Niere und Harnwege

12.1 Labordiagnostik von Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege

Lothar Thomas

12.1.1 Nierenfunktion

• Filtration großer Volumina und die Filtration niedrigmolekularer Substanzen und von Wasser
• Clearance potentieller Toxine, die aus dem zellulären Metabolismus und dem Metabolismus von Darmbakterien stammen
• Aufrechterhaltung der Säuren- und Basen-Homöostase
• Aufrechterhaltung des Wasser- und Salzmetabolismus.

Bei Patienten mit Symptomen auf Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege sind Laboruntersuchungen im Serum und Urin wichtig zur Diagnostik, Verlaufs- und Therapiebeurteilung:

• Einer akuten Nierenerkrankung.
• Der chronischen Nephropathien und des Endstadiums der chronischen Niereninsuffizienz.
• Von angeborenen Nierenerkrankungen.
• Von Infektionen der Harnwege.
• Von Steinleiden.

12.1.2 Nierenerkrankungen

Die Nierenerkrankung ist eine heterogene Störung, bedingt durch Besonderheiten in der Funktion und Struktur der Nieren. Die Störungen haben Einfluss auf die Gesundheit.

Nierenerkrankungen können bedingt sein durch /49/:

• Eine Einschränkung der Funktion, messbar an einer Verminderung der glomerulären Filtrationsrate (GFR).
• Strukturellen Anomalien der Nieren, messbar an einer erhöhten Ausscheidung von Albumin, einem pathologischen Urinsediment oder durch bildgebende Verfahren.

Die Nierenerkrankung wird eingeteilt aufgrund der Ursache und der Schwere (Stadien) der Einschränkung der GFR und der Albuminurie, auch als Ursache-GFR-Abuminurie bekannt.

Differenzierung der Nierenerkrankungen /49/

• Acute kidney injury (AKI): Diese Form der Erkrankung der Nieren ist eine Untergruppe der akuten Nierenerkrankung (Acute Kidney Disease; AKD) mit einem Beginn etwa 7 Tage vor dem Auftreten von Symptomen.
• Acute Kidney Disease (AKD) und die chronische Erkrankung der Nieren (Chronic Kidney Disease; CKD) sind durch ihre Krankheitsdauer definiert: AKD weniger als 3 Monate, CKD ≥ 3 Monate.

Klinischer Ablauf der Diagnostik von AKD und CKD /49/

Klinische und labordiagnostische Untersuchung des Patienten sollen sein:

• Untersuchung des Patienten unter Anwendung der Kriterien der Leitlinien.
• Untersuchung der Ursache und Feststellung des Stadiums der Nierenerkrankung.
• Abschätzung der Prognose der Nierenerkrankung und von Komplikationen.
• Einleitung einer Risiko-basierten Therapie.

Siehe auch Tab. 12.1-10 – Tests auf Nierenerkrankungen.

Ein einzeln erhöhter Creatininwert im Serum, eine reduzierte GFR oder ein abnormer Urinbefund sollten initial als Screeningergebnis angesehen und durch wiederholte Untersuchungen bestätigt oder als zufällig erachtet werden. Bei Patienten mit einer vermuteten Nierenerkrankung sollten solche Ergebnisse als nierenkrank erachtet und durch zusätzliche Untersuchungen und insbesondere aber durch klinische Befunde verifiziert werden.

Für das Screening auf eine Erkrankung der Nieren sind die Referenzbereiche maßgebend, für die Diagnose zusätzlich klinische Befunde, so z.B. bei der chronischen Nierenerkrankung die Beachtung von Risikofaktoren (Diabetes, Hypertonie) und neben der Bestimmung von Creatinin die Untersuchung auf Albuminurie, der renale Ultraschall und die Kenntnis metabolischer und kardialer Erkrankungen.

12.1.3 Acute Kidney Injury (AKI)

Die AKI, auch als akute Nierenschädigung (Acute kidney injury; AKI) bezeichnet, beginnt etwa 7 Tage vor dem Auftreten von klinischen Beschwerden. Die AKI betrifft die Struktur und Funktion der Nieren ist aber nicht allein auf das akute Nierenversagen (ARF; acute renal failure) begrenzt /1/. Im Gegensatz zum ARF ist die AKI als ein abrupter Abfall der Nierenfunktion über Stunden und Tage definiert (durch z.B. einen Unfall) und wird klinisch auffällig aufgrund einer Verminderung der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Die AKI ist gewöhnlich reversibel und geschieht entweder auf der Basis einer zuvor normalen Nierenfunktion (nosokomiales akutes Nierenversagen) oder eines ARF auf dem Boden einer vorbestehenden Nierenerkrankung oder bedingt durch eine Mitreaktion der Nieren bei einer sytemischen schweren Erkrankung.

In diesem Beitrag werden AKI und ARF getrennt besprochen.

Die häufigsten Ursachen einer AKI sind die Toxizität von Arzneimitteln, Volumendepletion, Sepsis, Herzerkrankungen, Polytraumen und Lebererkrankungen. Demgegenüber entwickelt sich eine Acute Renal Failure (ARF) oder eine Acute Kidney Disease (AKD) meist aufgrund einer vorbestehenden chronischen Nierenerkrankung /1/.

Die ARF umfassen verschiedene Ätiologien /1/:

• Spezifische Nierenerkrankungen (akute interstitielle Nephritis, akute glomeruläre und vaskulitische Nierenerkrankungen)
• Unspezifische Ursachen (ischämische toxische Schädigung)
• Extrarenale Ursachen (prärenale Azotämie, akute postrenale obstruktive Nephropathie)
• Bei ARF bzw. AKD besteht eine Proteinurie, das ist bei der AKI nicht der Fall.

Die AKI wird diagnostiziert, wenn eine Retention von Creatinin und Harnstoff und/oder eine Oligurie (Urinvolumen < 500 ml/24 h) und metabolische Störungen wie eine metabolische Azidose und Hyperkaliämie vorliegen /2/. Die AKI geht mit einer Störung des Wasser-, Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalts einher. Patienten mit Verdacht auf AKI sollten rasch diagnostiziert und einer adäquaten klinischen Behandlung zugeführt werden.

Es gibt für Patienten mit AKI keine spezifische effektive pharmakologische Therapie und die Behandlung dieser Patienten basiert auf unterstützenden Maßnahmen wie der Nierenersatztherapie /3/.

12.1.3.1 Definition der Acute Kidney Injury (AKI)

Die AKI ist eine häufige Komplikation (etwa 10 %) stationärer akuter Kranker. Sie ist der Grund für einen verlängerten stationären Aufenthalt und eine erhöhte Mortalität. Wichtig ist der Anstieg des Creatinins, ein Abfall des Urinvolumens und der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Die Bewertung erfolgt nach der AKIN- oder der RIFLE-Klassifikation (Tab. 12.1-2 – Definition der akuten Niereninsuffizienz nach der AKI-Klassifikation).

Zur Diagnose und Klassifizierung der AKI muss ein Basiswert des Creatinins vor Anwendung der AKI-Kriterien vorliegen /4/. Da ein prämorbider Wert häufig nicht vorliegt, wird der Basiswert des Creatinins mittels der MDRD-Formel ermittelt unter der Annahme, einer normale GFR von 75 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1].

Die AKI kommt häufig bei Patienten mit Leberzirrhose vor. Sie tritt bei stationären Patienten mit Leberzirrhose in etwa 50 % der Fälle auf und bei etwa 58 % der Intensivpatienten. Der initiale Mechanismus der Pathogenese ist die portale Hypertension, die auf einem vermehrten hepatischen Widerstand aufgrund einer Veränderung der Leberarchitektur beruht. Eine Vasodilatation führt zur Verminderung des effektiven Blutvolumens wodurch das neurohumerale System (Renin-Angiotensin-Aldosteron), das sympathische und das Arginin-Vasopressin betroffen sind. Es resultiert eine Retention von Na⁺ und Wasser mit der Bildung von Aszites.

Labordiagnostik: Die fraktionelle Ausscheidung von Na⁺ beträgt weniger als 0,1 % und für Harnstoff weniger als 21 %. Die Ausscheidung von Albumin im Urin beträgt weniger als 440 mg/l und unterscheidet die Zirrhose verursachte AKI von der akuten tubulären Nekrose /50/.

In diesem Beitrag werden AKI und ARF getrennt behandelt.

12.1.4 Akutes renales Versagen

12.1.4.1 Unterschied zwischen ARF und AKI

• Akutes renales Versagen (ARF): Die Nieren sind irreversibel geschädigt und somit bestimmte Funktionen gestört oder gänzlich verloren gegangen.
• Acute kidney injury (AKI): Bei der AKI sind im Rahmen einer nicht Nieren-bedingten Erkrankung (z.B. Sepsis) bestimmte Nierenfunktionen gestört, regenerieren aber wieder.

12.1.4.2 Akute prärenale Niereninsuffizienz

Die prärenale ARF ist die häufigste akute Niereninsuffizienz bei der die Integrität des Nierengewebes erhalten bleibt /5/. Sie ist die adäquate Antwort auf eine renale Hypoperfusion und kann jede andere Grunderkrankung, die eine Verminderung des effektiven Blutvolumens verursacht, komplizieren. Die häufigsten Ursachen sind die Sepsis und der septische Schock. Durch die Hypovolämie werden Mechanismen aktiviert, die eine Vasokonstriktion bewirken um den Blutdruck aufrecht zu erhalten. Die Nieren reagieren normalerweise auf Änderungen des renalen Perfusionsdruckes durch eine Autoregulation, die den renalen Blutfluss und die GFR konstant hält. Das geschieht durch graduelle Erweiterung der präglomerulären Kapillaren, vermittelt durch Angiotensin, Prostaglandine und Stickstoffmonocid (NO). Eine gleichzeitige durch Angiotensin II vermittelte Vasokonstriktion der postglomerulären Kapillaren hält den glomerulär kapillären hydrostatischen Druck aufrecht. Ein tubulo-glomerulärer Feedback-Mechanismus stabilisiert die GFR und die Flüssigkeitsanlieferung zum distalen Tubulus.

Die prärenale ARF wird provoziert durch

• Medikamente, die eine Störung der Autoregulation von renalem Blutfluss und GFR bewirken.
• Renale Minderdurchblutung nach Erbrechen, Diarrhoe, Blutungen, Diuretikatherapie oder massive Verbrennungen.
• Die Therapie mit ACE-Inhibitoren löst eine AKI bei 6–23 % der Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose aus und zu 38 % bei Patienten mit unilateraler Niere oder einseitiger Arterienstenose der Nieren. Auch ACE Rezeptorblocker können eine prärenale ARF auslösen /6/.

12.1.4.3 Akutes Nierenversagen (Acute Renal Failure; ARF)

Das akute Nierenversagen (parenchymales Versagen) ist ein Syndrom, bei dem die prinzipielle Ursache des Versagens eine Strukturschädigung des Nierengewebes ist /7/, die mikroskopisch beurteilt werden kann /8/.

Beim akuten Nierenversagen treten folgende, auf einer glomerulären Schädigung oder tubulären Nekrose beruhende Störungen auf /49/:

• Verminderung der GFR
• Reduzierung der Konzentrierfähigkeit der Nieren.
• Proteinurie und interstitielle Fibrosierung.
• Verminderte tubuläre Na⁺-Reabsorption.

Zwei Komponenten sind für eine akute Verminderung der GFR verantwortlich /49/:

• Eine vaskuläre, die eine präglomeruläre Vasokonstriktion mit Abfall der GFR umfasst, ein vaskulär verminderter Blutfluss in der äußeren Medulla und eine Aktivierung des tubulo glomerulären Feedback-Mechanismus.
• Eine tubuläre Komponente. Sie umfasst eine tubuläre Obstruktion, den transtubulären Rückfluss von Ultrafiltrat und eine interstitielle Inflammation.
• Histologisch zeigen die Tubuluszellen eine Vakuolisierung, den Verlust der Membran des Bürstensaumes proximal tubulärer Zellen und Abschilferung von Tubuluszellen in das Lumen. Interstitiell besteht ein Ödem mit milder Infiltration von Leukozyten. Mit zunehmender Schädigung lösen sich tubuläre Zellen von der Basalmembran ab und aggregieren im Tubuluslumen. Geschädigte Zellen sterben nicht allein durch Nekrose ab, sondern fallen auch der Apoptose anheim.

Im äußeren Cortex sind viele Tubuluszellen nur sublethal geschädigt und regenerieren nach adäquater Reperfusion. Nach Abstoßung nekrotischer und apoptotischer Zellen und Anhäufung von Monozyten, werden bisher ruhende Nierenzellen aktiviert und generieren zu Tubuluszellen. In der nächsten Phase erscheinen wenig differenzierte epitheliale Zellen und vordifferenzieren zu Tubuluszellen. In der letzten Phase proliferieren Tubuluszellen, die überlebt haben und es kommt zu einer Regeneration des Tubulus und der Aufnahme seiner regulären Funktionen.

Die Ursachen der AKI sind aufgeführt in Tab. 12.1-3 – Ätiologie des akuten Nierenversagens.

12.1.4.4 Akute postrenale Niereninsuffizienz

Die Obstruktion des Urinflusses ist die häufigste Ursache einer akuten Einschränkung der Nierenfunktion bei nicht hospitalisierten Patienten /7/.

Häufig ist das postrenale Nierenversagen die Folge einer Prostatahypertrophie. Häufige Fälle sind die Obstruktion des Blasenausgangs durch eine vergrößerte Prostata, eine Verlagerung des Uterus durch Beckentumoren, eine retroperitoneale Fibrose, Papillennekrose oder große Harnsteine. Auch geben diesen Patienten in der Anamnese einen Wechsel zwischen Anurie, Oligurie und Polyurie an, ebenfalls nicht selten eine Hämaturie.

12.1.4.5 Labordiagnostik des akuten Nierenversagens

Die Diagnose des akuten Nierenversagens (AKI, acute kidney injury) erfolgt primär durch die in Tab. 12.1-5 – Diagnostisch bedeutsame Untersuchungen bei akuter Niereninsuffizienz genannten Untersuchungen. Auf Grund von Störungen des renal tubulären Flusses und des epithelialen Transports resultieren Hyperkaliämie, metabolische Azidose, Anstieg von Creatinin und Harnstoff, Bildung eines isotonen Na⁺-reichen Urins, unterschiedliche Urinmengen (bei oligurischer AKI unter 500 ml/Tag und bei nicht oligurischer AKI darüber). Die Urinbefunde bei prärenalen, renalen und postrenalen Nierenversagen zeigt Tab. 12.1-6 – Harnbefunde bei den drei ätiologischen Gruppen des akuten Nierenversagens.

12.1.5 Chronische Nierenerkrankung (chronic kidney disease; CKD)

Die chronische Nierenerkrankung (CKD) betrifft etwa 10–16 % der Weltbevölkerung. Die CKD ist definiert als eine beständige Erniedrigung der glomerulären Filtrationsrate < 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] oder eine tägliche Albuminausscheidung im Urin von 30 mg oder mehr für mehr als 3 Monate. Die meisten Fälle resultieren aus einer Schädigung der Filtrationsbarriere der Nieren.

Pathophysiologisch ist die CKD definiert /10/:

• Bezugnehmend der Filtration als eine Verminderung der kapillären glomerulären Oberfläche, da die Anzahl der Glomerula vermindert ist. Die Verminderung der GFR ist ein Indikator der Reduzierung der kapillären Oberfläche.
• Eine Reduktion der intrinsischen Permeabilität der Kapillarwand und damit eine Abnahme der selektiven Permeabilität. Die Albuminurie ist ein Indikator für die Verminderung der Selektivität.

Befunde bei Vorliegen einer CKD sind /10/:

• Eine verminderte GFR auf < 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1], denn die GFR ist generell als der beste Marker der Nierenfunktion akzeptiert und bei einem weiten Spektrum von Erkrankungen der Nieren vermindert. Eine GFR < 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] ist mit einem höheren Risiko an Komplikationen der CKD verknüpft als bei Patienten mit einer höheren GFR. Eine GFR < 15 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] wird als Nierenversagen bezeichnet. Der Grenzwert von < 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] wurde gewählt, da er knapp unterhalb der Hälfte der GFR Werts junger Erwachsener mit 125 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] liegt.
• Der Nachweis einer Schädigung der Nieren. Befunde können eine Albuminurie oder Abnormitäten des Urinsedimentes, der Nachweis renal tubulärer Störungen, histologische Abnormitäten in der Nierenbiopsie, strukturelle Abnormitäten der Nieren (polyzystische Nieren) oder eine Nierentransplantation sein.
• Ein Zeitraum von 3 Monaten. Er ist ein Maß für die chronische Erkrankung. Kann der Zeitraum nicht belegt werden, ist eine CKD nicht bestätigt.

Die Definition der CKD gilt auch für Neugeborene und Kinder bis zu 18 J. Folgende Ausnahmen gelten jedoch für Kinder < 2 Jahren:

• Der Zeitraum 3 Monate gilt nicht für Neugeborene.
• Für das Kriterium GFR < 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] muss ein altersentsprechender Wert eingesetzt werden.
• Für das Kriterium Albuminurie ≥ 30 mg/24 h muss ein altersentsprechender Wert eingesetzt werden /51/.

12.1.5.1 Stadieneinteilung der chronischen Nierenerkrankung

Die Stadieneinteilung der CKD erfolgt nach der Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) auf Basis der Ursache (Cause, C), der GFR Kategorie (G) und der Albuminkategorie (A). Die Stadieneinteilung wird als CGA bezeichnet /10/.

Ursache

Die Einteilung nach der Ursache ist wichtig für die Prognose und Behandlung der CKD und erfolgt nach dem Gesichtspunkt, ob eine systemische Erkrankung vorliegt, in welche die Nieren mit einbezogen sind oder ob es sich um eine primäre Nierenerkrankung handelt Im letzteren Falle basiert die Lokalisation des pathologisch anatomischen Prozesses auf dem Ausmaß und dem Muster der Proteinurie, Befunden des Urinsediments, von bildgebenden Verfahren und histologischen Befunden.

Siehe Tab. 12.1-7 – Primäre Nierenerkrankungen und systemische Erkrankungen, die zur CKD führen.

GFR-Katogorie

Die GFR ist generell vermindert bei primären Erkrankungen der Nieren und systemischen Erkrankungen, die mit einer strukturellen Schädigung der Nieren einhergehen. Mit Abfall der GFR nehmen auch weitere Nierenfunktionen parallel ab. Die Kategorien der GFR bei CKD zeigt Tab. 12.1-8 – GFR-Kategorien nach KDIGO.

Albumin-Kategorie

Die Albuminurie ist ein zusätzliches Maß der Schwere der Nierenschädigung und ist auch mit deren Progression assoziiert. Siehe Tab. 12.1-9 – Kategorien der Albuminausscheidung bei chronischer Nierenerkrankung.

12.1.5.2 Prognose der CKD

Die Prognose der CKD ist von der Ursache, der GFR Verminderung, dem Ausmaß der Albuminurie, anderen Faktoren und Komorbiditäten abhängig /10/. Sie sind die wesentlichen Risikofaktoren und bestimmen abhängig von der klinische Diagnose die Endpunkte der CKD, die da sind Nierenversagen und akute Niereninsuffizienz. Unabhängig von der Ursache der CKD sind die GFR und die Albuminurie Risikomultiplikatoren der CKD Endpunkte und weiterer Komplikation der CKD wie der allgemeinen Mortalität und der Mortalität durch kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD). Weder die Kategorien der GFR, noch die der Albuminurie ermöglichen allein prognostische Aussagen. Assoziationen des Risikos zur Progression der CKD, der CVD Mortaliät und des Nierenversagens sind aber durch Kombination der Kategorien von GFR und Albuminurie möglich. Die Progession der CKD ist um so stärker je niedriger die GFR und je höher die Albuminurie bei Diagnose der CKD ist.

Siehe Abb. 12.9-1 – Verlaufsbeurteilung der glomerulären Filtrationsrate und Albuminausscheidung beim Diabetes mellitus Typ 1.

12.1.5.3 Klinik der CKD

Die meisten Erkrankungen der Nieren zeigen erst klinische Symptome oder signifikante Laborbefunde im Stadium der CKD. Meist liegt schon eine Irreversibilität vor und die Therapie besteht darin, die Progression zum Nierenversagen zu verlangsamen. Bei einigen Erkrankungen ist die CKD jedoch reversibel oder eine Therapie (z.B. immunsuppresive Therapie der Glomerulonephritis) kann eine teilweise Besserung des Nierenschadens und der Funktion erreichen /11/.

Der Abfall der GFR geht mit Komplikationen metabolischer oder endokriner Genese wie Azidose, Anämie, Störungen der Mineralisation des Knochens, Zunahme der kardiovaskulären und allgemeinen Mortalität einher. Das Endstadium der CKD (Endstage renal disease, ESRD) ist der Zustand des Nierenversagens, der nur durch eine Nierenersatztherapie (Dialyse oder Nierentransplantation) behandelbar ist. Proteinurie, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Rasse und Ethnizität sind starke Risikofaktoren für die Progression der CKD zum ESRD und die höhere Inzidenz der ESRD bei Männern gegenüber Frauen ist besonders im Alter betont. Die Anzahl der Patienten mit ESRD hat sich in den letzten 25 Jahren verdoppelt /14/.

Die Überlebensrate für 5 Jahre der Dialyspatienten beträgt in Europa 40,5 % und in den USA 55,2 % und ist im letzten Jahrzehnt konstant geblieben /12/. Die CKD ist der wesentliche Risikofaktor einer verkürzten Lebenszeit bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung. So beträgt die Mortalitätsrate 17,7/100 Patientenjahre im Vergleich zu 5,5 in der Allgemeinbevölkerung. Bei den Dialysepatienten ist die Mortalitätsrate 6–9 fach höher als bei Kontrollen ohne Erkrankung der Nieren /13/.

Kadiovaskuläre Erkrankungen (CVD) sind für 40–50 % der Todesfälle bei CKD verantwortlich und CKD Patienten haben ein höheres Risiko an einer CVD zu versterben als an einem Nierenversagen. So haben Dialysepatienten ein 10–30 fach höheres Risiko an einer CVD zu versterben als die Normalbevölkerung /12/.

Patienten mit CKD haben eine erhöhte Prävalenz traditioneller Risikofaktoren der kadiovaskulären Mortalität wie Vorhofflimmern, Hypertonie, Diabetes mellitus, Obesitas, Hypercholesterinämie und auch von neueren Risikofaktoren wie Low grade inflammation (CRP ≥ 3 mg/l), abnorme Lipoproteine und Marker des oxidativen Stress. Aber ein Teil dieser Patienten hat keine Blutdruckerhöhung und ein normales Cholesterin und trotzdem ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko /12/.

Schließlich bilden sich bei Patienten mit CKD schon früh Störungen des Mineralhaushalts aus, mit der Folge von erhöhtem Phosphat, erniedrigtem Vitamin D und erhöhtem Parathormon. Erkrankungen wie Insulinresistenz und Amenorrhoe werden ebenfalls bei der CKD diagnostiziert. Bedeutsam sind auch neurologische Erkrankungen, die Muskelschwäche und sensorische Störungen in den Extremitäten verursachen und beim akuten Nierenversagen mit verändertem mentalen Status und einer Enzephalopathie einhergehen.

