von Mikrosatellitenpolymorphismus, Methylierungsmuster, Southern Blots |
Erkrankung |
Chorea Huntington |
Frequenz |
1 : 20.000 |
MIM |
143100 |
Vererbung |
Autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
4p16.3 |
Art der Mutation |
Triplett Repeat-Expansion (Antizipation) |
Mutiertes Produkt |
Verändertes Protein „Huntingtin“ mit unbekannter Funktion |
Syndrom |
Koordinationsprobleme, kognitive Beeinträchtigungen, Verhaltensstörungen, Chorea, Dystonie |
Nachweismethode |
PCR und Elektrophorese |
Erkrankung |
CMT (Charcot-Marie-Tooth Disease), viele Formen |
Frequenz |
Typ 1A: 1 : 4.000; 1B: 1 : 5.000–10.000; 1X: 1 : 25.000 |
MIM |
1A: 118220, 1B: 118200, 1X: 302800, und weitere |
Vererbung |
Autosomal dominant bzw. X-chromosomal |
Chromosomale Lokalisation |
1A: 17p11.2; 1B: 1q22–p23, 1X: Xq13.1, und weitere |
Art der Mutation |
1A: Duplikationen; 1B, X: Punktmutationen |
Mutiertes Produkt |
Dosage-Effekt (Duplikation) von PMP22 (Peripheral Myelin Protein 22)-Typ 1A; mutiertes Myelin-Protein zero (P0) bzw. Genprodukt bei Cx32 (Connexin)-Genprodukt bei 1B und 1X. |
Syndrom |
Muskelschwäche und Atrophie, segmentierte Demyelination mit peripherer Neuropathie. Deletion von PMP22 führt zu HNPP (hereditäre Neuropathie mit Drucklähmung). |
Nachweismethode |
Southern Blot, Sequenzieren |
Erkrankung |
Dentatorubrale pallidolysiane Atrophie |
Frequenz |
Außerhalb von Japan selten |
MIM |
125370 |
Vererbung |
Autosomal dominant (Antizipation) |
Chromosomale Lokalisation |
12p13.31 |
Art der Mutation |
Triplett Repeat-Expansion |
Mutiertes Produkt |
DRPL-Gen mit unbekannter Funktion |
Syndrom |
Myoklonische Epilepsie, Demenz, Ataxie, Degeneration des dentatorubralen und palidoluysianen Systems. DD: Chorea Huntington |
Nachweismethode |
PCR, Southern Blot |
Erkrankung |
Dopa-Responsive Dystonia (DRD) |
Frequenz |
Selten |
MIM |
128230, 605407 |
Vererbung |
Autosomal dominant, autosomal rezessiv |
Chromosomale Lokalisation |
14q22.1–q22.2, 11p15.5 |
Art der Mutation |
Splice-, Missense-Mutationen |
Mutiertes Produkt |
Funktionsverlust von GTP Cyclohydrolase I führt zu Mangel an Tetrahydrobiopterin (BH4) |
Syndrom |
Progressive Dystonie, Parkinson-Krankheit-ähnliches Bild mit dramatischer Verbesserung nach Levodopa-Therapie. |
Nachweismethode |
PCR, Sequenzieren, Kopplungsanalyse |
Erkrankung |
Dystonie-Parkinson-Syndrom (X), Torsions-Dystonie |
Frequenz |
Relativ hoch bei Philippinen |
MIM |
314250 |
Vererbung |
X-chromosomal |
Chromosomale Lokalisation |
Xq13.1 |
Art der Mutation |
Mutationen im DYT3 Gen TAF1 |
Mutiertes Produkt |
Dystonia-Torsion 3 (DYT3)-Genprodukt |
Syndrom |
Progressive Dystonie, manchmal mit Parkinson-Krankheit ähnlichem Bild |
Nachweismethode |
Kopplungsanalyse |
Erkrankung |
Fragiles X (FraX A)-Syndrom |
Frequenz |
1 : 2.000 (Männer), 1 : 4.000 (Frauen) |
MIM |
309550 |
Vererbung |
X-chromosomal semi-dominant (Antizipation) |