Der Diabetes mellitus ist die häufigste Ursache der CKD in den Industrieländern während in den Entwicklungsländern inflammatorische Erkrankungen wie Glomerulonephritis und interstitielle Nephritis häufig sind.

Die Assoziation der CKD mit Erkrankungen ist aufgeführt in Tab. 12.1-10 – Chronische Niereninsuffizienz, Assoziation mit Krankheiten.

12.1.5.4 Progression der CKD zum akuten Nierenversagen

Patienten mit CKD, insbesondere ältere Menschen, erfahren leichter eine AKI (Acute kidney injury) und diese ist ein Risikofaktor der Progression zur endstage renal disease (ESRD) /11/. Dabei kommt es zu einem akuten temporären Abfall der GFR, einer Verminderung der Konzentrierfähigkeit des Urins, Proteinurie, interstitiellen Fibrose und einer verminderten tubulären Na⁺-Reabsorption. Generell nimmt im Alter die Dichte der glomerulären Kapillaren und der peritubulären Kapillaren ab. Durch intermittierend auftretenden AKIs nehmen diese Prozesse zu und die Regenerationsfähigkeit ab. Die Progression der CKD ist wahrscheinlich kein sanft verlaufender kontinuierlicher Vorgang, sondern verläuft in Schüben.

Bei der CKD kommt es zu einer ständigen Verringerung von Nephronen und zu einer kompensatorischen Hypertrophie der verbleibenden Nephrone. Es resultiert anfangs eine angepasste glomeruläre Hyperfiltration, die durch einen Anstieg des Kapillardrucks und die Zunahme des kapillären Flusses bedingt ist. Mit der Zeit resultiert jedoch, als Folge des erhöhten Kapillardruckes, eine Sklerose der Nephrone mit Abnahme der Leistung.

12.1.5.5 Diabetes mellitus

In Europa und den USA ist der Diabetes mellitus die häufigste Ursache des Endstadiums der chronischen Nierenerkrankung (CKD), während in den Entwicklungsländern inflammatorische Nierenerkrankungen wie die Glomerulonphritis und die interstitielle Nephritis im Vordergrund stehen. Etwa ein Drittel der Patienten mit Diabetes Typ 1 und nahezu die Hälfte derjenigen mit Diabetes Typ 2 entwickeln das Endstadium der CKD. Bei der CKD kommt es zu einer ständigen Verringerung von Nephronen und zu einer kompensatorischen Hypertrophie der verbleibenden Nephrone. Es resultiert anfangs eine angepasste glomeruläre Hyperfiltration, die durch einen Anstieg des Kapillardrucks und die Zunahme des kapillären Flusses bedingt ist. Mit der Zeit resultiert jedoch, als Folge des erhöhten Kapillardruckes, eine Sklerose der Nephrone mit Abnahme der Leistung. Die progressive Abnahme der estimated glomerulären Filtrationsrate (eGFR) und die Zunahme der Ausscheidung von Plasmaproteinen verursacht eine Proteinurie und Albuminurie.

Estimated GFR und Albuminaussscheidung sind bisher die häufig bestimmten Marker zur Verlaufsbeurteilung der CKD. In einer Studie /55/ wurden Proteine, die die TGF-β-Signalgebung modulieren, gemessen. Die Ergebnisse haben gezeigt, dass eine Assoziation zwischen der Progression der CKD und einer Erhöhung des Proteins Neuroblastoma suppressor of tumorgenecity 1 protein (NBL1) besteht.

12.1.5.6 Laboruntersuchungen bei CKD und Vorhersage der CKD Progression

Bei Patienten mit CKD sollte die Bestimmung der estimated GFR (eGFR) und der Ausscheidung von Albumin mindestens einmal jährlich erfolgen. Kleine Änderungen in der GFR sind die Regel und nicht das Zeichen einer Progression.

Die Progression der CKD ist definiert /15/:

• Als eine Abnahme in der GFR Kategorie (G1 ≥ 90; G2 60–89; G3a 45–59; G3b 30–44; G4 15–29; G5 < 15 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1]. Ein Abfall der eGFR ist definiert als eine Abnahme in der G-Kategorie in Assoziation mit einer mindestens 25 % igen Erniedrigung der eGFR gegenüber dem Basalwert.
• Die schnelle Progression ist ein verstärkter Abfall der eGFR von jährlich mindestens > 5 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1].

Siehe:

• Tab. 12.1-8 – GFR-Kategorien nach KDIGO
• Tab. 12.1-9 – Albuminurie-Kategorien nach KDIGO.

12.1.6 Hämodialyse

Die Inzidenz der CKD beträgt > 300 pro 1 Mio. Personen und Jahr und die Prävalenz derjenigen mit einer Nierenersatztherapie 804 pro 1 Mio. Der optimale Zeitpunkt einer Dialysebehandlung bei Patienten mit CKD ist nicht klar festgelegt. In den K/DOQI Guidelines wird eine kombinierte Beurteilung von eGFR, dem klinischen Status und dem Ernährungsstatus vorgeschlagen /16/. Ein Problem ist jedoch, dass ein Start der Hämodialyse bei höheren eGFR-Werten mit einer höheren Mortalität assoziiert ist als bei relativ niedrigeren Werten. In der Literatur werden die unterschiedlichsten eGFR Werte für den Dialysestart angegeben, so z.B. ≤ 6 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1]. Da die eGFR aber nicht nur von der Nierenfunktion, sondern auch vom Ernährungsstatus, der Muskelmasse und der Flüssigkeitsüberladung abhängt, empfehlen die European Best Practice Guidelines die eGFR nicht als alleinigen Marker zur Festlegung des Dialysestarts, sondern das klinische Bild des Patienten zu bewerten. Auch wird der Mittelwert aus Harnstoff-Clearance und Creatinin-Clearance empfohlen (siehe Beitrag 12.6.5 – Bewertung).

Inflammation, Überwässerung und chronisch vaskuläre Erkrankungen sind maßgebende Faktoren der Mortalität bei Dialysepatienten. Als Risikomarker werden deshalb bestimmt:

• Zur Kontrolle der Überwässerung Surrogatmarker wie die Interdialyse Gewichtszunahme, die Ultrafiltrationsrate und der Blutdruck.
• CRP als Indikator der Inflammation.
• NT-proBNP als Stressmarker der Herzwand.
• Kardiales Troponin zur Feststellung eines ischämischen Herzmuskelschadens.

12.1.6.1 Therapie und Monitoring nach Nierentransplantation

Patienten nach Nierentransplantation haben ein längeres Überleben, eine verbesserte Wahrnehmung und verursachen weniger Kosten als diejenigen mit kontinuierlicher Dialysetherapie. Bei Retransplantation, bei ABO-Inkompatibilität, ab einem Alter des Patienten > 60 Jahre, bei erhöhtem Glucosewert, erhöhter AST und Hypoalbuminämie ist die Mortalitätsrate aber erhöht /11/. Eine erhöhte Abstoßung innerhalb des ersten Jahres nach Transplantation ist vorwiegend T-Zell vermittelt. Nach einer Nierentransplantation sind im ersten Jahr Abstoßungsreaktionen häufig und werden durch eine histologische Untersuchung nach Nierenbiopsie diagnostiziert. Nach Nierentransplantation auftretende Spender-spezifische Antikörper oder eine präformierte Antikörper-vermittelte Immunantwort sind zu 10–15 % für die akute Abstoßungsreaktion und zu 5–10 % für die subklinische Abstoßungsreation im ersten Jahr nach Transplantation verantwortlich /12/. Virusinfektionen nach Transplantation wie Cytomegalie, BK-Virus (humam Polyoma Virus) können durch eine Impfung vor Transplantation verhindert werden.

Laboruntersuchungen zur Überwachung von Patienten nach Transplantation sind:

• Klinische Chemie: Creatinin, Harnstoff, Glucose, Albumin im Urin Total-Protein, AST, ALT, Total-Bilirubin, Natrium, Kalium, Chlorid
• Hämatologie: Blutbild, Thrombozyten, Differentialblutbild
• Medikamente: Calcineurininhibitoren (Cyclosporin, Tacrolimus)
• Antimetaboliten: Mycophenolat mofetil, Mycophenolsäure Azathioprin (während einer Schwangerschaft)
• Glucokortikoide

12.1.6.2 Fibroblast growthfactor 23 (FGF23)

Der FGF23 spielt eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der chronischen Nierenerkrankung. FGF23 vermindert die Konzentration von 1,25(OH)₂D₃ und spielt eine wichtige Rolle im Stoffwechsel von Vitamin D. Bei chronischer Niereninsuffizienz erhöhte Konzentrationen von FGF23 sollen mit einem verminderten kardiovaskulären Ausgang verbunden sein. Eine Beschleunigung des Alterns scheint mit einer Zunahme des Serumphosphates und einer Änderung von FGF23 in Beziehung zu stehen. Erhöhung von Phosphat, Hyperparathyreoidismus und erhöhte Konzentrationen von FGF23 sind die Regel bei chronischer Niereninsuffizienz (CKD). Langzeitige Erhöhungen von FGF23 und Parathormon haben bei Patienten mit CKD negative Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System.

12.1.6.3 Glomerulonephritis (GN)

Etwa 25 % des Herzminutenvolumens durchströmen die Nieren und täglich werden 180 Liter Primärharn gebildet, was durch die Filtration an der glomerulären Filtrationsbarriere geschieht. Eine Schädigung der Filtrationsbarriere wird durch die Albuminurie diagnostiziert. Die Albuminurie ist wie die Verminderung der GFR mit einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität assoziiert /43/.

Die Filtrationsbarriere besteht aus drei Schichten (Abb. 12.1-1 – Struktur des renalen Filtrationsmechanismus):

• Dem fenestrierten Endothel aus glomerulären Endothelzellen.
• Der glomerulären Basalmembran.
• Den Fußfortsätzen der Podozyten. Sie umgeben die glomerulären Kapillaren, sind mit ihren Fußfortsätzen lückenlos verzahnt und bilden die Schlitzmembran. Diese besteht nicht nur aus Strukturproteinen, sondern auch aus Proteinen für die Signaltransduktion wie Nephrin und Podocin. Beide Proteine bilden einen Signalkomplex, der für die Intaktheit und Regulierung des Nierenfilters mit verantwortlich ist. Es handelt sich also bei der Schlitzmembran um eine komplexe Struktur mit mehreren Funktionen und nicht nur um eine passive Barriere. Das Gen NPHS1 kodiert für das Protein Nephrin, das zur Immunglobulin-Superfamilie gehört und das Gen NPHS2 für Podocin. Mutationen des Gens NPHS1 werden beim schweren nephrotischen Syndrom diagnostiziert. Das mutierte Protein Podocin wird bei der familiären Form der segmentalen Glomerulosklerose und beim sporadischen Steroid refraktären nephrotischen Syndrom des Kindes diagnostiziert /16/.

Die Glomerulonephritis (GN) ist eine Erkrankung mit glomerulärer Entzündung und zellulärer Proliferation und mit einer Hämaturie assoziiert. Unter der GN verbergen sich viele Krankheitsbilder, die nach strenger Auslegung entzündlicher Genese sein sollten. Da der Übergang zur nicht entzündlichen Glomerulopathie aber fließend ist, werden vielfach die Begriffe Glomerulonephritis und Glomerulopathie synonym verwendet. Klinisch wichtiger ist aber die Unterscheidung in primäre und sekundäre GN, was oft nur durch Ausschluss einer systemischen Erkrankung oder durch die Untersuchung einer Nierenbiopsie möglich ist. Unterschieden werden primäre und sekundäre GN mit und ohne proliferative Veränderungen /17/ (Tab. 12.1-11 – Einteilung der glomerulären Erkrankungen).

Die glomeruläre Erkrankung der Basalmembran (GBM)verursacht eine renale und eine pulmonale Schädigung. Die zirkulierenden anti-GBM-Antikörper bewirken auch pulmonale Symptome, aber erst, wenn das alveolare Epithelium zerstört ist und es den Antikörpern möglich wird sich an die Basalmembran zu binden. Danach kommt es zu einer Entzündungsreaktion, die eine Schädigung der Alveolen verursacht und auslösend für die Erkrankung ist.

12.1.6.4 Primäre Glomerulonephritis

Bei der primären Glomerulonephritiden (GN), oft auch als idiopathische GN bezeichnet, hat die Pathogenese ihren Ursprung in den Nieren und die systemischen Manifestationen sind eine Folge der renalen Dysfunktion. Die IgA Nephropathie ist die häufigste Form der primären GN /18/. Auch die post Streptokokken GN wird zu den primären GN gerechnet, obwohl sie im strengen Sinne nicht als idiopathisch eingeordnet werden kann.

IgA Nephropathie

Die IgA Nephropathie oder die Schönlein-Henoch-Purpura sind die häufigste primäre Glomerulonephritis. Die Inzidenz beträgt 2,5 auf 100.000 Personen jährlich. Die Klinik der IgA-Nephropathie präsentiert sich gewöhnlich mit einer Hämaturie und anamnestisch mit einer vorangegangenen oder noch bestehenden Infektion der oberen Atemwege.

Verschiedene Faktoren sind in die Pathogenese der IgA Nephropathie involviert:

• Eine erhöhte Konzentration an mukosalem zirkulierenden IgA1.
• IgG- und IgA-Autoantikörper werden gegen IgA1 gebildet.
• Pathogene Immunkomplexe (Galaktose defizientes IgA1 mit Autoantikörper) bilden sich.
• Die Immunkomplexe werden am glomerulären Mesangium abgelagert und verursachen eine mesangiale Schädigung.
• Bei der Bildung von Immunkomplexen stimulieren T-Zellen die B-Zellen, einen Klassenswitch zu IgA1 produzierenden Plasmazellen zu vollziehen, weiterhin verursacht ein aktiviertes alternatives Komplementsystem die Schädigung des Gewebes.
• Albuminurie und Hämaturie sind die labordiagnostischen und klinischen Zeichen der IgA-Nephro­pathie.

Patienten, die mit einer immunsuppressiven Therapie (inklusive Glucokortikoiden) behandelt werden, haben eine stärkere Verminderung der Proteinurie als diejenigen, die mit einem Plazebo behandelt werden /47/.

12.1.6.5 Sekundäre Glomerulonephritiden

Die sekundäre GN ist die Folge einer Mitbeteiligung der Nieren bei systemischen Erkrankungen /18/. Beispiele von durch Multisystem Erkrankungen bedingte GN sind die diabetische Nephropathie und die Lupusnephritis. Die renalen Läsionen werden als diffus bezeichnet, wenn sie über 50 % der Glomerula betreffen und als fokal bei geringerer Zahl. Globale Läsionen betreffen das gesamte Nephron, segmentale nur einen Teil. Proliferative Glomerulopathien haben eine erhöhte Zahl glomerulärer Zellen durch die Infiltration von Leukozyten. Halbmond förmige glomeruläre Läsionen sind solche, bei denen der Bowman’sche Raum des Glomerulums mit proliferierenden Epithelzellen und infiltrierenden Monozyten gefüllt ist.

Klinisch verläuft die GN wie folgt:

• Akut nephritisches Syndrom. Dieses wird innerhalb von Tagen bis wenigen Wochen klinisch durch Ödeme und Hypertonie evident und kann in einem akuten Nierenversagen enden. Ein solch klassisches klinisches Bild zeigen proliferative Formen der GN.
• Rapid-progressive GN (RPGN). Es handelt sich um eine progressive Form der GN mit raschem Abfall der Nierenfunktion. Die RPGN kann in Tagen bis wenigen Wochen zum Endstadium einer chronischen Niereninsuffizienz führen /17/. Bei der RPGN sind die meisten Glomerula durch eine Halbmondbildung befallen. Die RPGN ist, wie das akute nephritische Syndrom, die Folge einer immun vermittelten proliferativen GN, die primärer Natur sein kann oder sekundär als Komplikation einer Systemerkrankung auftritt. Labordiagnostisch zeigt sich ein nephritischer Urinbefund.
• In Form der primär chronischen GN, die langsam über Jahre progredient und latent verläuft.

12.1.6.6 Labordiagnostik der Glomerulonephritis

Der Anstieg von Creatinin und nephritische Urinbefunde wie makroskopische Hämaturie (häufig), dysmorphe Erythrozyten, Erythrozytenzylinder, subnephrotische Proteinurie (< 3 g/24 h). Bei den nicht proliferativen Formen der GN, wie der fokal segmentalen Glomerulosklerose, sind die klinischen und labordiagnostischen Befunde schwächer ausgeprägt.

Laborbefunde bei der IgA Nephropathie sind eine milde Hämaturie, eine Proteinurie > 0,5 g/24 h und eine GFR > 30 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1].

12.1.7 Nephrotisches Syndrom (NS)

Das Gen NPHS1 kodiert für das Protein Nephrin, der Schlitzmembran des Glomerulums, das gemeinsam mit Podocin die Signalübertragung reguliert (Abb. 12.1-1 – Struktur des renalen Filtrationsmechanismus). Mutationen im NPHS1 sind für die Entstehung eines angeborenen schweren nephrotischen Syndroms verantwortlich. Das nephrotische Syndrom ist als eine Proteinausscheidung von > 3,5 [g × 24 h^–1 × (1,73 m²)^–1] definiert. Es liegt eine schwere Proteinurie vor und die Folgen sind unabhängig von der zu Grunde liegenden Erkrankung einheitlich: Retention von Natrium mit Ödembildung, Hyperlipidämie, erhöhtes Thromboserisiko und Infektneigung. Die diabetische Nephropathie ist die häufigste Ursache des nephrotischen Syndroms /19/.

Die wichtigsten nicht diabetischen Nierenerkrankungen, die mit einem nephrotischen Syndrom einhergehen, sind die primären GN. Dazu zählen die Minimal-change GN, die fokal segmentale Glomerulosklerose, die membranöse GN und die Vaskulitis/nekrotisierende Glomerulonephritis.

Laborbefunde beim nephrotischen Syndrom

Proteine: Albumin im Serum < 25 g/l bei einer renalen Proteinausscheidung über 10 g/l und einem Antithrombin unter 75 %.

Lipide: Hyperlipidämie, entweder mit Erhöhung von Cholesterin oder Cholesterin und Triglyceriden. VLDL, IDL, LDL und Lp(a) gewöhnlich erhöht und eine Verminderung von HDL /20/.

12.1.7.1 Minimal-change disease (MCD)

Die MCD ist eine Podocytopathie, die bei Kindern zu 76 % und bei Erwachsenen zu 20 % die Ursache des nephrotischen Syndroms ist. Die Steroid resistente Form beruht auf einer Mutation im Gen NPHS2. Die Glomerula haben in der Licht- und Fluoreszenzmikroskopie ein normales Aussehen. Die klinische Präsentation ist abrupt mit nephrotischem Syndrom und selten mit Hämaturie und Hypertonie. Die sekundäre MCD tritt beim Non-Hodgkin-Lymphom und Medikamenten bedingt auf. Die Medikamente /21/, die eine MCD verursachen können, sind aufgeführt in Tab. 12.1-12 – Medikamente mit tubulo interstitieller, glomerulärer und vaskulärer toxischer Wirkung. Einige MCD-Fälle gehen in eine fokal segmentale Glomerulosklerose über.

12.1.7.2 Fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS)

Die FSGS ist ebenfalls eine Podocytopathie. Einige oder viele Glomerula haben eine segmentale Sklerose. Ein Teil der Glomerula zeigt in der Immunfluoreszenz segmental glomeruläres IgM und C3. Die FSGS kann primärer Natur sein und beruht dann auf einer Mutation im Gen NPHS2 oder sekundär, z.B. Medikamenten-bedingt. Die FSGS hat eine der MCD vergleichbare Klinik, beginnt aber weniger abrupt, hat eine nephrotische Proteinurie, milde Hämaturie und gelegentlich eine Hypertonie. Die Häufigkeit des nephrotischen Syndroms bei FSGS ist bei Kindern 8 % und bei Erwachsenen 15 %. Medikamente können eine immunologische und nicht immunologische Schädigung bewirken. Es bestehen segmentale kapilläre Obliterationen durch Anhäufung von Schaumzellen, Matrixakkumulation und Adhäsionen an die Bowmansche Kapsel.

12.1.7.3 Membrano proliferative Glomerulonephritis (MGN)

Die MGN ist eine pathologische Entität, die durch subepitheliale Ablagerungen von Immunkomplexen mit entsprechende Änderungen der glomerulären Basalmembran charakterisiert ist. Histologisch finden sich charakteristische Verdickungen der Kapillarwand. Die Patienten sind häufig im Lebensjahrzehnt 4–5, aber ein Drittel unter 16 oder über 60 Jahre. Klinisch präsentieren sich die Patienten mit einem nephrotischen Syndrom, Mikrohämaturie, mit zeitlich begrenzter Hypertonie und einer milden Niereninsuffizienz. Die membranöse GN kann auch mit Neoplasien verknüpft sein. Deshalb sollte bei älteren Patienten mit Neoplasien oder nephrotischem Syndrom an diese Verknüpfung gedacht werden. Zusätzlich sollte zum Ausschluss eines multiplen Myeloms der Urin auf monoklonales Immunprotein untersucht werden /22/.

12.1.7.4 Vaskulitis/nekrotisierende Glomerulonephritis

Es liegt eine Entzündung von Gefäßwand, der Kapillaren oder der Glomerula vor. Die Vaskulitis kleiner Nierengefäße führt zur nekrotisierenden oder halbmondförmigen Glomerulonephritis (kapilläre Fibrinoidnekrosen und Halbmonde sind histologisch das Kriterium). Diese Form wird auf Grund der Immunhistologie differenziert in die Kategorien mit Antikörpern gegen glomeruläre Basalmembran, in die Immunkomplex Form und die pauci-immune Vaskulitis. Die meisten Fälle der pauci-immunen Vaskulitis gehen mit der Präsenz von antineutrophilen cytoplasmatischen Antikörpern (ANCA) einher. Die ANCA Vaskulitis kann renal isoliert auftreten oder im Rahmen einer Wegner'schen Granulomatose oder eines Churg-Strauss Syndroms. Die Patienten präsentieren sich mit einer rapid progressiven Glomerulonephritis mit Hämaturie, Erythrozytenzylindern, Proteinurie und akutem Nierenversagen. Oft liegen auch Fieber, Gelenkschmerzen und Myalgie vor. Die meisten Fälle sind idiopathischer Natur, einige Medikamenten-bedingt (Tab. 12.1-12 – Medikamente mit tubulo-interstitieller, glomerulärer und vaskulärer toxischer Wirkung).

12.1.8 Tubulo interstitielle Erkrankungen

Das tubulo interstitielle Kompartiment der Niere ist der Raum zwischen der Basalmembran der Glomerula, den Tubuli und den peritubulären Kapillaren. Das Kompartiment macht 4–7 % des gesunden Nierencortex aus und besteht aus Fibroblasten und dendritischen Zellen. Der Austausch von Substanzen zwischen Blut und dem Primärharn im Tubuluslumen schließt die Passage durch das tubuläre Interstitium ein. Die tubulo interstiellen Erkrankungen werden differenziert in akute Tubulusnekrose und tubulo interstitielle Nephritis. Bei letzterer werden akute, chronische und Kristall induzierte Form und primäre und sekundäre Formen unterschieden (Tab. 12.1-13 – Klassifikation der tubulo-interstitiellen Erkrankungen).

12.1.8.1 Akute Tubulusnekrose

Die akute Tubulusnekrose ist als ein akutes Nierenversagen mit tubulärer Schädigung in der Abwesenheit einer signifikanten oder vaskulären Nierenpathologie definiert. Es kommt zu einem plötzlichen Anstieg des Creatinins, manchmal in Kombination mit einer mikroskopischen Hämaturie und leichten Proteinurie. Die Ätiologie ist die des akuten Nierenversagens. In der Krebstherapie eingesetzte Medikamente spielen eine wichtige Rolle als Ursache der akuten Tubulusnekrose.

12.1.9 Tubulo interstitielle Nephritis (TIN)

Die TIN ist charakterisiert durch eine Inflammation des renalen Interstitiums und der Tubuli mit der Folge eines interstitiellen Oedems, einer akuten tubulären Schädigung oder einer interstitiellen Fibrose mit tubulärer Atrophie /22/. Die eine TIN verursachenden Mechanismen können durch direkt zytotoxische, durch systemisch inflammatorische oder immunologische Reaktionen bedingt sein. Direkt zytotoxische Mechanismen sind Dosis- und Zeit-abhängig, wie die Analgetika- und die Bleinephropathie. Von den Störungen der Nierenfunktion beruhen 5–10 % auf einer primären TIN. Der größte Anteil (85 %) ist induziert durch Medikamente, 10 % beruhen auf einem infektiösen Geschehen (z.B. Epstein-Barr-Virusinfektion) und 5 % sind idiopathisch bedingt /23/.

Akute TIN

Sie ähnelt klinisch der akuten Tubulusnekrose. Histologisch besteht ein interstitielles Ödem, tubuläre Schädigung und ein gemischtes Infiltrat aus mononukleären Zellen und auch teilweise aus eosinophilen Granulozyten (wenn Medikamenten bedingt). Häufig werden klinisch noch Symptome einer Hypersensitivität sowie Exanthem und Eosinophilie diagnostiziert, es handelt sich um relativ spezifische Merkmale. Die Ursachen der akuten TIN sind Medikamente , Infektionen und Autoimmunerkrankungen (M. Sjögren). Siehe Tab. 12.1-12 – Medikamente mit tubulo-interstitieller, glomerulärer und vaskulärer toxischer Wirkung) Im Unterschied zur akuten Tubulusnekrose besteht eine Leukozyturie und bei Medikamenten bedingter TIN nicht selten eine Eosinophilurie > 5 %. Die Inzidenz der TIN bei Patienten im Endstadium der chronischen Niereninsuffizienz beträgt 26–42 /22/.

Chronische TIN

Es handelt sich um eine tubulo interstitielle Fibrose, die ein integraler Bestandteil der strukturellen Veränderungen bei chronisch progressiver Niereninsuffizienz ist /23/. Die Anhäufung von extrazellulärer Matrix im tubulo interstitiellen Raum wird durch Myofibroblasten vermittelt. Diese entstehen aus örtlichen Fibroblasten, tubulären Epithelzellen, Peri-Adventitiazellen, wahrscheinlich auch mesenchymalen Stammzellen und Endothelzellen. Der Fibrosierung geht gewöhnlich die tubulo interstitielle Infiltration mit mononukleären Entzündungszellen voraus. Die Proteinurie ist einer von mehreren auslösenden Vorgängen einer glomerulären oder vaskulären Erkrankung, die den Krankheitsprozess in das Interstitium tragen. Die erhöhte Proteinfiltration wirkt wahrscheinlich toxisch auf die tubulären Zellen. Es kommt zur induktiven Bildung von Chemokinen und Zytokinen und zur verstärkten Expression von Adhäsionsmolekülen. All das bewirkt den erhöhten Einstrom von Entzündungszellen in das Interstitium. Es resultieren eine tubuläre Atrophie mit gradueller Abnahme der Nierenfunktion.

Kristall-induzierte TIN

Sie ist nicht selten, da viele Medikamente die Tendenz haben, innerhalb der Tubuli als Kristalle zu präzipitieren. Siehe Tab. 12.1-12 – Medikamente mit schädlicher Wirkung auf die Nieren.

12.1.9.1 Labordiagnostik tubulo interstitieller Erkrankungen

Bei der akuten TIN, treten auf: Verminderung der Konzentrierung von Urin, sterile Leukozyturie, Leukozytenzylinder, Erythrozyturie, Erythozytenzylinder und gelegentlich eine Makrohämaturie /22/. Das Creatinin und die eGFR geben keine Hinweise zur Ätiogenese, aber eine wichtige prognostische Aussage.

Bei der chronischen TIN können neben einer graduellen Abnahme der GFR auch Glukosurie, Phosphaturie und Azidierungsdefekte auf Grund einer gestörten NH₄⁺-Bildung nachweisbar sein. Siehe Beitrag 8.8.4 – Störungen der Chloridausscheidung.

Ein typischer Befund, unabhängig von der Ätiogenese der TIN, ist die tubuläre Proteinurie, bedingt durch eine mangelnde tubuläre Reabsorption glomerulär filtrierter niedermolekularer Proteine wie α₁-Mikroglobulin. Die Totalprotein Ausscheidung ist < 2,5 g/24 h, und bei der chronischen Form meist < 1 g/24 h und im Spontanurin < 1 g/g Creatinin.

Die Diagnostik der tubulären Proteinurie erfolgt mit der SDS-Polyacrylamidgel-Elektrophorese semiquantitativ und quantitativ mit der fraktionellen Clearance des β₂-Mikroglobulins oder des Markerproteins α₁-Mikroglobulin bezogen auf die Ausscheidung von Creatinin (siehe auch Beitrag 12.7 – Cystatin C).

12.1.10 Hepatorenales Syndrom (HRS)

Bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung und HRS besteht eine reversible Einschränkung der Nierenfunktion. Die Prävalenz bei Leberzirrhose mit Aszites beträgt nach einem Jahr 18 % und nimmt auf 39 % nach 5 Jahren zu. Bei fortgeschrittener Leberzirrhose ist die Niereninsuffizienz eine ernste Komplikation und tritt bei 20 % der hospitalisierten Zirrhosepatienten auf /24/. In etwa 70 % der Fälle liegt ein prärenales Nierenversagen vor aufgrund einer gastrointestinalen Blutung, einer bakteriellen Infektion oder einer Hypovolämie. In etwa 30 % der Fälle ist die Ursache intrarenal bedingt. Die Ätiologie des HRS beruht auf einer verminderten renalen Perfusion, die eine Reduktion der Filtration nierenpflichtiger Substanzen bewirkt. Ein Trigger der Hypoperfusion ist die Dilatation von Gefäßen der Splanchnikusregion /24/. Die Vasodilatation ist mit der vermehrten Bildung von Vasodilatatoren und einer verminderten Ansprechbarkeit der Gefäße auf Vasokonstriktoren bedingt.

Labordiagnostik

Bei Bestimmung der estimated GFR mit Formeln basierend auf der Bestimmung von Creatinin wird die GFR falsch hoch geschätzt, besonders bei Patienten mit Aszites und jenseits des 50. Lebensjahres /25/. Siehe auch Tab. 12.7-2 – Diagnostische Bedeutung von Cystatin C bei verminderter Nierenfunktion.

12.1.11 Akute Pyelonephritis

Die akute Pyelonephritis ist eine Entzündung der Niere, besonders des Nierenbeckens. Sie geschieht normalerweise, wenn Darmkeime in die Blase gelangen und in die Nieren aszendieren /26/. Die klinische Präsentation erfolgt abrupt mit Symptomen und Beschwerden der systemischen Inflammation (Fieber, Schüttelfrost, Krankheitsgefühl) und der Blasenentzündung ( Harndrang, häufiges Wasserlassen). Die Pyelonephritis ist eine häufige Ursache (etwa 10 %) der Sepsis.

Laborbefunde

Eine Bestätigung der Vermutungsdiagnose Pyelonephritis erfolgt durch den Nachweis von mehr als 10.000 Kolonie-bildenden Einheiten eines Gram negativen Bakteriums (meist E. coli). Das Blutbild zeigt eine Erhöhung der Granulozyten und bei der Urinanalyse sind die Untersuchungen auf Leukozytenesterase und Nitrite positiv. Die estimated GFR ist leicht bis mäßig vermindert.

12.1.12 Glomeruläre Hyperfiltration und Hypertrophie

Die Obesitas ist ein Risikofaktor der chronischen Nierenerkrankung (CKD; chronic kidney disease), denn die Obesitas verschlechtert die Prognose von Erkrankungen der Nieren. Eine kontinuierliche Hyperfiltration und Hypertrophie führt zu glomerulären Veränderungen und zur progressiven Schädigung der Nieren. Eine ganze Reihe von Ursachen kommt dafür in Frage, z.B. Dyslipidämie, oxidativer Stress, chronische Inflammation, Insulinresistenz und Störungen des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems. Die glomeruläre Hyperfiltration resultiert aus dem erhöhten renalen Blutfluss und der damit verbundenen intraglomerulären Hyperfiltration. Diese verursacht einen mechanischen Stress am Filtrationsapparat und den postfiltrativen Mechanismen. Geschädigte Glomerula vergrößern ihr Volumen bevor sie sklerosieren und kollabieren.

Eine Nierenbiopsie kann bei einer Nierenerkrankung helfen die Ursache, deren Progression und den Erfolg der Behandlung abzuschätzen. So ist eine glomeruläre Hypertrophie mit einem glomerulären Durchmesser ≥ 242,3 μm ein signifikanter Befund für den schlechten Ausgang einer IgA-Nephropathie /53/. Der maximale glomeruläre Durchmesser ist nicht der Indikator einer kompensatorischen glomerulären Hypertrophie, sondern ein Marker der renalen Schädigung /54/.

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12.2 Glomeruläre Filtrationsrate (GFR)

Lothar Thomas

Funktionelle Störungen der Nieren gehen mit einem Abfall der GFR einher. Die Erkrankungen der Nieren sind anhand der Ursache und der Schwere (Stadium) der GFR und dem Ausmaß der Albuminurie definiert, auch als CGA-Stadium bezeichnet /18/. Die meisten Nierenerkrankungen machen keine Symptome, Beschwerden oder Befunde. Diese treten erst in einem späteren Stadium oder im Verlauf auf oder wenn schon eine CKD vorliegt.

Die GFR ist der beste und allgemein akzeptierte Marker zur Beurteilung der Nierenfunktion. Ursächlich kann die Schädigung der Nieren aus einem breiten Spektrum von Erkrankungen resultieren. Oft liegen, bevor es zur Einschränkung der GFR kommt, keine klinischen Symptome der Nierenschädigung vor oder diese sind unspezifisch. Erst wenn die Nierenerkrankung chronisch ist und andere Organe und Funktionen eingeschränkt sind, wird auch eine Erkrankung der Nieren differentialdiagnostisch in Erwägung gezogen /1/.

Die Nieren haben exkretorische, inkretorische und metabolische Funktion. Die GFR ist zwar eine Komponente der exkretorischen Funktion, wird aber als die beste Untersuchung zur Erkennung einer Nierenerkrankung erachtet. Denn es resultiert eine Verminderung der GFR bei struktureller Schädigung und vielfältigen Einschränkungen der Funktion der Nieren, besonders bei der chronischen Nierenerkrankung. Bei Einschränkungen der Nierenfunktion nehmen auch exkretorische, inkretorische und metabolische Funktionen ab /1/. Das betrifft:

• Den Wasser- und Elektrolythaushalt.
• Die Säure-Basen Homöostase.
• Die Synthese von 1,25 (OH)₂D und Erythropoetin
• Die Metabolisierung von niedermolekularen Proteinen und Insulin.
• Die Ausscheidung von Stoffwechselprodukten wie Creatinin, Harnstoff, Harnsäure und Phosphat.

Mit Reduktion der GFR auf Grund einer chronischen Nierenerkrankung sind alle diese Funktionen beeinträchtigt, ein Prozess, der parallel und wahrscheinlich nicht kontinuierlich, sondern in Intervallen abläuft /1/. Deshalb ist es sinnvoll, als Äquivalent der Nierenfunktion die GFR zu messen /1/. Physiologisch nimmt die GFR mit zunehmenden Alter ab und sinkt bei über 50 jährigen um 13 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] pro Lebensdekade. Somit hat ein Teil alter Menschen eine GFR um 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] und darunter und ein prognostisches Dilemma ergibt sich im Bereich von 60–45 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1].

12.2.1 Bestimmung der GFR mittels exogenen Filtrationsmarkern (gemessene GFR; mGFR)

Die Bestimmung der GFR mit exogenen Filtrationsmarkern (measured GFR) durch Messung der Plasma- oder Urin-Clearance von exogenen applizierten Filtrationsmarkern sind die zuverlässigsten Verfahren zur Bestimmung der GFR. Die renale Clearance eines Filtrationsmarkers ist das Plasmavolumen, das komplett von diesem in einer bestimmten Zeiteinheit befreit wird. Die Berechnung erfolgt durch Division der Ausscheidungsrate des Filtrationsmarkers (x) durch seine Plasmakonzentration (Cx= Ux/Px) wobei Ux und Px jeweils die Konzentration von Urin und Plasma des Filtrationsmarkers sind und V ist die Flussrate des Urins (Tab. 12.2-1– Clearance-Formel). Wird der Filtrationsmarker komplett von den Nieren filtriert, dann ist Cx = GFR. Exogene Filtrationsmarker sind Inulin, Iothalamat, Iohexol, EDTA und DTPA (Tab. 12.2-2– Bestimmung der GFR mit exogenen Filtrationsmarkern). Der Goldstandard zur Bestimmung der mGFR ist die Clearance von Inulin , sie ist aber das aufwendigste Verfahren. Wegen ihrer Komplexität finden Verfahren mit exogenen Filtrationsmarkern meist nur als Bestätigungstests eine Anwendung.

12.2.1.1 Referenzbereich

Siehe Lit. /6, 8/ und Tab. 12.2-3 – Referenzbereiche der GFR bestimmt als mGFR vermittels der Inulin-Clearance. Die mGFR zeigt eine deutliche inter- und intraindividuelle Variabilität. Die Variabilität von Tag zu Tag ist von der diurnalen Variation, der Proteinaufnahme und der körperlichen Aktivität abhängig. Gesunde weiße junge Männer haben eine mGFR von im Mittel 130 und Frauen von 120 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1]. Die Untergrenze liegt für Männer bei 90 und für Frauen bei 85 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1].

Mit zunehmenden Alter, nimmt die mGFR ab, es gibt aber keine Altersklassenspezifische Referenzbereiche für Erwachsene, insbesondere nicht für ältere und alte Menschen. Die US National Kidney Foundation hat deshalb, unabhängig vom Alter den Grenzwert für die chronische Niereninsuffizienz auf < 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] festgelegt /7/.

Die GFR wird auf die Körperoberfläche von 1,73 m² bezogen, diejenige einer 75 kg schweren Person und wird nach der KDIGO in sechs Kategorien eingeteilt. Siehe Tab. 12.2-4 – GFR Kategorien nach KDIGO.

12.2.2 Bestimmung der GFR mittels Gleichungen /21/

Für die Routinediagnostik werden zur Beurteilung der Nierenfunktion Gleichungen zur Schätzung der GFR (estimated GFR, eGFR) empfohlen. Die Empfehlungen der KDIGO, der National Kidney Foundation, der Laboratory Engagement Working Group und des European Kidney Function Consortium (EKFC) sind wie folgt  /1, 15/:

• Die 2012 CKD-EPI Creatinin basierte Gleichung für Erwachsene berücksichtigt die Variablen Alter und Geschlecht.
• Die 2012 auf Basis der CKD-EPI erstellten Gleichungen eGFR_cr-cys und eGFR_cys berücksichtigen ebenfalls die Variablen Alter und Geschlecht.
• Die Rasse unabhängigen 2021 CKD-EPI Gleichungen eGFR_cr-cys und eGFR_cys berücksichtigen neben Alter und Geschlecht auch die Rasse.
• Cystatin C basierte Gleichungen der EKFC /19/. Die Autoren zeigen, dass die EKFC-Gleichungen die Richtigkeit der GFR-Bestimmung verbessern.

12.2.2.0.1 Bestimmung der eGFR von Kindern

Die Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) guidelines empfehlen die Anwendung der CKD-EPI-Gleichung zur Bestimmung der GFR bei Kindern (CKID). Doch die Anwendung der CKD-EPI-Gleichung bei Kindern und Jugendlichen führt zu erheblichen Erhöhungen der GFR. Die überhöhte Bestimmung der GFR bei Jugendlichen von 18 Jahren beträgt z.B. 21 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1], außerdem liegt eine schlechte Präzision vor. Die Lund-Malmö-Revised-Gleichung setzt ein altersabhängiges mittleres Gewicht in die CKD-EPI-Gleichung ein. Es resultierten erheblich kleinere Abweichungen der GFR in der Anwendung der CKD-EPI-Gleichung /19/.

12.2.2.0.2 Bestimmung der eGFR_cr Erwachsener /1/

• Die Bestimmung von Creatinin ist mit einem Assay durchzuführen, der auf ein standardisiertes Referenzmaterial kalibriert ist und einen minimalen Bias zur Referenzmethode, der Isotope dilution mass spectrometry (IDMS) hat.
• Zusätzlich zum Creatininwert im Serum sollte immer die eGFR_cr angegeben werden.
• Die Berechnung der eGFR_cr Erwachsener sollte nach der CKD-EPI-Creatinin-Gleichung erfolgen.
• Die eGFR_cr sollte auf die nächste runde Zahl auf- oder abgerundet werden.
• Werte der eGFR_cr < 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] sollten als vermindert angegeben werden.

12.2.2.0.3 Bestimmung der GFR mit der CKD-EPI 2021 Race-Free equation für Erwachsene /15/

Die CKD-EPI-Creatinin Gleichung 2021 wird bei Erwachsenen angewendet und setzt die Variablen Alter und Geschlecht ein /15/.

eGFR [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] = 142 × min (S_Cr/k, 1)^α × max (S_Cr/k, 1)^–1,200 × 0,9938^Alter × 1,012 [bei Frauen]

Erklärung: k ist 0,7 für Frauen und 0,9 für Männer, α ist –0,241 für Frauen und –0,302 für Männer; min bedeutet das Minimum für S_Cr/k oder 1; max bedeutet Maximum für S_Cr/k oder 1.

Die von der KDIGO bestimmten GFR-Kategorien zeigt Tab. 12.2-4 – GFR-Kategorien nach KDIGO.

Die KDIGO empfiehlt bei Erwachsenen die Bestimmung von Cystatin C bei Vorliegen einer eGFR_cr von 45–59 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1], wenn keine anderen Marker vorliegen, die auf eine Nierenschädigung hinweisen, aber in Fällen wo eine Bestätigung der GFR erforderlich ist. Das ist der Fall:

• Wenn die eGFR_cys oder eGFR_cr-cys ebenfalls unter 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] ist.
• Ist die eGFR_cys oder eGFR_cr-cys ≥ 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1], so ist die Diagnose einer chronischen Niereninsuffizienz nicht bestätigt.

Die European Federation of Laboratory Medicine (EFLM) /20/ empfiehlt, nicht die Race-free equation in Europa einzuführen, sondern wie bisher mit der CKD-EPI-Gleichung aus dem Jahre 2000 weiterhin die eGFR zu ermitteln.

12.2.2.0.4 KDIGO-Empfehlung für Laboratorien zur Bestimmung der eGFR_cys

Die Messung von Cystatin C ist durchzuführen mit einem Assay, der auf ein standardisiertes Referenzmaterial kalibriert ist.

• Zusätzlich zum Cystatin C-Wert sollte immer die eGFR_cys mitgeteilt werden.
• Wenn möglich, sollten die CKD-EPI-Gleichungen von eGFR_cys und eGFR_cr-cys angegeben werden.
• Die eGFR_cys sollte auf die nächste runde Zahl auf- oder abgerundet mitgeteilt werden.
• Werte der eGFR_cys und eGFR_cr-cys unter 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] sind als vermindert anzugeben.

12.2.2.1 Combined estimated creatinine-cystatin C Gleichung 2021 zur Bestimmung der GFR ohne Kenntnis der Rasse

Neue Creatinin- und Cystatin C basierte Gleichungen ohne Berücksichtigung der Rasse verursachen kleinere Differenzen zwischen Schwarzen und Nicht-Schwarzen als neuere Gleichungen mit entweder Creatinin oder Cystatin C allein /15, 16/.

Die eGFR_cr-cys wird bei Erwachsenen angewendet. Variable sind Alter, Geschlecht und Ethnie /10/. Die Messung der GFR auf Basis der Bestimmung von Cystatin C und Creatinin ist ein stärkerer Prädiktor für den Verlauf einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) als die eGFR_cr.

eGFR [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] = 135 × min (S_Cr/k, 1)^α × max (S_Cr/k, 1)^–1,200 × min (S_Cys/0,8, 1)^–0,323 × max (S_Cys/0,8, 1)^–0,778 × 0,9961^Alter × 0,963 [bei Frauen]

Erklärung: Serumcreatinin wird in mg/dl Cystatin C in mg/l eingesetzt; k ist 0,7 für Frauen und 0,9 für Männer; α ist –0,219 für Frauen und -0,144 für Männer; min (S_Cr/k, 1)^α bedeutet das Minimum für S_Cr/k oder 1; max (S_Cr/k, 1)^α bedeutet Maximum für S_Cr/k oder 1; min (S_Cys/0,8, 1) bedeutet das Minimum für S_Cys/0,8 oder 1; max bedeutet das Maximum für S_Cys/0,8 oder 1.

Die Aussage der CKD-Combined-Creatinin-Cystatin C-Gleichung ist ein stärkerer Prädiktor für den Verlauf einer CKD als die eGFR_cr. Das bezieht sich besonders auf die Häufigkeit von Ereignissen und die Mortalität von Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung und einer eGFR_cr > 45 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] /12/. Gleichungen spezifiziert auf das Geschlecht, den Creatininwert und den Wert von Cystatin C zeigt Tab. 12.2-8 – CKD-EPI-Creatinin-Cystatin C-Gleichungen.

Bei Personen mit einer eGFR_cr von 45–59 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1], wenn diese keine Schädigungsmarker einer CKD haben (Tab. 12.2-9 – Marker der Nierenschädigung), empfiehlt die KDIGO die eGFR_cys oder die eGFR_cr-cyszu bestimmen. Die Bewertung lautet /1/:

• Ist eGFR_cys oder eGFR_cr-cys < 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] liegt eine CKD vor.
• Ist eGFR_cys oder eGFR_cr-cys ≥ 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] ist die Diagnose einer CKD nicht bestätigt.