Chromosomale Lokalisation |
Xq27.3 |
Art der Mutation |
Triplett Repeat-Expansion |
Mutiertes Produkt |
FMR1-Gen |
Syndrom |
Mentale Retardierung, faziale Auffälligkeiten, Macroorchidismus |
Nachweismethode |
PCR, Southern Blot |
Erkrankung |
Friedreich’sche Ataxie |
Frequenz |
1 : 50.000 |
MIM |
229300, 601992 |
Vererbung |
Autosomal rezessiv |
Chromosomale Lokalisation |
9q13, 9p23-p11 |
Art der Mutation |
Triplett Repeat-Expansion |
Mutiertes Produkt |
Reduzierte Menge des X25-Gen-Produkts Frataxin |
Syndrom |
Zerebellare Ataxie mit Sprachstörungen, Hohlfuß wegen Muskelschwäche, Skoliose, Kardiomyopathie, DD: Abetalipoproteinämie |
Nachweismethode |
PCR, Southern Blot |
Erkrankung |
Kallmann-Syndrom |
Frequenz |
1 : 10.000 (aber 5 % der Ichtyosis X-Patienten) |
MIM |
308700, 147950, 244200 |
Vererbung |
X-chromosomal, aber auch autosomal dominante/rezessive Formen |
Chromosomale Lokalisation |
Xp22.3, autosomal dominant: 8p11.2–p11.1 |
Art der Mutation |
Translokationen, Deletionen |
Mutiertes Produkt |
Defektes KAL1, FGR1, FGF8, PROKR2, PROK2 und andere |
Syndrom |
Defizienz von Gonadotropin-Releasing-Hormon mit resultierendem Hypogonadismus. Anosmie (Agenesis der olfaktorischen Großhirnlappen). |
Nachweismethode |
Quantitative Bestimmung der Geschlechtshormone, Riechvermögen, Southern Blot, PCR |
Erkrankung |
Lissenzephalie, isolierte |
Frequenz |
Selten |
MIM |
607432 |
Vererbung |
Meist spontane Fälle |
Chromosomale Lokalisation |
17p13.3 |
Art der Mutation |
Meist große Deletionen |
Mutiertes Produkt |
Gendosierungseffekt durch Deletion eines LIS1-Gens (Signalüberträger?, wichtig für zerebrale Entwicklung) |
Syndrom |
„Glattes Großhirn“, Agyrie, Pachygyrie, schwere Retardierung, faziale Veränderungen |
Nachweismethode |
Direkter Nachweis der Gendeletion mit PCR und VNTRs, FISH |
Erkrankung |
Machado-Joseph-Erkrankung (Spinocere-belläre Ataxie 3, SCA 3) |
Frequenz |
Insgesamt selten, aber die häufigste autosomal dominante Degeneration |
MIM |
109150 |
Vererbung |
Autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
14q24.3–q32 |
Art der Mutation |
Triplettt Repeat-Expansion |
Mutiertes Produkt |
Polyglutamin-induzierte Neurotoxizität |
Syndrom |
Ataxie (ähnlich Parkinson’scher Krankheit), eingeschränkte Augenbewegungen, neuronale Degeneration |
Nachweismethode |
Elektro-Okulogramm, PCR und Gelelektrophorese |
Erkrankung |
Miller-Dieker-Syndrom |
Frequenz |
Selten |
MIM |
247200 |
Vererbung |
Meist spontane Fälle |
Chromosomale Lokalisation |
17p13.3 |
Art der Mutation |
Meist große Deletionen |
Mutiertes Produkt |
Gendosierungseffekt durch Deletion eines LIS1-Gens (Signalüberträger?, wichtig für die zerebrale Entwicklung) |
Syndrom |
Lissenzephalie (siehe entspr. Rubrik) mit typischen facialen Veränderungen (ausgeprägte Stirn, kurze Nase, schmales Kinn) |
Nachweismethode |
PCR, FISH |
Erkrankung |
Spinale Muskelatrophie (a.–r.) (SMA 1) |