Die Gruppe der Personen mit einer eGFR_cr von 45–59 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] macht in den USA 3,6 % aus und bei 41 % denjenigen mit einer verminderten eGFR_cr und einer erhöhten Ausscheidung von Albumin. Patienten mit einer eGFR_cr und eGFR_cys < 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] machen etwa zwei Drittel derjenigen mit einer eGFR_cr< 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] aus. Sie haben ein höheres kardiovaskuläres Risiko als diejenigen mit alleiniger eGFR_cr< 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] /13/.

In einer Studie /10/ von Patienten mit einer eGFR_cr von 45–74 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] mit CKD-EPI-Gleichungen, bei denen die eGFR_cr-cys gemessen wurde haben gezeigt, dass bei der Reklassifizierung durch die eGFR_cr-cys 16,8 % eine eGFR ≥ 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] hatten /10/. Nach der Consensus-Gruppe der KDIGO /1/ werden deshalb Patienten mit einer eGFR_cr< 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] ohne Marker eines Nierenschadens, aber einer eGFR_cr-cys ≥ 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] als Nicht-CKD-Patienten eingestuft.

12.2.3 Progression der CKD

Bei Patienten mit CKD besteht eine erhebliche Variabilität in der Häufigkeit der Funktionseinschränkung der Nieren /1/. Der Zeitpunkt wann eine Abnahme der Nierenfunktion auftritt beruht auf der Population, dem Alter, der Ursache der CKD, der Anwesenheit einer Albuminurie, Begleiterkrankungen und der verwendeten Untersuchung zur Feststellung der chronischen Niereninsuffizienz (Tab. 12.2-9 – Marker der Nierenschädigung).

12.2.3.1 Definition, Identifikation und Progression einer CKD

Der jährliche Abfall der GFR bei Gesunden und Kranken ist gezeigt in Tab. 12.2-10 – Abnahme der Nierenfunktion in verschiedenen Populationen.

Die Progression der CKD beruht auf einem oder mehreren der aufgeführten Faktoren /1/:

• Abfall der GFR-Kategorie, siehe Tab. 12.2-4 – GFR Kategorien nach KDIGO. Eine Abfall der GFR ist als eine Abnahme der GFR Kategorie in Assoziation mit einer Abnahme der GFR um mindestens 25 % gegenüber dem Basalwert definiert.
• Die schnelle progressive Abnahme ist als eine kontinuierlich Abnahme um mehr als 5 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] und Jahr definiert.
• Die Richtigkeit der Progression nimmt zu mit der Anzahl der Bestimmungen von Creatinin und dem Zeitraum der Verlaufsbeurteilung.

Faktoren mit Bedeutung für die Progression der CKD sind /1/:

• Ursache der CKD, Wert der eGFR, Ausmaß der Albuminurie, Alter, Geschlecht, Rasse, Blutdruck, Raucher, Dyslipidämie, Übergewicht, kardiovaskuläre Erkrankung.

Feststellung der Progression einer CKD /1/:

• Mindestens einmal jährlich Bestimmung von eGFR und der Albuminurie. Die Bestimmungen sind häufiger erforderlich wenn schon eine Progression besteht.
• Kleine Fluktuationen der GFR sind häufig und nicht der Hinweis auf eine Progression.

12.2.4 Einflussfaktor GFR Verminderung

Bei Absinken der GFR kann es zur verminderten Ausscheidung und Metabolisierung körpereigener und körperfremder Substanzen und potentiell toxischen Reaktionen kommen. Beispiele zeigt Tab. 12.2-11 – Einflussgröße chronische Nierenerkrankung.

12.2.5 Überweisung an einen Spezialisten

Die Überweisung an einen Spezialisten wird empfohlen /1/:

• Bei einem akuten Abfall der GFR.
• Bei einer GFR < 30 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1]
• Einer Albumin/Creatinin Ratio ≥ 300 mg/g, äquivalent einer Protein/Creatinin Ratio ≥ 500 mg/g
• Dem Nachweis von Erythrozytenzylindern oder 20 Erythrozyten/Gesichtsfeld
• Der persistenten Erhöhung oder Erniedigung von Kalium im Serum
• Bei rekurrender Nephrolithiasis
• Bei hereditärer Nierenerkrankung.

12.2.6 Bezugssystem der GFR

Die GFR wird in [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] angegeben. Der Bezug auf eine einheitliche Körperoberfläche ist sinnvoll bei Personen mit normaler Körperkonstitution, nicht aber bei Obesitas und Kachexie. Beispiele /12/:

• Bei Obesitas beschreibt eine auf die Körperoberfläche (KO) bezogene GFR eine zu niedrige Clearance. So war in einem Kollektiv Adipöser die mGFR 101 ± 24 ml/min aber nur 76 ± 16 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] bezogen auf die KO. Die eGFR nach der MDRD Gleichung betrug 90 ± 22 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1].
• Bei kachektischen Personen beschreibt eine auf die KO bezogene GFR eine zu hohe Clearance. So war die mGFR 68 ml/min, aber bezogen auf die KO 80 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1].

12.2.7 Pathophysiologie

Die mittlere Anzahl von Nephronen einer Niere beträgt 860.000 ± 370.000. Die mittlere GFR des einzelnen Nephrons ist 80 ± 40 nl pro Minute /13/. Eine höhere GFR des einzelnen Nephrons ist assoziiert mit größeren Nephronen und häufiger mit Glomerulosklerose und Atherosklerose als bezugnehmend des Alters zu erwarten ist. Die GFR des einzelnen Nephrons variiert nur gering mit Alter, Geschlecht und Körpergröße (wenn unter 190 cm), trotz einer erheblichen Variation der Anzahl an Nephronen. Bedingt durch die Nephosklerose nimmt die Anzahl der Nephrone mit dem Alter ab, aber in den nicht sklerotischen Glomerula nimmt die GFR mit dem Alter nicht zu.

Bestimmte erworbene Risikofaktoren der CKD (Obesitas) oder inhärente Risikofaktoren der CKD (Anamnese hinweisend auf Endstadium der chronischen Niereninsuffizienz) sind mit einer erhöhten GFR des einzenen Nephrons verknüpft. Die Obesitas ist mit dem Risiko der CKD assoziiert und geht mit einer erhöhten totalen GFR einher /13/. Eine Nephrosklerose, die über das alters entsprechende Ausmaß hinausgeht, führt zu einer Verminderung der Anzahl an Nephronen. Kompensatorisch ist aber die GFR des einzelnen Nephrons erhöht, so dass die totale GFR erhalten bleibt /13/.

Die CKD, definiert als eine eGFR unter 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] und/oder einer Albuminurie ≥ 30 mg/24 h, ist mit dem erhöhten Risiko der kardiovaskulären Mortalität assoziiert. Untersuchungen zeigen, dass die eGFR und die Albuminurie über den ganzen Bereich mit einer kardialen Schädigung assoziiert sind /14/.

Literatur

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21. Karger AB. GFR estimating equations – a work in progress. Clin Chem 2023; 69 (9): 951–3.

12.3 Urinanalytik

Christian Thomas, Lothar Thomas

Eine effektive diagnostische Strategie der Untersuchungen von Urin zur Erkennung, Differenzierung, Verlaufs- und Therapiebeurteilung von Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege erfordert standardisierte Prozeduren zur Beurteilung von Referenzbereichen und Interpretation der Ergebnisse /1/. Standardprozeduren für die Uringewinnung, den Transport und die Analytik sind in den European Analysis Guidelines veröffentlicht /2/. Die Urinanalytik spielt eine wichtige Rolle in der Diagnose, dem Monitoring der Harnwege, zur Diagnostik der Erkrankungen der Nieren und werden in eine chemische Analytik und eine Analytik des Sedimentes differenziert.

Die Analysis Guidelines empfehlen einen diagnostischen Algorithmus zur Urinanalytik (Abb. 12.3-1 – Algorithmus zur Urinanalytik bei Personen mit Verdacht auf Erkrankung der Nieren und ableitenden Harnwege). Die Applikation einer mechanisierten Urinanalytik und die Bewertung mittels künstlicher Intelligenz werden die Urinanalytik in der nahen Zukunft ändern /21/.

Die weiteren Ausführungen zur Urinanalytik beziehen sich auf die European Urinanalysis Guidelines. Niedrige Werte von Screeningtests im Spontanurin haben nur eine geringe Aussagekraft. Eine Studie /17/ in den USA bei mehr als 13 Millionen Patienten hat gezeigt, dass 25 % schon in den letzten 30 Tagen vor dem Arztbesuch woanders einen Screeningtest im Spontanurin hatten. Bei den Restlichen, bei denen beim Arztbesuch schon vor der ärztlichen Untersuchung eine Urinanalytik durchgeführt wurde, war bei 89 % die Urinuntersuchung aufgrund der ärztlichen Untersuchung nicht indiziert. Urinanalytik vor oder nach einer Antibiotikaverordnung bzw. -behandlung werden als sinnlos (asymptomatische Bakteriurie) oder sogar als mit Nebenwirkungen (Antibiotikaresistenz, Infektion mit Clostridium difficile) behaftet erachtet.

12.3.1 Indikation

Medizinische Indikationen der Urinanalytik nach den European Urinalysis Guidelines /2/:

• Verdacht oder klinische Hinweise auf eine akute oder chronische Nierenerkrankung, primär oder sekundär zu einer systemischen Erkrankung wie Diabetes mellitus, metabolisches Syndrom, Bluthochdruck, Schwangerschaftsgestose, Abusus von Medikamenten, Autoimmunerkrankung sowie deren Verlaufsbeurteilung.
• Verminderung der glomerulären Filtrationsrate auf < 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1].
• Verdacht, klinische Symptome oder hinweisende Situationen auf einen Harnwegsinfekt sowie dessen Verlaufsbeurteilung.
• Verdacht auf postrenale Erkrankung und deren Verlaufsbeurteilung, z.B. Nierensteine, Obstruktion der Harnwege.
• Nachweis einer Glukosurie bei bestimmten Patientengruppen, z.B. Schwangeren, Kindern, Notfallpatienten.
• Verlaufsbeurteilung von Diabetikern, z.B. Kindern, zusätzlich zum Monitoring der Blutglucose zur Entdeckung einer Glucosurie oder Ketonurie.
• Nachweis und Verlaufsbeurteilung einer metabolischen Störung bei Patienten mit Erbrechen, Durchfall, Azidose/Alkalose, Ketose oder bei Nierensteinträgern.

12.3.2 Untersuchungsmaterial

Die Vorbereitung des Patienten zur Uringewinnung, die Auswahl der Urinprobe, ein optimaler Probentransport und ein zeitlich angemessener Beginn der Urinanalytik sind wichtige präanalytische Voraussetzungen zum Erhalt eines korrekten Urinbefundes.

12.3.2.1 Patientenvorbereitung

Die Vorbereitung soll am Tag vor der Uringewinnung mit der Instruktion des Patienten beginnen und diesem folgende Informationen geben:

• Gründe für die Notwendigkeit der Uringewinnung.
• Was für eine Urinprobe gewonnen werden soll.
• Wie die Uringewinnung durchgeführt werden muss.

Optimal ist die mündliche und schriftliche Weitergabe der Information. Ausführliche Informationen zur Uringewinnung sind in Lit. /2/ aufgeführt.

Die Informationen an den Patienten sind von der Indikation zur Untersuchung abhängig. Ist z.B. /2/:

• Ein sensitives Harnscreening erforderlich, muss der Urin hoch konzentriert sein und die Volumenrate sollte nicht > 20–50 ml/h betragen. In einem solchen Fall ist Fasten 8–12 h vor der Uringewinnung wichtig, um die Diurese zu vermindern. Gewonnen wird ein erster Morgenurin.
• Der Nachweis einer Proteinurie zu führen, wird bei stationären Patienten der erste Morgenurin empfohlen und bei ambulanten Patienten der zweite.
• Die Morphologie partikulärer Bestandteile (Erythrozyten, Leukozyten, Zylinder) wichtig, so kann eine Inkubationszeit des Urins in der Blase von nur 1–2 h vorteilhaft sein. Hier genügt der zweite Morgenurin.
• Der Nachweis einer bakteriellen Infektion erforderlich, so soll, um eine hohe Empfindlichkeit zu erreichen, den Bakterien eine Wachstumszeit in der Blase von 4–8 h gewährt werden. Die bevorzugte Urinprobe ist der erste Morgenurin. Antibiotika müssen zuvor abgesetzt werden.
• Die Ausscheidung von Calcium zu messen, so ist ein 24 h Urin die bevorzugte Urinprobe, da die Ausscheidung von Calcium bei Bettruhe gegenüber dem Tagesmittel über 2 fach erhöht ist.

Damit die Urinprobe möglichst frei von Kontaminationen ist, soll 1 Tag vor der Uringewinnung kein Geschlechtsverkehr ausgeübt werden. Denn die Kontamination des Urins durch Vaginalsekret oder sekretorische Produkte der Prostata bzw. Samenflüssigkeit führen zur Erhöhung der Zellzahl und des Totalproteins.

12.3.2.2 Urinproben

Folgende Zeit bezogene Urinproben werden zur Urinanalytik eingesetzt /2/:

• Erster Morgenurin: Es handelt sich um den ersten Urin nach nächtlicher Bettruhe von mindestens 8 h. Der Patient sollte in der Nacht nicht trinken. Der gewonnene Urin muss mindestens 4 h in der Blase verweilt haben, auch wenn die Blase während der Nacht entleert wurde. Der erste Morgenurin ist die Standardurinprobe zur Urinanalytik, da er konzentriert und sauer ist. Im Vergleich zum Tagesurin bleiben partikuläre Bestandteile besser erhalten und auch das bakterielle Wachstum ist auf Grund der langen Verweilzeit in der Blase stärker. Der erste Morgenurin wird vorwiegend in Kliniken gewonnen, aber auch die ambulante Gewinnung ist möglich, wenn der Urin rasch zur Untersuchung transportiert wird.
• Zweiter Morgenurin: Er ist eine singuläre Urinprobe, die 2–4 h nach dem ersten Morgenurin gewonnen wird. Seine Qualität ist beeinflusst durch vorherige Bewegung und Aufnahme von Nahrung und Getränken. Zur Verbesserung der Urinqualität wird das Trinken eines Glases Wasser von etwa 200 ml nach 22.00 Uhr empfohlen, um dann bis zur Urinsammlung abstinent zu bleiben. Der zweite Morgenurin wird zur Untersuchung ambulanter Patienten eingesetzt.
• Zeitlich terminierter Sammelurin: Häufig angewendet wird der 24 h Sammelurin. Die Sammlung kann jeder Zeit beginnen. Vor Beginn der Sammlung muss die Blase entleert sein, aller Urin der nächsten 24 h kommt in den Sammelcontainer.
• Sammelurin über Nacht: Vor dem zu Bett gehen wird die Blase entleert, die Uhrzeit registriert, aller Urin während der Nachtzeit in dem Urincontainer gesammelt und Uhrzeit und Gesamtvolumen am Morgen registriert.
• Spontanurin: Bei dieser irgendwann im Tagesablauf gewonnenen Urinprobe besteht kein Bezug zur Tageszeit, zum Volumen oder zur Patientenvorbereitung. Spontanurin sollte nur in akuten Situationen gewonnen und die Ergebnisse mit Vorsicht beurteilt werden. Denn solche Proben sind mit einer erhöhten Inzidenz falscher Ergebnisse belastet.

12.3.2.3 Prozeduren der Uringewinnung

Die Prozeduren der Uringewinnung sind von Bedeutung für die mikrobiologische Untersuchung des Harns. Denn die Probe soll nicht durch ortsständige nicht pathogene Bakterien kontaminiert werden. Unterschieden werden folgende Urintypen /2/:

• Mittelstrahlurin: Die erste Urinportion wird auf Grund möglicher Kontamination mit Kommensalen der Harnröhre verworfen, dann werden 50–100 ml in das Sammelgefäß uriniert und der Rest des Urins verworfen. Vor dem Urinieren werden Glans penis und der vaginale Introitus um die Urethra mit Wasser gewaschen. Dadurch wird die Anzahl falsch positiver bakterieller Kulturen um 20 % vermindert /2/.
• Erste Portion eines Spontanurins: Dieser Urintyp ist nur zum Nachweis von Chlamydien oder Gonokokken geeignet, nicht zur bakteriellen Bestimmung der Keimzahl.
• Einmaliger Katheterurin: Urin, der nach Einführen eines Blasenkatheters gewonnen wird. Ist besonders geeignet bei Kindern, die keine Kontrolle des Harnverhaltens haben.
• Dauerkatheterurin: Er wird gewonnen bei Ersatz eines Katheters oder durch Punktion eines liegenden Katheters. Die Punktion des Sammelbeutels ist nicht erlaubt.
• Suprapubischer Aspirationsurin: Mit diesem Urintyp ist eine eindeutige Entscheidung über das Vorliegen einer Harnwegsinfektion möglich.
• Sammelbeutelurin: Er wird bei Kindern verwendet. Die Urinprobe sollte maximal 1 h nach Anschluss des Beutels gewonnen werden.
• Urostoma Urin: Nach Entfernung der Blase aus dem Colon conduit entnommener Urin. Da chronische Infektionen und Blutungen des Stomas häufig sind, wird die Gewinnung nach Reinigung des Stomas mit einem sterilen Katheter empfohlen.

12.3.2.4 Urincontainer, Stabilisierung der Probe

Urincontainer

Der Sammelcontainer soll ein Volumen von mindestens 50–100 ml haben und einen Einlass von mindestens 5 cm Durchmesser, damit Männer und Frauen direkt hinein urinieren können. Für den 24 h Sammelurin soll das Volumen des Containers 2–3 Liter betragen und den Inhalt vor Licht schützen /2/.

Stabilisierung des Urins

Für chemische Untersuchungen mit Teststreifen ist keine Stabilisierung erforderlich, wenn die Untersuchung innerhalb von 24 h erfolgt und der Urin bei 4–8 °C aufbewahrt wird. Wurde der Urin nicht gekühlt, ist eine falsch positive Reaktion von Nitrit häufig. Für die Untersuchung partikulärer Bestandteile muss der Urin sofort gekühlt werden, wenn er nicht innerhalb 1 h nach Gewinnung untersucht werden kann. Aber auch gekühlt ist die Leukozytenzahl nach 2–4 h fragwürdig /3/. Zur bakteriellen Untersuchung soll der Urin maximal 2 h alt sein. Ist diese Zeit nicht einzuhalten, kann die Probe bis zu 24 h bei 4–8 °C gelagert werden. Durch den Zusatz von Borsäure (1 g/l Urin) ist die Stabilisierung von Leukozyten und der Keimzahl für 24 h bei + 20 °C möglich. Borat hemmt jedoch das Wachstum von Pseudomonaden /2/.

12.3.2.5 Inspektion und Geruch des Urins

Die Inspektion des Urins auf Farbe, Trübung und der Geruch können gewisse Informationen zu bestehenden Erkrankungen liefern und sollte nicht unterlassen werden /2/. Der normale Urin ist gelb und hat einen aromatischen Geruch. Zu den verschiedenen Farben des Urins und ihren Ursachen siehe:

• Tab. 12.3-1 – Farben des Urins und die Ursachen
• Tab. 12.3-2 – Charakteristischer Uringeruch bei Stoffwechselerkrankungen.

12.3.3 Untersuchungsmethoden

Urintests zur Diagnostik von Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege umfassen:

• Multiple Teststreifen.
• Die Messung von Ausscheidung oder Exkretionsrate von Totalprotein.
• Die Messung der Ausscheidung von Plasmaproteinen (Albumin, IgG, α₁-Mikroglobulin).
• Die Bestimmung von Osmolalität, relativer Dichte oder spezifischem Gewicht.
• Mikroskopische Untersuchung (Harnsediment).
• Durchflusszytometrische Partikelzählung.
• Mikrobiologische Untersuchungen zum Nachweis einer Harnwegsinfektion.
• Bestimmung von Creatinin zur Bestimmung der Ausscheidung von Proteinen, Hormonen oder anderer Analyte, unabhängig von der Wasserausscheidung.

Siehe Tab. 12.3-3 – Urinuntersuchungen bei Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege.

12.3.3.1 Teststreifen Untersuchungen

Zum Screening auf Erkrankungen der Nieren- und Harnwege wird der mit unbewaffnetem Auge ablesbare oder reflektometrisch auswertbare multiple Teststreifen eingesetzt. Er wird bevorzugt, da er schnell und einfach zu handhaben ist und auch ein mechanisiertes spektrophotometrisches Ablesen langer Serien möglich ist.

Zum Nachweis einer Proteinurie, Hämaturie und/oder Leukozyturie wird eine Probe von nicht zentrifugiertem, gut durchmischtem Harn innerhalb von 2 h nach Gewinnung der Proben untersucht /4/.

Die Präzision der Untersuchungen mit Teststeifen bei spektrophptometrischer Messung ist nur mäßig und schlechter als allgemein angenommen /4/. Die spektrophotometrische Messung ist nicht besser als das Auge eines guten Untersuchers /5/.

Die Untersuchung des Harns durch Teststreifen und die mikroskopische Untersuchung des Harnsediments ermöglichen die semiquantitative Bestimmung von Erythrozyten und Leukozyten, die mikroskopische Untersuchung ermöglicht zusätzlich die Untersuchung auf Zylinder und Epithelien. Während die große Zahl der nicht-selektierten Patienten keinen Nutzen von der primären mikroskopischen Untersuchung des Harnsediments haben, ist diese Untersuchung bedeutsam für nephrologische, urologische und pädiatrische Patienten sowie für Patienten mit Unfällen. Beachtet werden muss, dass die Präzision der Teststreifen nur mäßig bis gut ist und schlechter als allgemein angenommen. Auch die spektrophotometrische Ablesung ist nicht präziser als das Auge eines guten Untersuchers /5/. Die auf dem Streifen befindlichen Testfelder ergeben qualitative oder semiquantitative Ergebnisse.

Die Nachweisgrenzen sind auf die Bedürfnisse des Screenings abgestellt. Bei zuverlässigen Teststreifen zum Ausschluss einer Erkrankung sollte die negative Likelihood Ratio unter 0,2 betragen, die positive ikelihood Ratio zur Krankheitserkennung über 5. Diese Vorgabe wird aber bei einem Teil der Nachweisverfahren nicht erreicht.

Aus nephrologischer und urologischer Sicht sollte ein Harnteststreifen folgendes Screeningprofil enthalten: Protein, Erythrozyten, Leukozyten, pH, spezifisches Gewicht, Nitrit. Andere Testfelder wie Urobilinogen, Bilirubin, Glucose, Ketonkörper sind auf Grund mangelnder diagnostischer Spezifität zum Screening weniger geeignet.