Frequenz |
1 : 10.000 |
MIM |
253300 |
Vererbung |
Autosomal rezessiv |
Chromosomale Lokalisation |
5q11.2–q13.3 |
Art der Mutation |
Große Deletionen |
Mutiertes Produkt |
Funktionsverlust von Survival Motor Neuron (SMN)-und Neuronal Apoptosis Inhibitory-Protein (NAIP)-Genprodukten |
Syndrom |
Progrediente Atrophie, beginnend mit Becken-, Oberschenkel- und Rumpfmuskulatur, Tod durch Atemlähmung im frühen Kindesalter |
Nachweismethode |
Deletionsnachweis mit PCR |
Erkrankung |
Spinobulbare Muskelatrophie (Kennedy-Krankheit, SMAX 1) |
Frequenz |
1 : 50.000 (nur Männer sind betroffen) |
MIM |
313200 |
Vererbung |
X-chromosomal rezessiv |
Chromosomale Lokalisation |
Xq11.2–q12 |
Art der Mutation |
Triplettt Repeat-Expansion |
Mutiertes Produkt |
Veränderter Androgenrezeptor |
Syndrom |
Bulbäre atrophische Paresen (Zungenatrophie), Gynäkomastie, häufig Diabetes mellitus, Fettstoffwechselstörungen und Hodenatrophie |
Nachweismethode |
PCR und Gelelektrophorese |
Erkrankung |
Spinozerebellare Ataxien (SCA1, SCA2, SCA3/Machado-Joseph-Krankheit, SCA4, SCA5) sowie andere (bis SCA24) |
Frequenz |
1 : 10.000–100.000 |
MIM |
164400, 183090, 109150, 600223, 600224 |
Vererbung |
Autosomal dominant mit Antizipation |
Chromosomale Lokalisation |
SCA1: 6p23; SCA2: 12q24; SCA3: 14q24.3–q31; SCA4: 16q22.1; SCA5: 11p11-q11 |
Art der Mutation |
Triplett Repeat-Expansionen |
Mutiertes Produkt |
Veränderte Genprodukte |
Syndrom |
Variable neurologische Manifestationen mit spät einsetzender cerebellarer Ataxie wie Muskelrigidität, Bradykinesie, Dysarthrie, Muskelatrophie und Demenz |
Nachweismethode |
PCR und Gelelektrophorese |
Tabelle 39-10 Verantwortliche Genregionen bei genetischen Erkrankungen (Nierenerkrankungen – Auswahl)
Betroffene Organe |
Nierenerkrankungen |
Erkrankung |
Polyzystische Nierenerkrankung |
Frequenz |
1 : 1.250 |
MIM |
PDK1: 173900, 601313, PDK2: 173910, PDK3: 600666 |
Vererbung |
Pyruvatkinase 1-Defizienz (PKD1), autosomal rezessiv; PKD2, PKD3, autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
PKD1: 16p13.3–p13.12; PKD2: 4q21–q23; PKD3: ? |
Art der Mutation |
Deletionen, Insertionen, Rearrangements |
Mutiertes Produkt |
PKD1: verändertes Membranprotein Polycystin, welches an PKD2 bindet |
Syndrom |
Durchsetzung der Nieren mit Zysten, erhebliche Organvergrößerung |
Nachweismethode |
Sequenzieren, Kopplungsanalyse, DGGE |
Betroffene Organe |
Nephrogener Diabetes insipidus |
Erkrankung |
Selten |
Frequenz |
304800 |
MIM |
X-chromosomal (aber auch autosomal dominante und rezessive Formen) |
Vererbung |
Xq28 |
Chromosomale Lokalisation |
Leserasterverschiebungen, Deletionen |
Art der Mutation |
Mutierter Vasopressin (V2)-Rezeptor. Keine Aktivierung von Adenylat-Zyklase. Mutiertes Aquaporin |
Mutiertes Produkt |
Kein Effekt von Vasopressin auf die Tubuluszellen. Resultierend: Polyurie, Hyposthenurie und Poly-dipsie. |