Für das Screening auf Nieren- und Harnwegserkrankungen erfüllt der Teststreifen die Bedingungen zur Präselektion nicht kranker Personen bezugnehmend der Parameter pH, Leukozyten und Erythrozyten. Er ist zu unempfindlich für den Nachweis einer leichten Proteinurie und für den Nachweis auf freie Leichtketten total ungeeignet. Insgesamt ergeben Studien für den Teststreifen eine Häufigkeit von 71–92 % richtiger Ergebnisse für Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege, die sich durch labordiagnostisch erfassbare Veränderungen im Harn manifestieren /6/.

Zuverlässigkeit

An Untersuchungen mit Teststreifen wird die Anforderung gestellt, dass sie an folgenden zwei Grenzen ihres Messbereichs in Bezug zu einer Vergleichsmethode evaluiert sind /2/:

• An der Nachweisempfindlichkeit (LD); es handelt sich um den Punkt, an dem die Vergleichsmethode beginnt positive Ergebnisse anzuzeigen.
• Am Konformationslimit (LC); es handelt sich um den Punkt, an dem alle Messungen, die in der Vergleichsmethode positiv sind, auch vom Teststreifen als positiv angezeigt werden.
• Zwischen LC und LD liegt die Grauzone und das Verhältnis der Konzentrationen LC/LD soll 5 sein.
• Erwartet wird eine Rate falsch positiver Ergebnisse bei der LD-Analytkonzentration unter 10 % und eine Rate falsch-negativer Ergebnisse bei der LC-Konzentration von unter 5 %.

12.3.3.2 Mikroskopische Urinuntersuchung

Die mikroskopische Untersuchung partikulärer Bestandteile in einem Harnsediment oder die standardisierte von Partikel im zentrifugierten oder nicht zentrifugierten Urin ist diagnostisch sinnvoll /7/:

• Bei symptomatischen Patienten.
• Bei Patienten mit chronischen Erkrankungen der Nieren und Harnwege.
• Als Folgeuntersuchung eines positiven Befundes mit Teststreifen bei Proteinurie und Mikrohämaturie. Die morphologische Beurteilung von Erythrozyten, Zylindern und Epithelien kann Hinweise geben, ob z.B. die Erkrankung renaler oder postrenaler Genese ist. Zur mikroskopischen Harnuntersuchung und der standardisierten Zählung von Partikeln mit Chemieanalyzern zur Urindiagnostik siehe Beitrag 12.8 – Erythrozyten, Leukozyten, Zylinder im Harn.

12.3.3.3 Proteinchemische Urinuntersuchungen

Die quantitative Bestimmung von Totalprotein im Urin ist zur Diagnostik einer Proteinurie bedeutsam, da der Streifentest zu insensitiv ist. Durch die weiterführende Bestimmung von Leitproteinen im Urin kann die Ätiogenese einer Proteinurie in prärenal, renal und postrenal differenziert werden /8/. Renale Proteinurien werden in glomeruläre, tubuläre und gemischte Formen differenziert. Bei den Leitproteinen handelt es sich um Proteine, die durch glomeruläre Plasmafiltration, mangelnde tubuläre Rückresorption oder postrenal, z.B. auf Grund einer Blutung, in die Harnwege gelangt sind. Die Identifizierung der Proteine erfolgt vermittels der SDS-Polyacrylamidgel-Elektrophorese oder mittels Immunnephelometrie und Immunturbidimetrie. Siehe auch Beitrag 12.9 – Harnproteine.

12.3.3.4 Mikrobiologische Urinuntersuchungen

Urine symptomatischer Patienten, die mikroskopisch im nicht zentrifugierten Nativurin eine Bakteriurie zeigen, haben meist eine Keimzahl ≥ 10⁵/ml und sollten durch Kulturverfahren untersucht werden, insbesondere, wenn zusätzlich eine Leukozyturie oder ein positiver Test auf Nitrit vorliegen /9/. Bei der Untersuchung des Urins mit Teststreifen kann ein positiver Nachweis von Nitrit und von Leukozytenesterase hinweisend auf eine Harnwegsinfektion sein. Der Test auf Nitrit ist positiv auf Bakterien die Nitrat zu Nitrit reduzieren und weist Bakterien in einer Konzentration von 10⁵ Kolonie bildenden Einheiten pro ml (KBE/ml) nach. Das gilt auch für nicht zentrifugierte Urinproben mit einer Leukozytenzahl von ≥ 10/μl. Nachteilig ist, dass Erreger wie Enterococcus und Staphylococcus kein Nitrit bilden und die Konzentration von Leukozytenesterase noch nicht hoch genug sein kann um eine frühe Infektion anzuzeigen /19/. Aufgrund dieser Einschränkung wird es nicht empfohlen einen positiven Test auf Nitrit oder Leukozytenesterase als alleiniges Kriterium einer Harnwegsinfektion zu werten.

Die Prävalenz der Harnwegsinfekte bei Kindern von 2 Mon. bis 2 J. beträgt 5 %. Die diagnostische Sensivität einer Leukozyturie (≥ 10 Leukozyten/μl) für einen Harnwegsinfekt beträgt 80 % bei einer Spezifität von 90 %. Bei Abwesenheit einer Leukozyturie vermindert sich die Wahrscheinlichkeit eines Harnwegsinfektes von 5 % auf 0,2–0,4 % /10/.

Zielsetzungen der mikrobiologischen Diagnostik sind /1/:

• Identifikation des Erregers.
• Lokalisation des Infektionsherds.
• Optimierung der chemotherapeutischen Elimination des Erregers.

Angelegt werden Universal- und falls erforderlich auch selektive Nährböden. Beurteilt wird:

• Die Keimzahl an pathogenen Erregern.
• Ob eine Mono- oder Mischkultur vorliegt.

Anschließend werden eine biochemische Charakterisierung des Keimes und ein Antibiogramm durchgeführt. Detaillierte Informationen zur mikrobiologischen Harnuntersuchung gibt Lit. /2/.

Siehe Tab. 12.3-4 – Interpretation mikrobiologischer Befunde.

Bakterielle Kultur und Resistenztestung

Die Anzüchtung der Erreger aus dem Probenmaterial auf Agar-haltigen Nährmedien ist eine allgemeine Praxis. Handelt es sich um Urin, werden zur quantitativen Bestimmung der Keimzahl in der Probe 1 μl Probenmaterial auf dem Agarmedium ausgestrichen. Die quantitative Bestimmung wird auf einem nicht selektiven Agarmedium wie dem Cystine-lactose electrolyte deficient (CLED) Medium durchgeführt. Optional erfolgt die kulturelle Anzucht auch auf Blutagar und einem Selektivagar für Gram negative Stäbchenbakterien.

Beurteilt und bestimmt wird (Tab. 12.3-4):

• Die Anzahl der gewachsenen Kolonien(KBE/ml Urin) und deren Form und Farbe.
• Ob es sich um eine Monokultur oder mehrere Kulturformen handelt.
• Differenzierung des Bakteriums nach Genus und die Spezies.
• Eine Testung der Sensitivität der isolierten Kulturen bezugnehmend einer Auswahl von Antibiotika.

Asymptomatische Bakterurie

Der Begriff beschreibt einen Zustand mit pathogenen oder fakultativ pathogenen Keimen in zwei konsekutiven Urinen mit einer Keimzahl ≥ 10⁵/ml. Eine gleichzeitige Leukozyturie über 2 Zellen pro Gesichtsfeld im Harnsediment oder 10 Zellen/μl im unzentrifugierten Urin weisen auf eine lokale Abwehrreaktion hin. Bei Störungen der Abwehrreaktion kann sich eine Harnwegsinfektion entwickeln /11/.

Besonders häufig treten asymptomatische Bakteriurien bei Diabetikern, Schwangeren, Patienten nach Transplantation eines Organs und bei älteren Menschen auf. Nach dem 85. Lj. ist damit zu rechnen, dass bei 10 % der Frauen und 5 % der Männer eine asymptomatische Bakteriurie vorliegt, diese ist bei Trägern eines Dauerkatheders nahezu regelmäßig vorhanden.

Abklärung Kontamination/Besiedlung

Für eine Infektion spricht im Spontanurin der Nachweis von maximal zwei uropathogenen Keimarten mit ≥ 10⁵ Kolonie bildenden einheiten/ml (KBE/ml). Die Wahrscheinlichkeit ist erhöht, wenn gleichzeitig eine Leukozyturie vorliegt oder der Erreger schon mehrfach isoliert wurde. Im diesem Fall weisen auch niedrigere Keimzahlen auf eine Infektion hin  /12/.

Nach der European Association of Urology werden die Harnwegsinfektionen wie folgt klassifiziert /20/:

• Asymptomatische Bakteriurie Erwachsener (ABU): Es handelt sich um einen häufigen Befund, der auf einer kommensalen Kolonisation beruht. Die ABU ist als ein bakterielles Wachstum von ≥ 10⁵ KBE/ml in zwei nacheinander gewonnenen Spontanurinproben definiert. Eine Behandlung der ABU sollte nur in Fällen mit Erfahrungs-gemäßer Besserung für den Patienten durchgeführt werden.
• Unkomplizierte Zystitis: Die Erkrankung ist als akute sporadische oder rekurrente Zystitis definiert, begrenzt auf nicht schwangere Frauen, mit nicht bekannten relevanten anatomischen oder funktionellen Störungen des Urogenitaltraktes oder bei Begleiterkrankungen. Bei Patienten, die sich mit den typischen Symptomen einer unkomplizierten Zystitis vorstellen führen die Untersuchung mittels Teststreifen oder die Urinkultur nur zu einer geringen Steigerung der diagnostischen Richtigkeit. Ist jedoch die Diagnose unklar kann die Untersuchung mittels Teststreifen die Wahrscheinlichkeit eine unkomplizierten Zystitis erhöhen. Eine Urinkultur wird bei Patienten mit atypischen Symptomen empfohlen und auch bei denjenigen, bei denen eine antimikrobielle Therapie bisher fehlgeschlagen ist.
• Rekurrente Harnwegsinfektion: Es handelt sich um eine wiederholte unkomplizierte oder komplizierte Infektion der Harnwege in einer Häufigkeit von mindestens drei pro Jahr oder von zwei innerhalb der letzten sechs Monate. Die rekurrente Harnwegsinfektion umfasst die Infektion der unteren Harnwege wie die Zystitis und die der oberen Harnwege wie die Pyelonephritis. Bei der rekurrenten Pyelonephritis sollte eine komplizierende Ätiologie in Betracht gezogen werden. Bei rekurrenten Harnwegsinfektionen ist immer eine Urinkultur und ein Antibiogramm erforderlich.
• Unkomplizierte Pyelonephritis: Die Erkrankung gilt per definitionem für Nicht-Schwangere und prämenopausale Frauen mit keinen urologischen Abnormitäten und keinen Komorbiditäten. Die empfohlene routinemäßige Urinanalytik umfasst die Beurteilung der Leukozyten und Erythrozyten und die Teststreifenuntersuchung auf Nitrit. Zusätzlich sollte eine Urinkultur und ein Antibiogramm durchgeführt werden.
• Komplizierte Harnwegsinfektion: Eine solche Infektion der Harnwege geschieht bei Patienten, bei denen andere Ursachen (Diabetes melitus, Immunsuppression) oder spezifische anatomische Veränderungen der Harnwege (Obstruktion) eine Infektion begünstigen. Eine komplizierte Harnwegsinfektion geht mit Beschwerden wie Dysurie, häufiger Harndrang, Flankenschmerz, suprapubischem Schmerz und Fieber einher. Eine Urinkultur ist erforderlich zur Feststellung, ob eine signifikante Bakteriurie vorliegt.
• Katheder-assoziierte Harnwegsinfektion: Sie liegt bei Patienten vor, die kürzlich oder innerhalb der vergangenen 48 h kathederisiert wurden. Mikrobiologisch liegt eine Katheder-assoziierte Harnwegsinfektion vor, wenn in der Urinkultur ≥ 10³ KBE/ml von einer Bakterienspezies nachgewiesen werden. Das gilt für eine Urinprobe, die als Mittelstrahl, als subrapubischer oder Kodom-Kathederurin gewonnen wurde.
• Urosepsis: Diese Erkrankung besteht, wenn klinisch eine Harnwegsinfektion von den klinischen Symptomen einer systemischen Inflammation, von Symptomen des Organversagens und einer dauerhaften Erniedrigung des Blutdrucks, gepaart mit einer Gewebshypoxie vorliegen. Meist handelt es sich um kompromittierte Patienten.
• Urethritis: Diese Erkrankung kann eine infektiöse und nicht-infektiöse Ursache haben. Kriterien sind die Ausscheidung von Schleim oder Eiter aus der Harnröhre. Die Färbung nach Gram oder Methylenblau-Färbung des Urethralsekretes zeigen Zeichen der Entzündung. Über 5 oder mehr polymorphkernige Granulozyten (mikroskopisch 10 × 40 Vergrößerung) sind hinweisend auf eine Urethritis. Wichtig ist die Unterscheidung der Urethritis durch Gonokokken und andere Erreger. Ein Sexualpartner mit ebenfalls dem Risiko einer Urethritis sollte mit untersucht werden.

12.3.4 Hinweise und Störungen

Proteinurie

Am oberen Referenzbereich beträgt die intraindividuelle Variation 40–50 %. Die interindividuellen Variationen für die 24 h Ausscheidungen für Totalprotein und Albumin sind 25 % und 75 % /2/.

Creatinin-Ausscheidung

Intraindividuelle Variation 20 %, interindividuelle Variation 25–30 % im 24 h Urin /2/.

Albumin/Creatinin-Ratio

Intraindividuelle Variation 40 % bis maximal 80 %. Unter einer maximal zu erlaubenden Impräzision von ≤ 20 %, ist beim Monitoring eines Patienten z.B. eine Unterscheidung zwischen einem zwei- und dreifachen Anstieg der Exkretionsrate (Albumin/Creatinin-Ratio) möglich /2/.

Automatisierte Urinanalysen-Systeme

Einige automatisierte Analysesysteme für Urine zeigen eine grenzwertige Richtigkeit für die gemessenen Analyte und abhängig vom Analysensystem liegt die Richtigkeit für Leukozyten nur bei über 85 % und für Erythrozyten nur bei über 72 %, z.B. im Vergleich zu den konventionellen Methoden wie der Mikroskopie % /16/. Die Häufigkeit falsch negativer Befunde für Zylinder lag bei über 70 % /17/.

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11. Fünfstück R, Stein G. Asymptomatische Bakterurie. Nieren- und Hochdruckkrankheiten 2007; 36: 269–76.

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21. De Bruyne S, De Kesel P, Oyaert M. Applications of artificial intelligence in urinalysis: Is the future already here? Clin Chem 2023; 69 (12): 1348–60.

12.4 Creatinin

Lothar Thomas

12.4.1 Indikation

crinin im Serum zur Beurteilung der Nierenfunktion:

• Symptomatische Patienten (Proteinurie, Leuko- und Erythrozyturie, Hypertonie, Diabetes mellitus, metabolisches Syndrom, Hyperurikämie).
• Klinischer Verdacht auf eine akute oder chronische Niereninsuffizienz und deren Verlauf.
• Extrarenale Erkrankungen mit Durchfall, Erbrechen, profusem Schwitzen.
• Akute Krankheitszustände, z.B. prä- und postoperativ, in der Intensivmedizin.
• Sepsis, Schock, Polytrauma.
• Hämodialysebehandlung.
• Schwangerschaft.
• Krankheiten mit vermehrtem Proteinmetabolismus, z.B. chronische Inflammation, multiples Myelom, Akromegalie.
• Screening Beschwerde freier Personen
• Erkennung eines Abfalls der estimated GFR unter Behandlung mit Medikamenten und zur Dosisanpassung eines Medikamentes bei Niereninsuffizienz.

12.4.2 Bestimmungsmethode

12.4.2.1 Höherwertige Bestimmungsmethoden und Referenzmaterial

Die Isotopenverdünnung-Gaschromatographie-Massenspektrometrie (IDGC-MS) ist als eine hochwertige Referenzmethode zur Bestimmung von Creatinin von der NCCLS und dem Joint Committee on Traceability in Laboratory Medicine benannt worden /1/. Die LC-MS ist gleichwertig. Die Laboratory Working Group des National Kidney Disease Education Program (NKDEP) for improving serum creatinine measurements (NIST) hat das Standard-Referenzmaterial (SRM) 967 zur Kalibration der Verfahren der Creatininbestimmung entwickelt /2/. Es besteht aus zwei Pools mit den Konzentrationen an Creatinin von 1 mg/dl (88,4 μmol/l) und 4 mg/dl (354 μmol/l).

12.4.2.2 Jaffé-Methode

Prinzip: Im alkalischen Medium bildet Creatinin mit dem Pikrat-Ion einen rot-orangenen Komplex. Die Absorption des Reaktionsansatzes ist in einem gewissen Bereich proportional der Konzentration von Creatinin. Die Jaffé-Methode wird in unterschiedlichen Modifikationen durchgeführt und die Kinetik des entstehenden Reaktionsproduktes bestimmt /3/. Eingesetzt wird als Probe an den Analysensystemen unverdünntes Serum und Plasma. Da auch etwa 50 weitere Substanzen (Nicht-Creatininchromogene) in die Reaktion mit eingehen ist sie störanfällig und in unterschiedlichem Ausmaß unspezifisch. Zur Erhöhung der Spezifität wird berücksichtigt, dass Creatinin und die Nicht-Creatininchromogene in unterschiedlicher Geschwindigkeit mit dem Pikrat-Ion in alkalischer Lösung reagieren. Die Reaktion läuft nach Zugabe der Probe in drei Phasen ab. In der ersten Phase reagieren vorwiegend die schnellen Nicht-Creatininchromogene, in der zweiten das wahre Creatinin und nachfolgend die langsamen Nicht-Creatininchromogene. Die Absorptionsänderung der zweiten Phase wird bei 509 nm gemessen, sie ist proportional zur Konzentration von Creatinin der Probe. Abhängig von der Art der Nicht-Creatininchromogene verursachen diese Hersteller-abhängig eine positiven Bias von 0,2–0,4 mg/dl (18–35 μmol/l). Unterschieden werden bei den kinetischen Jaffé-Verfahren:

• Kompensierte Methoden: Zur Erhöhung der Sensitivität wird von einigen Diagnostikaherstellern die Kalibration so geändert, dass die Nicht-Creatininchromogene herauskorrigiert werden und die Konzentration des wahren Creatinins dem des GC-MS Verfahrens nahe kommt. So reduziert z.B. ein Diagnostikahersteller alle Konzentrationen des Creatinins um 0,208 mg/dl (18 μmol/l). Diese Strategie setzt voraus, dass die Nicht-Creatininchromogene in allen Proben gleich sind, was einer Übersimplifikation gleichkommt /4/.
• Nicht kompensierte Methoden: Die Diagnostikahersteller führen keine Kompensation der Nicht-Creatininchromogene durch, sondern versuchen durch die Reaktionsbedingungen möglichst wenig Nicht-Creatininchromogene zu erfassen.

12.4.2.3 Enzymatische Methoden

Die enzymatischen Methoden zur Bestimmung von Creatinin basieren auf ähnlichen chemischen Reaktionen und beinhalten zwei Inkubationsschritte /5/.

Prinzip: Während des ersten Inkubationsschrittes wird Serum oder Plasma zum Reagenz 1 gegeben. Das Reagenz enthält Creatinase, Sarcosin, Oxidase und Katalase um endogenes Creatin umzusetzen. Der folgende Inkubationsschritt startet mit der Zugabe von Reagenz 2, das Creatininase und Peroxidase enthält. Das gebildete Peroxid reagiert dann mit dem vom Reagenzhersteller abhängigen Chromogen zur Bildung einer Farbreaktion. Deren Intensität ist proportional der Konzentration von Creatinin in der Probe. Siehe auch Abb. 12.4-1 – Prinzip des Creatinin-PAP-Farbtests.

Bestimmung von Creatinin im Vollblut

Die Bestimmung erfolgt mit Blutgasanalysatoren oder Point of Care Geräten. Es handelt sich um eine enzymatische Methode mit Konversion von Creatinin in Creatin, gefolgt von der Sarcosin vermittelten Bildung von H₂O₂. Letzteres wird über einen amperometrischen Biosensor (Elektrode) elektrochemisch gemessen und in die entsprechenden Äquivalente Creatinin transformiert /6/.

Creatinin UV-Test

Prinzip: Durch enzymatische, desaminierende Oxidation des Creatinins mit Creatinindeaminase (Creatinin-Iminohydrolase) entsteht Ammoniak. Dieser wird in einer enzymatisch katalysierten Folgereaktion durch Messung der Absorptionsabnahme von NADH bei 340 oder 366 nm bestimmt /7/.

12.4.3 Untersuchungsmaterial

• Serum, Plasma (Heparin, EDTA, Citrat): 1 ml
• Vollblut (Point of Care)

12.4.4 Referenzbereich

Die Referenzbereiche für Creatinin im Serum sind abhängig vom Verfahren angegeben in

• Tab. 12.4-1 – Referenzbereiche für Creatinin im Serum in Abhängigkeit vom Verfahren und der Kompensation.
• Tab. 38.1-5 – Obere Referenzbereichsgrenzen Schwangerer.

12.4.5 Bewertung

Nach den Empfehlungen der KDIGO soll zur Beurteilung der Nierenfunktion der Creatininwert im Serum gemeinsam mit der estimated GFR (eGFR) angegeben werden. Zur Berechnung der eGFR wird die CKD-EPI Gleichung empfohlen und nur wenn das nicht möglich ist nach der MDRD Gleichung (siehe auch Beitrag 12.3 – Urinanalytik) /11/. Neben der CKD-EPI Gleichung hat der Creatininwert im Serum weiterhin eine Bedeutung in der Longitudinalbeurteilung eines Patienten. Denn die Gleichungen zur Berechnung der eGFR für Kinder und Erwachsene sind verschieden und außerdem hat der Creatininwert in der Progression der chronischen Nierenerkrankung auf Grund einer akzeptablen intraindividuellen Variation noch eine Bedeutung. Auch dient der Creatininwert der Feststellung, ob sich die Nierenfunktion im Gleichgewichtszustand befindet.

Intra- und interindividuelle Variation

Die intraindividuelle Variation des Serumcreatinins ist bei gesunden Personen gering, die interindividuelle Variation groß. Deshalb ist der Referenzbereich sehr weit. Als Folge muss bei Personen mit niedrigem basalen Creatininwert bei Einschränkung der GFR die Konzentration von Creatinin bis um das 13 fache der intraindividuellen Standardabweichung ansteigen, ehe der obere Referenzbereichswert überschritten wird /12/.

Gründe für die große interindividuelle Variation und die daraus resultierende mangelnde diagnostische Sensitivität der Creatininbestimmung sind:

• Unterschiede in der Muskelmasse und somit der Bildung von Creatinin. Bei gleicher GFR haben Männer höhere Creatininwerte im Serum als Frauen, muskelstarke höhere als muskelschwache und junge Menschen höhere als ältere. Im Alter nehmen die GFR und die Muskelmasse ab, so dass das Serumcreatinin bei GFR Abnahme nicht in gleichem Ausmaß ansteigt wie bei jungen Menschen /13/.
• Eine unterschiedliche Zufuhr von Fleisch. Ein Kilogramm Fleisch enthält 2–5 g Creatin, das beim Kochen in Creatinin umgewandelt wird. 15–30 % der täglichen renalen Ausscheidung von Creatinin stammen aus der Nahrung. So erhöht sich z.B. der Creatininwert von 1,0 mg/dl (88 μmol/l) auf 2,0 mg/dl (177 μmol/l) 3 h nach Aufnahme einer kräftigen Portion Gulasch /14/.

Siehe Tab. 12.4-2 – Nachteile der Creatininbestimmung im Serum.

Die intraindividuelle Variation von Serumcreatinin ist geringer als die des Werts von MDRD und der Creatinin Clearance (Tab. 12.4-3 – Variation von Creatinin, Cystatin C und MDRD-Wert). Siehe auch:

• Tab. 12.4-4 – Erkrankungen und Zustände, die eine Veränderung des Creatinins im Serum verursachen.
• Abb. 12.4-2 – Beziehung zwischen glomerulärer Filtrationsrate und Creatininkonzentration im Serum.

12.4.6 Hinweise und Störungen

Referenzbereich

Der Referenzbereich ist vom Alter, Geschlecht, Körpergewicht und der Bestimmungsmethode abhängig. Über längere Zeiträume zeigt die Konzentration von Creatinin einer Person nur geringe Schwankungen. Ein zirkadianer Rhythmus des Creatinins besteht nicht.

Bestimmungsmethode

crinin wird im Bereich von 0,2–2,0 mg/dl (18–176 μmol/l) mit den nicht kompensierten Verfahren zu hoch bestimmt. Die Kompensation der Nicht-Creatininchromogene in der Jaffé-Methode ist kritisch, insbesondere bei Kindern. Nicht selten resultiert eine Überkompensation und eine beginnende Niereninsuffizienz wird nicht erkannt. Deshalb ist generell zu empfehlen Creatinin bei Kindern nur mit enzymatischer Methode zu bestimmen.

Jaffé-Methode: Dieses Verfahren und seine Modifikationen zeigen Störanfälligkeiten und Unspezifitäten in unterschiedlichem Ausmaß. Kinetische Verfahren benötigen eine hohe Temperaturkonstanz und pH-Stabilität. Allgemein erfassen sie die Nicht-Creatininchromogene stärker als die Endwertmethoden, denn bei diesen werden die Serumproteine zuvor durch Fällung oder Dialyse entfernt. Falsch hohe Werte mit klinischer Relevanz werden im Bereich unter 2 mg/dl (177 μmol/l) durch Ketonkörper, Glucose, Fructose und Ascorbinsäure, HbA (1,88 mmol/l) und HbF (2,03 mmol/l) bestimmt /20/. Insbesondere in kindlichen Proben mit Creatininwerten um 0,5 mg/dl (44 μmol/l) kommt es zu einer Erhöhung der Werte um 8–27 % /21/.

Folgende Cephalosporine bewirken als Störfaktoren einen erhöhten Creatininwert: Cefoxitin, Cephalotin, Cefatril, Cefazolin. Nicht stören sollen Moxalactam, Cefaperazon, Cefotaxim, Ceftazidim, Cephalexin, Cephradin /22/. Ebenfalls erhöhend wirkt Fluocytosin.

Substanzen wie die Acetessigsäure, reagieren teils schneller, andere, etwa die Glucose, langsamer mit alkalischem Pikrat als das wahre Creatinin. Je nach angewendeter Modifikation addieren sie sich zum wahren Creatinin und verfälschen den Messwert. In der frühen Reaktionsphase tragen schnell reagierende Substanzen zur Farbreaktion bei, in der mittleren Phase nahezu ausschließlich Creatinin, und in der späten Phase wird die Reaktion durch langsam reagierende Nicht-Creatinin-Chromogene beeinflusst.

Die Bilirubin Interferenz ist bei der Jaffé-Methode für die einzelnen Analysensysteme unterschiedlich und wird mit nur begrenztem Erfolg rechnerisch kompensiert. Sie kann bis zu einer Bilirubinkonzentration von 35 mg/dl (600 μmol/l) durch Behandlung der ikterischen Proben mit Peroxidase, Bilirubinoxidase oder Ferrocyanid beseitigt werden.

Enzymatische Methode: Die PAP-Methode zeigt abhängig von der Probe bei Konzentrationen von Bilirubin über 7 mg/dl (120 μmol) zu niedrige Werte /7/. Der UV-Test soll erst ab Konzentrationen von Bilirubin von 12,1 mg/dl (207 μmol/l) falsch niedrige Werte vortäuschen /23/. Falsch niedrige werden vorgetäuscht durch Calciumdobelisat, auch falsch-niedrige, aber nur in hoher Dosierung, durch Metamizol, Ascorbinsäure und α-Methyldopa /7/.

Bei dem Creatinin-UV-Test kommt es durch hohe Werte von Glucose, Aminosäuren und Ammoniak zur Addition eines konstanten Betrages zur Creatininkonzentration /16/. Dopamin und Dobutamin verursachen falsch niedrige Werte des Creatinins bis zu 67 %, wenn das Verhältnis Creatinin zu Dopamin in der Probe auf molarer Basis 4 :1 beträgt. Auch ein Verhältnis von 50 :1 kann schon zu Verminderungen > 25 % führen. Die Störung tritt nur auf, wenn das Blut über einen intravenösen Verweiltubus entnommen wird /24/.

IgM Paraproteine verursachen bei Anwendung der enzymatischen Methode niedrige Konzentrationen von Creatinin. Die IgM Paraproteine präzipitieren im Reagenz 1 und verursachen eine Trübung der Probe /5/.

Abtrennung der zellulären Bestandteile

Innerhalb von 16 h nach der Blutentnahme sollten die Erythrozyten vom Serum getrennt sein, da sonst mit der Jaffé-Reaktion eine Erhöhung um im Mittel von 29 (21–63) % nach 48 h gemessen wird /25/.

Individuelle Variation

In einer Studie /29/ wurde die intraindividuelle Variation von Creatinin und der CKD-EPI Creatinin Gleichungen innerhalb von 24 Stunden bei Personen mit und ohne chronischer Niereninsuffizienz (CKD) untersucht. Der VK betrug bei Patienten ohne CKD 6,4 % und mit CKD 2,5 %. Ursache der Differenz war der Anstieg von Creatinin nach der Mittagsmahlzeit bei Patienten ohne CKD. Bedingt war die erhöhte Variabilität des Creatininwerts durch den stärkeren Effekt des Fleischkonsums auf die niedrigeren Basalwerte der Personen ohne CKD.

Stabilität

Im Serum und Plasma bis zu 7 Tage keine Veränderung bei Raumtemperatur im verschlossenen Gefäß /26/.

Interferenzen

Die enzymatische Creatininbestimmung ist nicht frei von Störungen. Werte sollten kontrolliert werden bei Patienten mit sehr niedrigen Werten. Die Ursache kann eine Interferenz durch IgM-Paraprotein sein. Untersuchngen zur Abklärung sind: Verdünnung der Probe, Präzipitation mit Polyäthylenglykol, Jaffe-Methode, Massenspektrometrie und die Bestimmung auf einer anderen Geräteplattform /32/.

12.4.7 Pathophysiologie

crin, der Vorläufer von Creatinin, wird von der Leber gebildet und nach Abgabe von der Muskulatur und den Geweben aufgenommen. Ein 70 kg schwerer Mann hat einen Creatinpool von etwa 120 g, davon befinden sich 98 % in der Muskulatur. 20–30 % sind Creatin, der Rest ist Creatinphosphat. Der Stoffwechsel von Creatin und Creatinin ist dargestellt in Abb. 12.4-3 – Darstellung des Creatin- und Creatinin-Stoffwechsels.

crinphosphat dient dem Muskel als Energiespeicher, denn bei Muskelkontraktion wird durch Spaltung von Creatinphosphat chemische Energie in mechanische umgesetzt /27/.

crinin entsteht durch nicht-enzymatische Dehydrierung von muskulärem Creatin (Abb. 12.4-4 – Transformation von Creatin in Creatinin). Etwa 1,5 % des Creatinpools werden täglich beim Mann in Creatinin umgewandelt, was der Menge von 1,8 g entspricht. Mit der Nahrung aufgenommenes Creatin erhöht den Creatin- und Creatininpool.

Maßgebend für die Größe des Creatininpools ist die Masse der Muskulatur. Alter und Geschlecht als determinierende Faktoren der Muskelmasse haben deshalb einen erheblichen Einfluss auf den Creatininpool. Weitere Einflussgrößen sind die Aufnahme von Creatin mit der Nahrung und die Proteinaufnahme.

Zufuhr von Creatin und Creatinin durch den Verzehr von Fleisch erhöht des Körpercreatinin. 1 g Rindfleisch enthält 3,5 mg Creatin, beim Kochen des Fleisches werden 18–65 % in Creatinin umgewandelt.

Mangelnde Eiweißzufuhr vermindert den Creatininpool, da Arginin und Glycin als Vorläufer der Creatinsynthese nicht zugeführt werden (Abb. 12.4-3) /27/.

Da bei Myopathien, bei Bein- oder Armamputation und bei Patienten in der Intensivmedizin die Muskelmasse vermindert ist, ist das Serumcreatinin niedrig normal und die Ausscheidung von Creatinin im Harn vermindert. Erst bei starker Reduktion der GFR übersteigt das Serumcreatinin den oberen Referenzbereichswert.

Das Serumcreatinin kann nur zur Abschätzung der GFR herangezogen werden, wenn Bildungs- und Eliminationsrate des Creatinins gleich sind. Zur Prüfung, ob dieser Zustand vorliegt, sollte eine Zweifachbestimmung im Abstand von 24 h durchgeführt werden. Unterschiede von mehr als 10 % weisen auf das Nichtvorliegen eines Gleichgewichtes hin /28/.

Bei einer GFR von 80–40 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] ist das Serumcreatinin kein Indikator der Nierenfunktion. Dies ist bedingt durch tubuläre Sekretion und enterale Ausscheidung von Creatinin. Im Darm kommt es offensichtlich über bakterielle Creatininasen zu einer Metabolisierung von Creatinin.

Eine annähernd lineare Korrelation zwischen der Konzentration von Creatinin im Serum und GFR besteht nur bei einer Einschränkung der GFR im Bereich von 40–20 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1], was einem Bereich des Serumcreatinins von etwa 2–4 mg/dl (177–354 μmol/l) bei einer 75 kg schweren Person entspricht /15/.

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12.5 Creatinin Clearance (CrCl)

Lothar Thomas

Die CrCl ist keine valide Methode zur Beurteilung der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Es können nur relative Veränderungen der GFR gut beurteilt werden, keine absoluten. Den klinischen Kollegen wird deshalb empfohlen, bei symptomatischen Patienten und bei Risikopatienten mit Verdacht auf eine Störung der Nierenfunktion die GFR vermittels einem direkten Verfahren (Measured GFR, mGFR) bestimmen zu lassen. Diese Methoden zeigen eine enge Übereinstimmung mit der GFR (siehe auch Beitrag 12.2 – Glomeruläre Filtrationsrate). Ist die GFR bekannt und auch die CrCl, kann nachfolgend die CrCl allein als relatives Kriterium zur Beurteilung des Verlaufes der GFR eingesetzt werden /1/.

Die CrCl wird trotz obiger Empfehlung ausführlich abgehandelt, da sie in vielen Arzneimittelstudien, trotz einer gewissen Unzuverlässigkeit, empfohlen wird  /2/.

12.5.1 Indikation

• Feststellung, ob die GFR nahezu normal, leicht oder stark vermindert ist.
• Beurteilung einer Veränderung der GFR unter Medikation von potentiell nephrotoxischen Substanzen.
• Zur Beurteilung der Dialyseplichtigkeit in Kombination mit der Harnstoff-Clearance (siehe Beitrag 12.6 – Harnstoff).

12.5.2 Testablauf

• 1. Entnahme von 2 ml Blut zur Bestimmung von Creatinin.
• 2. Sammeln eines 24 h Urins (evtl. 4 h oder 2 h). Die Sammelperiode des 24 h Urins erstreckt sich jeweils über einen Tag und eine Nacht und beginnt am Morgen um 7.00 oder 8.00 Uhr. Zuerst wird die Blase entleert. Dieser Urin wird noch nicht gesammelt. Von diesem Zeitpunkt an wird bis zum nächsten Morgen um die gleiche Zeit (diese Urinmenge gehört noch dazu) gesammelt. Durch ausreichendes Trinken sollte ein Harnfluss > 1 ml/min aufrecht erhalten werden.
• 3. Bestimmung von Creatinin im Sammelurin.
• 4. Berechnung der Clearance. Dazu müssen neben dem Sammelvolumen auch die Größe und das Körpergewicht des Patienten dem Labor bekannt sein.

Clearance Resultate werden auf 1,73 m², die mittlere Körperoberfläche einer 75 kg schweren Personen standardisiert. Die Körperoberfläche des Patienten wird an Hand seiner Größe und des Gewichts aus dem Nomogramm entnommen (Abb. 12.5-1 – Nomogramm für die Ermittlung der Körperoberfläche aus Größe und Gewicht). Die Clearance wird nach der Clearanceformel berechnet (Tab. 12.5-1 – Creatinin Clearance Berechnung).

Ein Teil der Untersucher setzt, insbesondere unter Therapie mit nephrotoxischen Pharmaka, die 4 stündige Urinsammlung zur Berechnung der CrCl ein. Es wird an 3 Tagen aufeinander folgend jeweils ein Clearancewert ermittelt.

12.5.3 Untersuchungsmaterial

• Serum, entnommen zu Beginn und am Ende der Sammelperiode, jeweils: 1 ml
• Sammelharn ohne Zusätze (Volumen messen): 5 ml

12.5.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /3, 4, 5, 6/ und Tab. 12.5-2 – Referenzbereiche der Creatinin Clearance.

12.5.5 Bewertung

Die CrCl erlaubt nicht die Messung der GFR, sondern gibt nur approximativ deren Größenordung an. Für praktische klinische Belange ist das ausreichend zur Klärung folgender Fragestellungen /7/:

• Feststellung einer reduzierten CrCl und damit einer zwar approximativen, aber deutlich verminderten GFR, insbesondere zur Erfassung des Creatinin blinden Bereichs der GFR von 80–40 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1], wenn also der Creatininwert im Serum wahrscheinlich noch im Referenzbereich liegt.
• Verlaufsbeurteilung der GFR durch serielle Messung der CrCl, z.B. unter Therapie mit potentiell nephrotoxischen Substanzen.
• Festlegung, wann ein Nieren insuffizienter Patient dialysepflichtig wird, was ab einer CrCl von unter 10–20 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] der Fall sein kann.
• Gegenüber der als Referenzmethode zur Ermittlung der GFR geltenden Inulin Clearance werden mit der CrCl zu hohe Werte bestimmt. Ursache ist, dass im Gegensatz zum Inulin, beim Gesunden 10–14 % des im Harn erscheinenden Creatinins aktiv tubulär sezerniert werden. Deshalb wird schon eine normale GFR mit der CrCl zu hoch bestimmt. Die überhöhte Bestimmung der GFR mit der CrCl nimmt mit Einschränkung der Nierenfunktion zu. Die absolute Differenz zwischen CrCl und GFR (CrCl – GFR) ist jedoch im Bereich der GFR von 80–40 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] am größten (Tab. 12.5-3 – Relation der Creatinin Clearance zur GFR in Abhängigkeit von der Höhe der GFR) /8/.

Nach einer Studie /9/ wurde bei 42 % der Patienten mit einer auf 70–61 ml eingeschränkten GFR eine normale CrCl bestimmt, bei einer Einschränkung auf 60–51 ml noch in 23 % der Fälle. Erst ab einer CrCl über 115 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] wurde keine Reduktion der GFR mehr gefunden /3/.

Bei einem Serumcreatinin von über 3 mg/dl (265 μmol/l) ist die CrCl entbehrlich. Die GFR beträgt dann im Mittel weniger als 20 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] und die relative Abweichung der Creatinin Clearance zur GFR (CrCl/GFR) ist 2-fach (Tab. 12.5-3). Ursachen sind die zunehmende tubuläre Sekretion und die intestinale Elimination von Creatinin.

Bei der Beurteilung der CrCl wird die Altersabhängigkeit der GFR berücksichtigt. Für Erwachsene besteht folgende Beziehung zwischen GFR und Alter /10/:

GFR = 157 – (1,16 × Alter in Jahren)

12.5.5.1 Creatinin Ausscheidung im Urin

Die Vollständigkeit einer 24 h Urinsammlung kann in etwa an Hand der ausgeschiedenen Creatininmenge geschätzt werden /11/.

Die Ausscheidungswerte für Erwachsene sind in Tab. 12.5-4 – Creatinin Ausscheidung Erwachsener angegeben.

Für Kinder erfolgt die Berechnung der Ausscheidung von Creatinin nach der Gleichung /10/:

mg/kg/24 h = 15,4 + (0,46 × Lebensalter in Jahren).

12.5.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Bei 24 h Harnsammlung korreliert die CrCl besser mit der GFR als bei kürzeren Sammelperioden. Sammelharn aus Tagesperioden führt gegenüber 24 h Urin zu einer Zunahme des Quotienten CrCl/GFR (Tab. 12.5-3 – Relation der Creatinin Clearance zur GFR in Abhängigkeit von der Höhe der GFR) /10/.

Zur Bestimmung der Konzentration von Creatinin im Harn muss dieser 1 : 20 bis 1 : 50 verdünnt werden. Zur Bestimmung von Creatinin im Serum für die CrCl sollte Blut vor und nach der 24 h Urinsammlung abgenommen und das Serum in einem Untersuchungsgang analysiert werden. Die Ergebnisse werden nur zur Mittelwertbildung herangezogen, wenn die Differenz kleiner als 10 % des höchsten Wertes ist. Ist die Differenz größer, erfolgt keine Berechnung der Clearance.

Die Bestimmungsmethode für Creatinin hat einen Einfluss auf die CrCl. Wird die Jaffé Methode für die Creatininbestimmung im Serum und Urin eingesetzt, muss beachtet werden, dass innerhalb des Referenzbereichs 20 % des Messwertes, bei Anwendung einer nicht kompensierten Methode, durch Nicht-Creatininchromogene bedingt sind. Diese sind jedoch im Urin so verdünnt, dass sie nicht stören.

Wird Creatinin mit der enzymatischen Methode im Serum und Urin bestimmt, so wird nur das wahre Creatinin gemessen und der Creatininwert im Serum ist niedriger als mit der nicht kompensierten Jaffé Methode bestimmt. Bei Einsetzen des Creatininwerts in die Clearance Formeln wird die CrCl deshalb höher bestimmt. Da die Referenzbereiche der CrCl meist mit der Jaffé Methode ermittelt wurden, empfiehlt es sich, den enzymatisch ermittelten Creatininwert im Konzentrationsbereich bis 1,5 mg/dl um 20 % anzuheben, um eine Vergleichbarkeit mit den Literatur bekannten Referenzbereichen zu erzielen /12/.

Harnsammlung

Die wichtigsten Fehler bei der Ermittlung der CrCl sind eine ungenügende Entleerung der Blase und ein unvollständiges Auffangen des Urins. Oft wird der noch in der Blase enthaltene Urin vor der Sammlung schon als erste Portion in das Sammelgefäß gegeben (anstatt zu verwerfen). Urinverluste geschehen auch während unwillkürlichen Harnabgangs bei der Defäkation. Gelegentlich wird vergessen, am Ende der Sammelperiode die Harnblase nochmals komplett in das Sammelgefäß zu entleeren. Eine exakte Instruktion über den Ablauf des Harnsammelns ist unverzichtbare Voraussetzung für die Durchführung einer CrCl.

Referenzbereich

Die CrCl hat eine hohe interindividuelle Schwankung (siehe auch Tab. 12.4-3 – Variation von Creatinin, Cystatin C und MDRD-Wert.

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12.6 Harnstoff und Harnstoff-N (BUN)

Lothar Thomas

Die Begriffe Harnstoff und Harnstoff-N werden in der medizinischen Diagnostik synonym verwendet. Der Harnstoff wird aus dem Wert von Harnstoff-N durch Multiplikation mit dem Faktor 2,14 berechnet oder umgekehrt der Harnstoff-N aus dem Harnstoffwert durch Multiplikation mit dem Faktor 0,46.

Zustände mit erhöhtem Harnstoff im Serum werden als Azotämie bezeichnet. Unterschieden werden die prärenale, renale und postrenale Azotämie.

12.6.1 Indikation

• Differentialdiagnose des akuten Nierenversagens an Hand des Harnstoff/Creatinin Quotienten.
• Differentialdiagnose des akuten Nierenversagens an Hand der fraktionellen Harnstoff Clearance.
• Beurteilung der terminalen Niereninsuffizienz, da die urämischen Intoxikationszeichen, insbesondere die gastrointestinalen, gut mit der Konzentration von Harnstoff korrelieren.
• Beurteilung des metabolischen Status bei Patienten der Intensivmedizin und Dialysepatienten, da der Wert des Harnstoffs repräsentativ für den Proteinabbau ist.
• Beurteilung des Verteilungsvolumens von Harnstoff bei Dialysepatienten.
• Beurteilung der fraktionellen Clearance von Harnstoff bei akuter Niereninsuffizienz.

12.6.2 Bestimmungsmethode

Urease-Berthelot Reaktion

Prinzip: Durch das Enzym Urease wird der Harnstoff in Ammoniumkarbonat überführt. Die Ammoniumionen reagieren mit Phenol und Natriumhypochlorid unter Bildung eines blauen Farbstoffes, der bei Wellenlängen im Bereich 530 und 570 nm quantitativ photometrisch bestimmt wird /1/.

Diacetylmonoxim Methode

Prinzip: Harnstoff bildet mit Diacetylmonoxim in Gegenwart von Thiosemicarbazid und Eisen-III-Chlorid einen rosa Farbstoff, der quantitativ photometrisch bestimmt wird /2/.

Urease-GLDH-UV-Test

Prinzip: Nach enzymatischer Hydrolyse des Harnstoffs mittels Urease wird der gebildete Ammoniak mit 2-Oxoglutarat, NADH₂ und Glutamat-Dehydrogenase (GLDH) umgesetzt. Die Abnahme der Absorption von NADH wird photometrisch entweder nach dem Endwert-Verfahren oder nach dem kinetischen fixed-time Prinzip bei 340 nm gemessen (Tab. 12.6-1 – Urease-GLDH-UV-Test) /3/.

Weitere Methoden

Sie umfassen die Hydrolyse von Harnstoff durch die Urease. Gemessen wird entweder die Änderung des pH, die Änderung der Leitfähigkeit oder die Bildung von Ammoniak mit einer NH₄⁺-Elektrode.

12.6.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Plasma (kein Ammoniumheparinat), Harn: 1 ml

12.6.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /4, 5/ und Tab. 12.6-2 – Referenzbereiche für Harnstoff.