Syndrom |
Anamnese, Kopplungsanalyse, direkter Mutationsnachweis |
Nachweismethode |
Biochemischer Nachweis von Acylcarnitin im Plasma oder Acylglycin im Harn. Direkter Mutationsnachweis. |
Tabelle 39-11 Verantwortliche Genregionen bei genetischen Erkrankungen (Sauerstofftransport-Störungen – Auswahl)
Betroffene Organe |
Sauerstofftransport-Störungen |
Erkrankung |
Hb-Defekte: Globin-Strukturvarianten, Thalassämien |
Frequenz |
Afrika: Carrier-Rate (CR) für HbS bis 20 %, CR für HbC bis 3 %, CR für HbE bis 20 %, CR für α-Thal. bis 30 %. Asien: CR für HbD bis 20 %. Europa: CR für β-Thal. bis 10 %. |
MIM |
Beta-Lokus: 141900, Alpha-Lokus: 141800 |
Vererbung |
Autosomal rezessiv |
Chromosomale Lokalisation |
α-Globin: 16pter-p13.3, β-Globin: 11p15.5 |
Art der Mutation |
del, Punktmutationen, Mutationen in Kontrollregionen, Splicemutanten etc. |
Mutiertes Produkt |
Mutiertes oder verringertes α- bzw. β-Globin |
Syndrom |
α-Thal.: Hämolytische Anämie, β-Thal.: Gestörte Erythrozytenreifung und Funktion, hämolytische Anämie, HbS: Sichelzellanämie, HbC, HbE: milde hämolytische Anämie, HbD: Hämolyseneigung |
Nachweismethode |
Meist direkte Mutationsdetektion |
Tabelle 39-12 Verantwortliche Genregionen bei genetischen Erkrankungen (Stoffwechselerkrankungen – Auswahl)
Betroffene Organe |
StoffwechselErkrankungen |
Erkrankung |
Schilddrüsenhormon-Resistenz |
Frequenz |
Selten |
MIM |
145650 |
Vererbung |
Autosomal dominant/rezessiv |
Chromosomale Lokalisation |
3p24.3 |
Art der Mutation |
Punktmutationen |
Mutiertes Produkt |
Veränderter Thyroid-Hormon-Rezeptor β (TRβ, ERBA) |
Syndrom |
Psychomotorische Retardierung möglich, evtl. Strumabildung |
Nachweismethode |
Serumkonzentration von T3 und T4, direkter Mutationsnachweis |
Betroffene Organe |
StoffwechselErkrankungen – Enzyme |
Erkrankung |
Lesch-Nyhan-Syndrom |
Frequenz |
Selten |
MIM |
300322 |
Vererbung |
X-chromosomal-rezessiv |
Chromosomale Lokalisation |
Xq26–q27.2 |
Art der Mutation |
Deletionen, Punktmutationen, Splice-Junction-Mutationen |
Mutiertes Produkt |
Fehlende/defekte Hypoxanthine-Guanin Phosphoribosyltransferase (HGPRT) |
Syndrom |
Gestörte Dopaminfunktion, Hyperurikämie, Choreoathetose, mentale Retardierung, Selbstpeinigung |
Nachweismethode |
HGPRT-Aktivität, Southern Blot, Sequenzieren |
Erkrankung |
Ornithin-Transcarbamoylase (OTC)-Defizienz |
Frequenz |
1 : 100.000 |
MIM |
311250 |
Vererbung |
X-chromosomal |
Chromosomale Lokalisation |
Xp21.1 |
Art der Mutation |
Gendeletionen, Missense- und Nonsense-Mutationen |
Mutiertes Produkt |
Fehlende OTC-Aktivität verhindert Bildung von Citrullin aus Ornithin |
Syndrom |
Verminderte Harnstoffbildung, Hyperammonämie, Ammoniumvergiftung |
Nachweismethode |
??? |
Erkrankung |
PKU (Phenylketonurie) |
Frequenz |
1 : 10.000–100.000 |
MIM |
261600 |
Vererbung |
Autosomal rezessiv |
Chromosomale Lokalisation |
12q24.1 |
Art der Mutation |