12.6.5 Bewertung

Im Wesentlichen bestimmen drei Faktoren die Höhe des Harnstoffs im Serum:

• Die renale Perfusion und damit die Menge des ausgeschiedenen Wassers. Bei Diurese ist die Rückdiffusion von Harnstoff im distalen Tubulus gering, es wird viel Harnstoff im Urin ausgeschieden, der Harnstoff im Serum ist niedrig. Bei Antidiurese, z.B. bei Durst, Exsikkose oder oligurischer Herzinsuffizienz diffundiert tubulär vermehrt Harnstoff zurück, der Harnstoff im Serum steigt an.
• Bildungsrate von Harnstoff. Sie ist von der täglichen Eiweißzufuhr und der endogen abgebauten Menge an Eiweiß abhängig. Insbesondere in Kombination mit Durst oder fieberhaften Zuständen kann es zu Konzentrationen des Harnstoffs bis 100 mg/dl (16,7 mmol/l) kommen.
• Wert der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Die dauerhafte Erhöhung des Harnstoffs spricht für eine wesentliche Einschränkung der GFR. Unter normaler Eiweißzufuhr von etwa 75 g/Tag und normaler renaler Perfusion werden Konzentrationen oberhalb des Referenzbereichs erst bei einer Einschränkung der GFR auf etwa 30 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] gesehen.

Auf Grund der Abhängigkeit von den Faktoren renale Perfusion und Proteinzufuhr ist der Harnstoff im Serum nicht zur Diagnostik der beginnenden Niereninsuffizienz geeignet, wohl aber zur Verlaufsbeurteilung bei stärkerer Einschränkung der GFR.

12.6.5.1 Harnstoff/Creatinin Quotient

Beim akuten Nierenversagen werden prä- und postrenale Störungen von der renalen Ursache durch die Bestimmung des Harnstoff/Creatinin-Quotienten abgegrenzt /6, 7/. Bei normaler täglicher Eiweißzufuhr von etwa 1 g/kg Körpergewicht beträgt beim Nierengesunden der Harnstoff/Creatinin Quotient:

• Etwa 35, wenn beide in mmol/l angegeben werden.
• Etwa 25, bei Angabe in mg/dl.
• Etwa 12, wenn Harnstoff als Harnstoff-N (BUN) bestimmt und auch Creatinin in mg/dl angegeben wird.

Die klinische Interpretation des Quotienten Harnstoff/Creatinin zeigt Tab. 12.6-3 – Harnstoff/Creatinin Quotienten im Serum bei Erkrankungen und Zuständen.

12.6.5.2 Fraktionelle Harnstoff Clearance (FE_Urea)

Beim akuten Nierenversagen ist es wichtig, zwischen prärenaler Störung und einem akuten renalen Versagen zu unterscheiden. Ein Spektrum von Untersuchungen wie der Quotient Harnstoff/Creatinin, die Konzentration von Na⁺ im Harn, die Harnosmolalität, der Quotient von Creatinin Serum/Harn und die fraktionelle Exkretion von Natrium (FE_Na) sind häufig eingesetzte Marker. Siehe Beitrag 8.8.2 – Störungen der Natriumausscheidung.

Die FE_Urea ist ein Test zur Bestimmung der ausgeschiedenen Fraktion an glomerulär filtriertem Harnstoff. Die FE_Urea wird nach folgender Gleichung berechnet:

U, Urin; S, Serum; Urea (Harnstoff) in mg/dl, Creatinin in mg/dl

Beim akuten Nierenversagen zeigt eine verminderte FE_Urea (≤ 35 %) an, dass im proximalen Tubulus Harnstoff und Wasser gut rückresorbiert werden, also der Tubulus intakt ist und demzufolge eine prärenale Störung vorliegt. In dieser Situation ist auch die FE_Na unter 1 %. Ein solcher Wert der FE_Na bedeutet, dass der Tubulus intakt ist, da, stimuliert durch das Renin-Angiotensin-Aldosteron System, Na⁺ gut rückresorbiert werden. Eine verminderte FE_Urea bei normaler FE_Na (> 1 %) spricht für einen Diuretika-Effekt bei prärenalem Nierenversagen. Die FE_Urea ist ein guter ergänzender Marker zur FE_Na. Denn auf Grund einer Diuretikatherapie kann die FE_Na erhöht sein, während die FE_Urea unbeeinflusst bleibt  /8/.Siehe Beitrag 8.8.3 – Fraktionelle Natriumexkretion).

12.6.5.3 Harnstoff bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz

Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz können bis zu 60 % des im Urin erscheinenden Creatinins aus tubulärer Sekretion resultieren und die Beziehung zwischen fraktioneller Exkretion von Creatinin und Inulin schwankt zwischen 1,2 und 2,1 bei einer GFR von 20–25 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] /9/. Zur Kalkulation der GFR bei solchen Patienten wird der Mittelwert aus Harnstoff- und Creatinin-Clearance empfohlen. Sie wird von einigen Nephrologen als ein präziser Indikator einer GFR < 15 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] und der wahrscheinlichen Dialysepflichtigkeit erachtet /10/.

GFR [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] = (C_Cr + C_HST)/2

Die Harnstoffclearance wird wie die Creatininclearance durchgeführt und jeweils in [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] in obige Formel eingegeben.

Das Verhalten des Harnstoffs bei bestimmten Erkrankungen und Zuständen zeigt Tab. 12.6-4 – Erkrankungen und Zustände, die eine Erhöhung des Serumharnstoffs verursachen.

12.6.5.4 Subnormale Harnstoffwerte

Subnormale Serumwerte des Harnstoffs sind diagnostisch weniger bedeutsam als erhöhte und können auftreten bei schweren Lebererkrankungen, eiweißarmer Kost und Langzeitbehandlung mit elektrolytarmen Lösungen. Physiologisch sind niedrige Harnstoffwerte bei Kindern und Schwangeren.

12.6.6 Hinweise und Störungen

Referenzbereich

Männer haben innerhalb des Referenzbereichs höhere Werte als Frauen. Niedrige Werte werden bei Schwangeren und unter eiweißarmer Diät und nach intraoperativer Transfusion von Plasmaexpandern gemessen. Es besteht kein zirkadianer Rhythmus, die Tagesschwankungen entsprechen der methodischen Streuung.

Methodische Fehlermöglichkeiten

Die Urease-GLDH-Methode ist spezifisch, aber Störungen treten durch Verunreinigung mit Ammoniak auf. Die Diacetylmonoxim-Methode ist relativ unspezifisch. Mitbestimmt werden Creatinin, Allantoin, Arginin und teilweise Proteine.

Bei der Urease-GLDH-Methode mit Serumstart steigt bei längerem Stehen des Serums, z.B. bei 37 °C über 3 Tage, der Harnstoffwert an. Einige Kontrollseren enthalten Herstellungs bedingt (Ammoniumsulfatfällung) nennenswerte Mengen an Ammoniak. Das Verfahren mit Serumstart liefert dann, wie die Urease-Berthelot Methode, höhere Werte als das Verfahren mit Ureasestart.

Medikamente

Ascorbinsäure, Sulfonylharnstoffe, Guanethidin, Thiazide, Sulfonamide, Chloramphenicol und Dextran-haltige Plasmaexpander täuschen vorwiegend in der Diacetylmonoxim-Methode erhöhte Werte vor.

Stabilität

Bei Raumtemperatur 2 Tage, bei 4 °C bis zu 1 Woche /14/.

12.6.7 Pathophysiologie

Harnstoff ist das Endprodukt des Stoffwechsels der Proteine und Aminosäure und wird in der Leber gebildet. Beim Eiweißabbau werden die Proteine in Aminosäuren zerlegt und desaminiert. Der dabei anfallende Ammoniak wird in den Mitochondrien über eine Kette von Reaktionen, die unter dem Begriff Harnstoffzyklus zusammengefasst werden, in Harnstoff umgewandelt. Siehe Abb. 5.1-1 – Strukturelle und funktionelle Organisation und Regulation des hepatischen und renalen Ammoniakmetabolismus. Im Mittel enthält das Nahrungsprotein 16 % Stickstoff. Von diesem werden über 90 % nicht für metabolische Prozesse benötigt, sondern in Harnstoff umgewandelt. Es werden etwa 16 g Harnstoff täglich von Erwachsenen gebildet /15/.

Die Elimination von Harnstoff erfolgt überwiegend renal durch glomeruläre Filtration. 40–60 % des filtrierten Harnstoffs diffundieren unabhängig von der tubulären Flussrate im proximalen Tubulus zurück. Die Rückdiffusion im distalen Tubulus ist abhängig vom Urinfluss und wird über das antidiuretische Hormon gesteuert. So diffundieren bei Diurese etwa 40 % des distal ankommenden Harnstoffs zurück, bei Antidiurese steigt der Wert auf 70 % an /16/.

Bei prä- und postrenaler Niereninsuffizienz ist gegenüber dem akuten Nierenversagen im engeren Sinne der tubuläre Harnfluss vermindert. Auf Grund der verstärkten Harnstoffrückdiffusion im distalen Tubulus und der Zunahme der Creatininsekretion kommt es zu einem disproportionalen Anstieg des Harnstoffs gegenüber dem Creatinin im Plasma und zur Erhöhung des Quotienten Harnstoff/Creatinin.

Im Kindesalter ist der Abbau der Proteine vermindert, da ein erhöhter Proteinbedarf für das Wachstum besteht. Die Harnstoffwerte sind deshalb im Mittel niedriger als bei Erwachsenen. Bei Schwangeren beruhen subnormale Harnstoffwerte auf dem erhöhten Proteinbedarf des Feten und einer Hyperperfusion der Nieren.

Auf Grund der Abhängigkeit vom Proteinstoffwechsel und der komplizierten renalen Ausscheidungsverhältnisse ist der Referenzbereich für Harnstoff im Serum weit. Deshalb ist seine Bestimmung ein wenig spezifischer und unempfindlicher Parameter zur Beurteilung einer beginnenden Einschränkung der GFR.

Erst bei einer Abnahme der GFR um 75 % wird der obere Referenzbereichswert im Serum überschritten. Bei stärkerer Einschränkung der Nierenfunktion korreliert der Serumharnstoff besser mit der GFR. Bei einer Abnahme der GFR auf 10 % der Norm steigt die Harnstoffkonzentration im Serum etwa 10-fach an.

Eine Korrelation des Harnstoffs im Serum zur GFR ist aber nur dann zulässig, wenn keine extrarenalen Faktoren den Wert beeinflussen. So kann bei Vorliegen eines chronischen Nierenversagens mit Polyurie, bei Durchfällen, Erbrechen und Leberinsuffizienz, der Harnstoffwert weniger erhöht sein als erwartet. Demgegenüber ist er stärker erhöht, wenn beim chronischen Nierenversagen zusätzlich Oligurie, exzessive Proteinzufuhr, Herzinsuffizienz oder Magen-Darm-Blutungen auftreten.

Hohe Proteinzufuhr bewirkt eine Harnstoffdiurese. Diese geht mit einer hohen Urinosmolalität von 700–900 mmol/kg einher. Die Harnstoffdiurese kann zur Verminderung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens mit Hypernatriämie führen. Dies ergibt für den Kliniker eine scheinbar konträre Situation von Hypernatriämie und maximal konzentriertem Harn /7/.

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12.7 Cystatin C

Lothar Thomas

Cystatin C ist ein nicht glykosyliertes basisches Protein des Molekulargewichts von 16,36 KD und in zahlreichen Körperflüssigkeiten nachweisbar. Es handelt sich um ein endogen in konstanter Rate gebildetes Protein, das glomerulär filtriert, aber tubulär weder reabsorbiert, noch sezerniert und auch nicht extrarenal eliminiert wird. Alle endogen gebildeten Filtrationsmarker werden durch andere Faktoren als die GFR beeinflusst bezugnehmend der Synthese, der renal tubulären Absorption, der Sekretion und der extrarenalen Elimination. Cystatin C wird im Vergleich zum Creatinin weniger von der Muskelmasse beeinflusst und hat sich als zuverlässigerer Marker zur Beurteilung der GFR in bestimmten Subgruppen der Bevölkerung erwiesen /1/.

Auch ist Cystatin C ein Risikomarker kardiovaskulärer Ereignisse, und erhöhte Konzentrationen sind mit dem erhöhten Risiko der kardiovaskulären Mortalität bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom assoziiert /2/.

12.7.1 Indikation

Die Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Leitlien von 2012 empfehlen die Bestimmung von Cystatin C bei Erwachsenen mit einer eGFR_cr von 45–59 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1], die keine Marker einer Nierenschädigung haben, wenn die Bestätigung einer chronischen Niereninsuffizienz (CKD) erforderlich ist /3/.

Weitere Indikationen sind:

• Patienten mit vermuteter mäßiger Einschränkung der GFR, z.B. bei Hypertonie, Diabetes mellitus, metabolischen Syndrom, Hyperurikämie, kardiovaskulärer Erkrankung, Lebererkrankung, obstruktiver Uropathie.
• Bei Kindern und alten Menschen (über 70 J.).
• Bei Verdacht auf akute Niereninsuffizienz.
• Zum Monitoring der Nierenfunktion in der Phase nach einer Transplantation.
• Zur Kontrolle der Nierenfunktion unter Therapie mit Zytostatika, z. B mit Cisplatin, Carboplatin.

12.7.2 Bestimmungsmethode

Partikelverstärkter homogener Immunoassay unter Anwendung von Latex- oder Polystyrolpartikeln, die mit spezifischen Antikörpern gegen Cystatin C beschichtet sind. Zwei verschiedene Versionen dieser Partikelverstärkten Tests werden angeboten /4/:

• Particle-Enhanced Immuno Turbidimetric Assay (PETIA).
• Particle-Enhanced Nephelometric Assay (PENIA).

PETIA

Prinzip: Polyklonale Kaninchenantikörper gegen Cystatin C sind an Polystyrolpartikel gebunden. Bei Reaktion zwischen Cystatin C und den Partikeln kommt es zur Bildung von Agglutinaten. Die dabei auftretende Zunahme der Absorption wird bei 340 nm gemessen /4/. Zur Kalibration wird gereinigtes humanes Cystatin C verwendet.

PENIA

Prinzip: Polyklonale Kaninchenantikörper gegen Cystatin C sind an Chlormethyl-Styrolpartikel gebunden (Latex-Reagenz). Es handelt sich um eine Fixed-time Methode, bei der nach Inkubation von verdünnter Probe mit Latex-Reagenz die Bildung von Agglutinaten gemessen wird. Diese streuen das Infrarot-Licht (840 nm) einer Diode. Änderungen des Streulichtsignals werden an Hand einer Kalibrationskurve in mg/l transformiert /5/.

Ein zertifiziertes Referenzmaterial, ERM-DA471/IFCC, ist für Cytatin C verfügbar.

12.7.2.1 Empfehlungen der KDIGO für Laboratorien die Cystatin C bestimmen

Cystatin C ist mit einem Test zu bestimmen, der auf ein standardisiertes Referenzmaterial kalibriert ist.

Zusätzlich zum Cystatin C-Wert sollte immer die estimated GFR des Cystatin C (eGFR_cys) mitgeteilt werden.

• Wenn möglich, sollten die CKD-EPI-Gleichungen von eGFR_cys und eGFR_cr-cys angegeben werden.
• Die eGFR_cys sollte auf die nächste runde Zahl auf- oder abgerundet mitgeteilt werden.
• Werte der eGFR_cys und eGFR_cr-cys < 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] sind als vermindert anzugeben.

Zur Berechnung und klinischen Bewertung von eGFR_cys und eGFR_cr-cys siehe Beitrag 12.2 – Glomeruläre Filtrationsrate.

12.7.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparin-, EDTA-Plasma: 1 ml

12.7.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /6, 7, 8, 9, 10, 11/ und

• Tab. 12.7-1 – Referenzbereich für Cystatin C.
• Tab. 38.1-5 – Obere Referenzbereichsgrenzen Schwangerer.

12.7.5 Bewertung

Neben Creatinin im Serum ist Cystatin C ein weiterer endogener Filtrationsmarker zur Schätzung der GFR.

12.7.5.1 Cystatin C und Nierenfunktion

Cystatin C ist ein besserer Marker der Nierenfunktion als das Serumcreatinin. Wichtige Gründe sind /12/:

• Die Cystatin C basierten Gleichungen zur Bestimmung der GFR benötigen nicht die Angabe von Rasse und Geschlecht.
• Cystatin C basierte Gleichungen gibt es für Kinder und Erwachsene (inklusive der älteren Bevölkerung).
• Cystatin C basierte Gleichungen sind besser als die Creatinin basierten Gleichungen zur Vorhersage des Endstadiums der chronischen Nierenerkrankung, von kardiovaskulären Erkrankungen, Hospitalisation und Mortalität.
• Cystatin C ist erforderlich zur Diagnose des Shrunken pore syndroms. Dies geht mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einher, auch in Abwesenheit einer reduzierten GFR.

Die Konzentration des Cystatin C korreliert besser mit der measured GFR (mGFR) als Creatinin. Verschiedene Studien zeigen, dass eine Abnahme der mGFR von im Mittel < 80 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] durch einen Anstieg von Cystatin C im Serum mit größerer Zuverlässigkeit als von Creatinin angezeigt wird, also schon teilweise das Stadium 2 der CKD diagnostiziert werden kann /13, 14/. Wird die diagnostische Sensitivität von Cystatin C und Creatinin zur Erkennung einer GFR von < 80 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] auf jeweils 100 % gesetzt, beträgt die diagnostische Spezifität von Cystatin C 75 %, diejenige von Creatinin aber 0 % /4/. In einer Studie betrug zur Erkennung der milden Einschränkung der GFR < 72 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] die diagnostische Sensitivität von Cystatin C 71,4 %, von Creatinin aber nur 52,4 % /14/.

Cystatin C bestimmt zuverlässiger als Creatinin die GFR in Subgruppen der Bevölkerung, z.B. bei Vegetariern, Beinamputierten, Muskelschwund oder vielen chronischen Erkrankungen /1/.

Eine Ursache der höheren Empfindlichkeit des Cystatin C gegenüber dem Creatinin ist seine geringere interindividuelle Variation. So muss bei am unteren Referenzbereich liegenden Creatinin der Wert um die 13 fache Standardabweichung der intraindividuellen Variation ansteigen, bis der obere Referenzbereichswert überschritten wird, beim Cystatin C ist nur die 4 fache erforderlich /15/. Die wichtigsten Ursachen dafür sind, dass die interindividuellen Unterschiede wie Nahrung, Muskelmasse, tubuläre Sekretion, die für die Konzentration von Creatinin eine Rolle spielen, beim Cystatin C unbedeutend sind.

In der Routinediagnostik ist die Schätzung der GFR vermittels Cystatin C basierten Gleichungen nicht besser als die Creatinin basierten. Die Bestimmung der GFR basierend auf einer Kombination beider (eGFR_cr-cys) ist aber akkurater und ist weniger von Einflussgrößen abhängig als jeder einzelne endogene Filtrationsmarker /16/.

Die KDIGO empfiehlt die Bestimmung der Cystatin C basierten eGFR (eGFR_cys) oder der Cystatin C basierten und der Creatinin basierten GFR (eGFR_cr-cys) bei Patienten mit einer Creatinin-basierten GFR (eGFR_cr) im Bereich von 45–59 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] ohne Nierenschaden (eventuell Mikroalbuminurie) /3/. Einige Gründe sind /16, 17/:

• In verschiedenen Bevölkerungsgruppen betrug die Prävalenz einer eGFR < 45–59 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1], bei Bestimmung der eGFR_cr 9,7 %, aber bei der eGFR_cys 13,7 %.
• Die Reklassifikation von Patienten mit einer eGFR_cr von 45–59 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] zeigte bei 42 % eine eGFR_cys ≥ 60 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1].
• Von den reklassifizierten Patienten hatten 34 % eine relative Verminderung der allgemeinen Mortalität im Vergleich zu den nicht Reklassifizierten.
• Das Mortalitätsrisiko und das Risiko des Endstadiums der CKD war höher bei Bestimmung eGFR_cys und eGFR_cr-cys als bei Bestimmung der eGFR_crea. Die Grenzwerte betrugen jeweils ≤ 86, ≤ 83 und ≤ 69 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1].

Komorbiditäten wie z.B. eine Organtransplantation beeinflussen stark die Beziehung zwischen der gemessenen GFR, der eGFR_cr, der eGFR_cys und der eGFR_cr-cys. Von den drei CKD-EPI Gleichungen erwies sich die eGFR_cr-cys als das beste Kriterium der Nierenfunktion bei potentiellen Nierenspendern /3, 18/. Die 3 CKD-EPI Gleichungen sind aufgeführt im Beitrag 12.7.2 – Glomeruläre Filtrationsrate.

Eine neue Cystatin C basierte Gleichung mit nur den Variablen Cystatin C Konzentration und Alter wurde vorgestellt /19/. Sie lautet:

eGFR = 130 × Cystatin C^–1.069 × Alter ^–0.117 –7

Die Gleichung berücksichtigt das Alter, enthält eine Koeffizienten (Exponenten) für Cystatin C (-1,069) und einen Wert für die extrarenale Ausscheidung für Cystatin C von 7 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] über den Bereich der GFR. Im Unterschied zur CKD-EPI eGFR_cys ist das Geschlecht nicht erforderlich und die extrarenale Cystatin C Ausscheidung wird berücksichtigt /19/.

Der Wert von Cystatin C zur Diagnostik der verminderten Nierenfunktion und zur Beurteilung des Verlaufs sind aufgeführt in Tab. 12.7-2 – Diagnostische Bedeutung von Cystatin C bei verminderter renaler Funktion.

12.7.5.2 Cystatin C bei Kindern

Die Konzentration von Cystatin C ist in den ersten Lebenswochen etwa doppelt so hoch wie bei Erwachsenen, fällt dann kontinuierlich ab und erreicht am Ende des 1. Lj. Erwachsenenwerte /10/. Im Alter < 4 J. ist Serumcreatinin im Bereich von 0,2–0,4 mg/dl (17,7–35,4 μmol/l) und leichte Änderungen sind messtechnisch nur schlecht erkennbar. Diese Kinder profitieren von der Bestimmung des Cystatin C.

12.7.5.3 Cystatin C, Alter und metabolische Abnormitäten

Da beim Cystatin C eine konstante Beziehung zwischen der gemessenen GFR (mGFR) und dem Wert von Cystatin C besteht, führt die altersbedingte Abnahme der GFR zu einem Anstieg der Konzentration von Cystatin C. Aber auch metabolische Abnormitäten, die im Alter gehäuft auftreten, tragen zur Erhöhung des Cystatin C bei. So hatten in der Third National Health and Nutrition Examination Study /20/die über 60-jährigen Personen mit einem Cystatin C-Wert > 1,0 mg/l (PENIA), aber ohne Stadium 3 oder 4 der CKD, eine höhere Prävalenz für Erhöhungen von Harnsäure, Phosphat, Homocystein, CRP, Fibrinogen und häufiger einen erniedrigten Hb-Wert, als diejenigen mit einem Wert darunter. Erhöhtes Cystatin C erkennt also Patienten mit präklinischer Nierenerkrankung, die mit der eGFR_cr nicht diagnostizierbar sind.