Vielfältige Mutationen |
Mutiertes Produkt |
Fehlende Enzymaktivität (Phenylalaninhydroxylase), es kann kein Tyrosin gebildet werden |
Syndrom |
Erhöhte Phenylalaninkonzentration mit kognitiven Auswirkungen, Demyelination |
Nachweismethode |
Screening: Plasmakonzentration von Phenylalanin; Diagnose: Mutationsnachweis |
Betroffene Organe |
StoffwechselErkrankungen – Hormone |
Erkrankung |
Adrenogenitales Syndrom, bezeichnet eine Gruppe von Krankheiten |
Frequenz |
1 : 5.000 |
MIM |
201910 und weitere |
Vererbung |
Autosomal rezessiv |
Chromosomale Lokalisation |
6p21.3 und andere |
Art der Mutation |
Punktmutation, Deletionen |
Mutiertes Produkt |
Fehlende oder veränderte Steroid-Hydroxylasen. Als Folge verminderte Deoxycortisol- und vermehrte Progesteronbildung. |
Syndrom |
Vermännlichung, schwere Formen mit Salzverlust (Cortisolmangel), vergrößerte Nebennierenrinde |
Nachweismethode |
Gaschromatographie, Southern Blot, PCR |
Erkrankung |
Androgenresistenz (Testikuläre Feminisierung) |
Frequenz |
1 : 10.000 |
MIM |
300068 |
Vererbung |
X-chromosomal, rezessiv |
Chromosomale Lokalisation |
Xq1.1–q1.2 |
Art der Mutation |
Punktmutationen bis Deletion des gesamten Gens |
Mutiertes Produkt |
Veränderter/fehlender Androgen-Rezeptor |
Syndrom |
Pseudohermaphrodismus masculinus mit weiblichem Phänotyp verschiedenen Ausprägungsgrads bei XY-Karyotyp. |
Nachweismethode |
Karyotypisierung, Bestimmung der Steroidhormone im Plasma, Urogenitaltrakt-Evaluation, evtl. molekularbiologische Methoden (Kopplungsanalyse, direkter Mutationsnachweis) |
Betroffene Organe |
StoffwechselErkrankungen – Lipide |
Erkrankung |
Apolipoprotein B-Defizienz (Abetalipoproteinämie) |
Frequenz |
1 : 3.000 |
MIM |
107730 |
Vererbung |
Autosomal dominant |
Chromosomale Lokalisation |
2p24 |
Art der Mutation |
Nonsense-Mutationen, Deletionen, Mutationen in den regulatorischen Sequenzen |
Mutiertes Produkt |
Verringerte Apolipoprotein B-100-Produktion |
Syndrom |
Kaum Syndrome bei Heterozygoten. Homozygote zeigen Fettmalabsorption, chronische Diarrhoe, neurologische Defekte, Retinitis pigmentosa, geringe VLDL und Chylomikronen. |
Nachweismethode |
Biochemische Tests, direkter Mutationsnachweis |
Tabelle 39-13 Verantwortliche Genregionen bei genetischen Erkrankungen (Stoffwechselstörungen – Auswahl)
Betroffene Organe |
Stoffwechselstörungen – Lysosomenfunktion |
Erkrankung |
Hunter-Syndrom – Mukopolysaccharidose Typ II |
Frequenz |
1 : 100.000 |
MIM |
309900 |
Vererbung |
X-chromosomal-rezessiv |
Chromosomale Lokalisation |
Xq28 |
Art der Mutation |
Punktmutationen, große Deletionen |
Mutiertes Produkt |
Funktionsverlust von I-duronat-Sulfatase |
Syndrom |
Defekter Abbau von Dermatan- und Heparansulfat. Progressive Erkrankung fast aller Organe, Wachstumsstörungen (Dysostosis multiplex), Retardierung, verschiedengradig Hydrocephalus, Lebenserwartung bei schwerer Form ca. 15 Jahre. |
Nachweismethode |
Sequenzieren |
Betroffene Organe |
Stoffwechselstörungen – Membrantransport |
Erkrankung |
Zystische Fibrose |
Frequenz |
Kaukasische Bevölkerungsgruppe: 1 : 2.500, bei anderen selten |
MIM |
219700 |
Vererbung |
Autosomal rezessiv |
Chromosomale Lokalisation |
7q31.2 |
Art der Mutation |
Punktmutationen, kleine Deletionen |
Mutiertes Produkt |
Defekter c-AMP-abhängiger Chloridkanal-CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) |
Syndrom |
Schwere Atemwegskomplikationen, pulmonale Infektionen, evtl. Pankreasinsuffizienz, Vas Deferens-Defekte |
Nachweismethode |
Direkte Mutationsdetektion, Sequenzieren |
Betroffene Organe |
Stoffwechselstörungen – Mitochondrien-Funktion |
Erkrankung |
MCAD (Medium-Chain-Acyl-CoA Dehydrogenase)-Mangel |
Frequenz |
1 : 2.000–20.000 |
MIM |
201450, (short chain: 606885) |
Vererbung |
Autosomal rezessiv |
Chromosomale Lokalisation |
1p31, (12q22-qter) |
Art der Mutation |
Punktmutationen (eine Mutation verursacht 90 % aller Fälle bei MCAD) |
Mutiertes Produkt |
Fehlende Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase (β-Oxidation der Fettsäuren) |
Syndrom |
Hypoketose, Hypoglykämie nach Fasten. Erste Episode oft fatal (DD: Sudden infant death syndrome, Reye-Syndrom), Akkumulation von Fettsäure-Intermediaten in Plasma und Urin. |
Nachweismethode |
Biochemischer Nachweis von Acylcarnitin im Plasma oder Acylglycin im Harn. Direkter Mutationsnachweis. |
Betroffene Organe |
Stoffwechselstörungen – Peroxisomen-Funktion |
Erkrankung |
Adrenoleukodystrophie (ALD). Es gibt zwei Formen: neonatale ALD (N-ALD), X-chromosomale ALD (X-ALD) |
Frequenz |
1:100.000 |
MIM |
N-ALD: 202370, X-ALD: 300100 |
Vererbung |
Autosomal-rezessiv bzw. X-chromosomal |
Chromosomale Lokalisation |
Mehrere Genorte bzw. Xq28 |
Art der Mutation |
?, X: kleine Deletionen und Punktmutationen im ABCD1-Gen |
Mutiertes Produkt |
Verschiedene Gene, X: Very Long Chain Fatty Acid (VLCFA)-coenzyme A synthase |
Syndrom |
Fehlende Leber-Peroxisomen, kaum Plasmalogensynthese, vermehrt Gallensäure-Zwischenprodukte bei N-ALD. Sowohl bei N-ALD als auch bei X-ALD Anhäufung von langen Fettsäuren, pathologische Veränderungen in Gehirn, Niere, Nebenniere, Leber, Augen, Knochen etc. |
Nachweismethode |
Biochemischer Nachweis von VLCFA, Sequenzieren |
Betroffene Organe |
Stoffwechselstörungen– Protease-Hemmer |
Erkrankung |
Alpha1-Antitrypsinmangel |
Frequenz |
1 : 7.000, Heterozygosität im %-Bereich |
MIM |
613490 |
Vererbung |
Autosomal rezessiv |
Chromosomale Lokalisation |
14q32.1 |
Art der Mutation |
Missense-Mutationen im SERPINA1 Gen |
Mutiertes Produkt |
Erniedrigte Alpha1-Antitrypsin Serumwerte |
Syndrom |
Lungenemphysem wegen ungehinderter Aktivität von Leukozyten-Elastase. Evtl. chronische Leberschäden |
Nachweismethode |
Biochemischer Nachweis von Antitrypsin, elektrophoretische Auftrennung von Strukturvarianten, PCR |