12.7.5.4 Befunddiskrepanz von Creatinin und Cystatin C

Faktoren, die mit der GFR nicht assoziiert sind, beeinflussen Cystatin C im Serum.

Kortikosteroide

Hohe Dosen von Kortikosteroiden stimulieren die Synthese von Cystatin C. Die eGFR_cys zeigt eine falsch niedrige Clearance. Glukokortikoide beeinflussen den extrarenalen Stoffwechsel von Cystatin C. Das wurde bei Asthmatikern und Organtransplantierten unter Kortikosteroid Therapie gezeigt /21/.

Schilddrüsenhormon

Die Hyperthyreose führt zu einer leichten Erhöhung der Synthese von Cystatin C und die eGFR_cys zeigt eine falsch niedrige Clearance. Die Hypothyreose bewirkt ein leichtes Absinken der Cystatin C-Konzentration; die eGFR_cys zeigt eine falsch hohe Clearance. Die Therapie der Hypothyreose bewirkt einen Anstieg von Cystatin C um 14 % und die Therapie der Hyperthyreose eine Abfall um 21 % /22/.

Andere Faktoren

In einer Studie an 3.418 Patienten, bei der die GFR mit ¹²⁵J-Iothalamat oder ⁵¹Cr-EDTA bestimmt wurde /21, 23/:

• War Cystatin C, korreliert zu jeder Alterszunahme um 20 J., um 4,3 % zu niedrig, für das weibliche Geschlecht sogar um 9,2 %, für Schwarze aber nur um 1,2 %.
• Waren Diabetiker zu 8,5 % mit zu hohen Werten assoziiert.
• Hatten diejenigen mit relativ höheren CRP-Werten und Leukozytenzahlen, mit niedrigerem Serumalbumin, mit Proteinurie und mit Adipositas höhere Cystatin C-Werte. Die Assoziation von Cystatin C mit diesen Nicht-GFR-Determinanten waren zwar signifikant aber gering und bewegten sich im Bereich von –2 % bis +9 % und waren deutlich niedriger als die Abweichungen des Creatinins.
• Hohe CRP- und Leukozytenwerte und ein niedriges Albumin im Serum sind mit höheren Werten von Cystatin C und niedrigeren Konzentration von Albumin assoziiert im Vergleich zur gemessenen GFR. Der Bezug der Werte auf Alter, Rasse und Geschlecht hat einen größeren Einfluß auf die eGFR_cr als auf die eGFR_cys.
• Obwohl Cystatin C vorwiegend über die Nieren ausgeschieden wird, erfolgt eine Elimination durch die Leber zu etwa 5 %. Der relative Anteil der extra renalen Ausscheidung nimmt mit dem Abfall der GFR zu und wird bestätigt durch die Beobachtung, dass die Konzentration von Cystatin C im Serum nicht über 10 mg/l ansteigt, auch nicht bei anurischen Patienten. Somit ist im Vergleich zu Creatinin der relative Anstieg von Cystatin C stärker bei mildem bis moderatem Abfall der GFR (CKD Stadium 2–3), während das Umgekehrte der Fall ist bei schwerer Niereninsuffizienz oder in deren Endstadium (CKD-Stadium 4–5) /23/.

12.7.6 Hinweise und Störungen

Untersuchungsmaterial

Die Unterschiede des Cystatin C von Serum, Heparin- und EDTA-Plasma sind gering, so dass alle drei Specimen verwendet werden können. Die Bestimmung aus Kapillarblut, auch wenn dieses zentrifugiert wird und das Plasma als Specimen eingesetzt wird, ist bei Kindern nicht zu empfehlen, da die Werte am oberen Referenzbereich um ± 20 % streuen im Vergleich zu Serumproben /24/.

Bestimmungsmethode

Für den PENIA gibt es einen Geräte- und Reagenzhersteller, für den PETIA nur einen Reagenzhersteller, dessen Reagenz auf unterschiedliche Analysensysteme adaptiert ist. Die Kalibratoren sind an der Referenzpräparation ERM-DA471/IFCC abgeglichen mit einer Konzentration von 5,48 mg/l im gelösten Zustand /25/. Die analytische Impräzision der Bestimmung von Cystatin C und Creatinin ist in etwa gleich /24/.

Obwohl einige Diagnostikahersteller die Kalibration bezugnehmend auf ERM-DA471 durchgeführt haben, treffen viele nicht die Kriterien für eine akzeptable Cystatin C- Bestimmung /28/.

Referenzbereich

Überwiegend wird berichtet, dass in der Altersgruppe von 1–49 J. der Referenzbereich stabil ist. Neugeborene haben jedoch deutlich höhere Werte, die aber im 1. Lj. abnehmen. Ab dem 50. Lj. kommt es durch Abnahme der GFR zu einem kontinuierlichen Anstieg von Cystatin C /24/. Einige Publikationen weisen auf Geschlechts-spezifische Unterschiede hin, die Mehrzahl verneint das /14/.

Individuelle Variation

In einer Studie wurden die 24 h Profile von Cystatin C und der eGFR_cys bei Personen mit und ohne chronische Niereninsuffizienz bestimmt. Der VK von Cystatin C war im vergleichbaren Bereich für beide Kollektive. Trotz Unterschieden in der individuellen Variation lagen die Unterschiede in den Refernzbereichen der eGFR Gleichungen beider Kollektive im Bereich von 13 bis 20 % /29/.

Störfaktoren

PENIA: Hämolyse > 6–12 g Hb/l, Bilirubin > 24,5 mg/dl (418 μmol/l), Triglyceride > 800 mg/dl (10 mmol/l), Rheumafaktoren > 2.000 kIU/l /27/.

PETIA: Hämolyse > 1 g Hb/l, Bilirubin > 9–40 mg/dl (120–700 μmol/l), Triglyceride > 700 mg/dl (8 mmol/l), Rheumafaktoren > 300 kIU/l /26/.

Stabilität

Bei Raumtemperatur für 7 Tage, bei –20 °C 1–2 Monate und mindestens 6 Monate bei –80 °C /26/.

12.7.7 Pathophysiologie

Cystatin C, auch als γ-trace und post-γ-Globulin bezeichnet, ist ein Proteaseinhibitor der Cystatin-Superfamilie. Elf Proteine dieser Superfamilie sind bekannt, von denen Cystatin C das bedeutsamste ist. Es wird angenommen, dass Cystatin C Proteasen neutralisiert, die von Lysosomen ausgeschwitzt werden oder von absterbenden Zellen stammen.

Cystatin C hat ein MG von 13.359 D, besteht aus 120 Aminosäuren, ist nicht glykosiliert und enthält zwei Disulfidbrücken. Es handelt sich um ein basisches Protein mit einem pI von 9,3. Da es als Prä-Protein synthetisiert wird, ist das ein Hinweis auf seine extrazelluläre Funktion /27/. In Körperflüssigkeiten werden die höchsten Konzentration im Seminalplasma mit 41–62 mg/l und im Liquor cerebrospinalis mit 3,2–12,5 mg/l gefunden, die niedrigsten im Urin mit 0,03 –0,29 mg/l.

Cystatin C ist in allen Organen und kernhaltigen Zellen nachgewiesen und wird von den Zellen in relativ konstanter Rate gebildet. Bisher gibt es keine eindeutigen Hinweise, dass Infektionen, Krebserkrankungen oder exogene Substanzen einen wesentlichen Einfluss auf die Konzentration von Cystatin C im Plasma haben. Nur hohe Konzentrationen von Dexamethason steigern in der Zellkultur die Cystatin C-Produktion. Auch extreme, zur Immunsuppression verwendete Dosierungen, führen bei Transplantierten zu erhöhten Werten.

Die höhere Zuverlässigkeit des Cystatin C in Relation zum Creatinin zur Beurteilung der GFR beruht auf folgenden Fakten /27/:

• Cystatin C wird, wie Versuche an Ratten vergleichend zur ⁵¹Cr-EDTA-Clearance gezeigt haben, zu 94 % glomerulär filtriert. Es besteht nur eine geringe und nicht von der Serumkonzentration abhängige extrarenale Clearance.
• Nach glomerulärer Filtration wird Cystatin C von proximalen Tubuluszellen metabolisiert und nicht in intakter Form rückresorbiert.
• Eine Sekretion von Cystatin C aus renalen Gefäßen in die Tubuli erfolgt nicht bei intaktem Tubulusepithel.

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12.8 Erythrozyten, Leukozyten, Zylinder im Harn

Christian Thomas, Lothar Thomas

Die Nachweise von Hämaturie, Leukozyturie und Proteinurie sind frühe Indikatoren von Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege. Der Nachweis von Zylindern gibt den Hinweis auf ein pathologisches Geschehen in der Niere.

Zum Screening auf Hämaturie und Leukozyturie werden eingesetzt:

• Teststreifen mit Testfeldern für Erythrozyten/Hämoglobin und Leukozyten.
• Partikelanalytik unter Anwendung der Mikroskopie oder Flowzytometrie.

Bei nicht symptomatischen Patienten wird der Teststreifen der Partikelanalyse vorgeschaltet und erst wenn das Erythrozyten-, Leukozyten-, das Protein- oder das Glucose-Testfeld positiv sind, eine Partikelanalyse angeschlossen. Die diagnostische Sensitivität der Teststreifen ist zur Erkennung einer klinisch signifikanten Erythrozyturie und Leukozyturie ausreichend /1/.

Bei Vorliegen einer Proteinurie, Hämaturie oder Leukozyturie sind in Abhängigkeit von der klinischen Fragestellung zur Lokalisation der Schädigung weiterführend folgende Untersuchungen wertvoll:

• Inspektion des Urins vor und nach Zentrifugation.
• Partikelanalyse.
• Untersuchung auf dysmorphe Erythrozyten.
• Urinzytologie, wenn eine Hämaturie vorliegt, zur Diagnostik von Tumorzellen.

12.8.1 Indikation

Teststreifen

Bei Erstuntersuchung zum orientierenden Ausschluss einer Erkrankung der Nieren und Harnwege.

Partikelanalyse

• Patienten mit Symptomen einer Erkrankung der Nieren und Harnwege.
• Wenn der Teststreifen einen positiven Befund anzeigt, z.B. Erythrozyturie, Leukozyturie, Proteinurie oder Glucosurie.

Dysmorphe Erythrozyten

Abgrenzung renaler von der extrarenalen Hämaturien.

Urinzytologie

Diagnostik und Verlauf von Blasentumoren.

12.8.2 Bestimmungsmethode

Zum Nachweis einer Hämaturie und/oder Leukozyturie wird eine Probe von nicht zentrifugiertem, gut durchmischten Harn, innerhalb von 2 h nach Probengewinnung untersucht.

Teststreifenergebnisse und Analyse des Urinsediments kombiniert mit einer intelligenten Bewertungssoftware kann helfen Proben herauszufinden, die einer nochmaligen Untersuchung bedürfen. In einer Studie /37/ wurde eine intelligente Software angewendet. Die Spezifität der Präsenz roter Blutzellen erhöhte sich von 88,5 % auf 96,5 % und die der Leukozyten von 88,2 % auf 94,9 %.

12.8.2.1 Untersuchung auf Erythrozyturie

Prinzip der Teststreifenmethode

Nachgewiesen wird die Aktivität der Pseudoesterase von roten Blutzellen. Das Testfeld des Streifens enthält ein organisches Hydroperoxid, das durch die katalytische Aktivität der Pseudoesterase des Hämoglobins ein hochempfindliches Chromogen zu einem blauen Farbstoff oxidiert. Die Präsenz roter Blutzellen wird als Punkte, Hämoglobin oder Myoglobin werden als homogene Farbveränderung auf dem Testfeld registriert. Bei einer roten Blutzellzahl von 10 × 10⁶/l beträgt Nachweisenpfindlichkeit des Teststreifens 70–80 % /2/. Die Spezifität des Nachweises roten Blutzellen ist gegenüber der Kammerzählung nur scheinbar vermindert, da ein Teil der Zellen im Urin lysieren und der Teststreifen ein positives, die Kammerzählung aber ein negatives Resultat ergibt.

12.8.2.2 Untersuchung auf Leukozyten

Prinzip der Teststreifenmethode

Neutrophile Granulozyten und Makrophagen besitzen das Enzym Indoxylesterase. Die Reaktionszone des Teststreifens ist mit einem Indoxylester versehen. Er wird bei Anwesenheit der Leukozyten gespalten. Dabei entstehendes Indoxyl wird unter der Einwirkung von Luftsauerstoff zu Indigoblau oxidiert. Auf dem Testfeld erfolgt ein Farbumschlag von beige nach blau /3/. Die Nachweisempfindlichkeit des Teststreifens beträgt 20 × 10⁶ Leukozyten/l und die Richtigkeit ist 80–90 % im Vergleich zur Zählkammer. Bei einer Zellzahl von 100 × 10⁶ Leukozyten/l beträgt die diagnostische Sensitivität 95 %. Die diagnostische Spezifität liegt an der Nachweisgrenze bei 80–90 % /4/.

12.8.2.3 Partikelanalyse

Klinisch signifikante Partikel im Urin sind /4/:

• Erythrozyten zum Nachweis eine Hämaturie. Diese kann Folge einer generellen Blutungstendenz, einer Nierenerkrankung, Erkrankung der ableitenden Harnwege oder einer vaginalen Kontamination sein. Bei isolierter Hämaturie sind dysmorphe Erythrozyten hinweisend, dass der Patient einer weiterführenden nephrologischen Behandlung bedarf.
• Leukozyten, die auf eine Infektion der Harnwege,eine Glomerulonephritis oder interstitielle Nephritis hinweisen.
• Zylinder, die auf eine renale Erkrankung hinweisen. Die diagnostische Sensitivität der Zylinder für Erkrankungen der Nieren ist niedrig.
• Epitheliale Zellen der äußeren Genitalien und der Urethra; sie sind, ausgenommen der Schwangerschaft, Indikator einer unzureichenden Urinsammeltechnik.
• Zellen des Übergangsepithels (Urothels) vom Nierenbecken zu den ableitenden Harnwegen. Sie sind Hinweis auf einen Harnwegsinfekt, kommen aber auch bei nicht infektiösen urologischen Erkrankungen vor.
• Renal tubuläre Epithelzellen, die als kleine runde Epithelzellen z.B. bei akuter Tubulusnekrose, akuter interstitieller Nephritis oder einer Nierentransplantat-Abstoßung gefunden werden.
• Fetttropfen oder Lipid beladene tubuläre Zellen, die das Zeichen zerstörter glomerulärer Basalmembranen sind, durch die Lipide permeieren.
• Bakterien; sie sind erst ab 10⁵/ml im Spontanurin signifikant.

Die Partikelzählung sollte innerhalb 1 h nach Gewinnung der Probe erfolgen. Ist das nicht möglich, kann die Probe für 2–4 h gekühlt aufbewahrt werden /4/.

Die Identifizierung der Partikel geschieht in der Routinediagnostik mikroskopisch und qualitativ mit der Sediment-Gesichtsfeld Methode, im internationalen Sprachgebrauch auch als Urine sediment under a coverslip bezeichnet. Die quantitative Bestimmung erfolgt im nicht zentrifugierten Urin mit der Zählkammer oder durch eine automatisierte Partikelanalyse.

12.8.2.4 Sediment-Gesichtsfeld Methode

Prinzip: Urin, nicht älter als 2 h, wird kurz aufgeschüttelt und 10 ml in ein Zentrifugenröhrchen abgegossen. Anschließend wird 5 min bei 400 × g zentrifugiert, um eine 25 fache Konzentrierung zu erreichen. Das Reagenzglas wird durch Kippen geleert und sorgfältig abgetropft. Das gründliche Homogenisieren des Sediments mit dem Restüberstand erfolgt durch fünfmaliges Aufsaugen und Ausblasen mit Hilfe einer Pasteurpipette und Gummikäppchen. Ein kleiner Tropfen Homogenat wird auf einen Objektträger gebracht und mit einem Deckglas abgedeckt. Mikroskopisch wird initial mit 10er Okular und 10er Objektiv die Verteilungsdichte der Zellen beurteilt, ist sie homogen, geschieht mit dem 40er Objektiv die Auszählung. Die Mikroskopie ist optimal bei Verwendung eines Phasenkontrastmikroskops mit Polarisationseinrichtung /4, 5/.

Zentrifugations Methoden wie die Sediment-Gesichtsfeld Methode sind niemals quantitativ in der Beurteilung der Erythrozyten- und Leukozytenzahl. Bei der Zentrifugation geht eine variable Zellzahl in der Größenordnung von 20–80 % verloren /6/.

12.8.2.5 Zählkammermethode

Prinzip der Zählkammer Methode

Eine Probe von nicht zentrifugiertem, gut durchmischten Spontanurin wird in eine Zählkammer gebracht und die Zahl der Erythrozyten und Leukozyten pro μl ermittelt. Hat die Zählkammer z.B. eine Tiefe von 0,25 mm und Quadrate von 1 mm², so werden 4 Quadrate von je 1 mm² Fläche ausgezählt und die Zellzahl wie folgt berechnet:

Ein Nachteil der Zählkammer Methode ist der hohe Zeitaufwand. Ohne Färbung oder Phasenkontrastmikroskopie ist eine Partikeldifferenzierung nur unzureichend möglich.

12.8.2.6 Automatisierte Urinanalysensysteme

Urine chemistry analyzer bestimmen die biochemischen Urinbestandteile und zählen und differenzieren flowzytometrisch Erythrozyten, Leukozyten, Epithelien und Zylinder. Zur Partikelanalyse wird die DNA der Zellen mit einem Fluorochrom gefärbt und die Partikelgröße nach hydrodynamischer Fokussierung der Zellen über Vorwärts- und Seitwärtsstreulicht bestimmt /7/.

12.8.2.7 Erythrozytenmorphologie

Prinzip der Erythrozytenmorphologie-Testung

Morgenharn in Form von Mittelstrahlurin wird innerhalb 1–2 h nach Gewinnung untersucht /8/. Die Untersuchung ist nicht sofort erforderlich, wenn nach der Harngewinnung einer Urinportion von etwa 10–20 ml eine Menge von ca. 50 mg des Antiseptikums Thiomersal zugesetzt wird. In dem so konservierten Urin bleiben die korpuskulären Harnbestandteile 3 bis maximal 7 Tage stabil /9/.

Durchführung

10 ml Urin werden 5 min bei 400 × g zentrifugiert (Schwenkrotor) und 9,5 ml Überstand verworfen. Das Sediment wird in den restlichen 0,5 ml Harn resuspendiert. Die Beurteilung der Morphologie der Erythrozyten kann erfolgen:

• Mit dem Phasenkontrastmikroskop; 1 Tropfen Sediment wird auf einen Objektträger gegeben, mit einem Deckgläschen abgedeckt und sofort mikroskopiert.
• Mit dem Hellfeldmikroskop nach Anfärbung des Harnsedimentes; 1 Tropfen Sediment wird auf die Mitte eines Deckglases gegeben und dieses auf einen Farbstoff beschichteten Objektträger gelegt. Nach 10 min Färbezeit werden die Erythrozyten beurteilt. Vorgefärbte Objektträger mit den Farbstoffen Neu-Methylenblau N und Kresylviolettazetat sind gut geeignet und kommerziell verfügbar. Auch die Anfärbung des Sediments auf dem Objektträger nach Papanicolaou erlaubt die Beurteilung der Morphologie /9/.

Beurteilt wird die Morphologie von 100 Erythrozyten und der prozentuale Anteil isomorpher und dysmorpher Formen ermittelt.

12.8.2.8 Urinzytologie

Der zweite Morgenharn, gewonnen als Mittelstrahlurin, wird untersucht und ein Sediment angefertigt. Zur Leukozytendifferenzierung wird ein Tropfen resuspendiertes Sediment auf einen Farbstoff beschichteten Objektträger gegeben (siehe oben). Zur Beurteilung der Morphologie tubulärer Zellen oder Zellen des Blasenepithels werden diese mit der Zytozentrifuge präpariert, fixiert und nach May-Grünwald-Giemsa oder Papanicolaou gefärbt.

12.8.3 Untersuchungsmaterial

Zur mikroskopischen Beurteilung von Zellen und Zylindern sollte Morgenurin als Mittelstrahlurin gewonnen werden. Er sollte bei der mikroskopischen Beurteilung nicht älter als 2 h sein. Zu den verschiedenen Urinspecimen siehe Beitrag 12.3 – Urinanalytik.

Die Untersuchung auf dysmorphe Erythrozyten wird bei positivem Befund des Teststreifens auf Blut bzw. ab einer Erythrozytenzahl (6–8) × 10⁶/l Urin für sinnvoll erachtet, nicht aber bei einer Makrohämaturie.

12.8.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /4, 10, 11, 12, 13/ und Tab. 12.8-1 – Referenzbereiche partikulärer Bestandteile im Urin.

12.8.5 Bewertung

Die Untersuchung des Harns durch Teststreifen und die mikroskopische Untersuchung des Harnsediments ermöglichen die semiquantitative Bestimmung von Erythrozyten und Leukozyten, die mikroskopische Untersuchung ermöglicht zusätzlich die Untersuchung auf Zylinder und Epithelien. Während die große Zahl der nicht selektierten Patienten keinen Nutzen von der primären mikroskopischen Untersuchung des Harnsediments haben, ist diese Untersuchung bedeutsam für urologische, nephrologische und pädiatrische Patienten sowie für Patienten mit Unfällen.

12.8.5.1 Hämaturie

Die mikroskopische Untersuchung ist eine empfindliche Methode zum Nachweis einer Erythrozyturie. Der Teststreifen detektiert (2,5–5) × 10⁷ Erythrozyten pro Liter (25–50 Erythozyten pro μl) entsprechend ≥ 3 Erythrozyten mit der Sediment-Gesichtsfeld Methode. Die Empfindlichkeit der mikroskopischen Methode im nicht zentrifugierten Spontanurin ist 1,2 × 10⁷ Erythrozyten pro Liter /14/. Die Definition der Mikrohämaturie ist different und beträgt ≥ 5 Erythrozyten/μl Urin beim Urinsediment, über 10/μl bei der Kammerzählung und > 15/μl bei einem Teil der automatisierten Urinanalysen Systeme /15/.

Nach der Blutmenge werden Makrohämaturie (mit dem Auge sichtbar) und Mikrohämaturie (nicht mit dem Auge sichtbar) unterschieden.

Klinisch erfolgt die Einteilung der Hämaturie in eine glomeruläre und nicht glomeruläre Form /15/.

Bei der glomerulären Hämaturie sind die Erythrozyten oft dysmorph, auch sind zu 30 % Zylinder nachweisbar. Bei der nicht glomerulären Form sind die Erythrozyten normal und Zylinder abwesend.

Die nicht glomeruläre Hämaturie kann eine urologische oder nicht urologische Genese haben. Das Fehlen einer Proteinurie unterscheidet urologische Ursachen der nicht glomerulären Hämaturie von anderen mit einer Hämaturie assoziierten Erkrankungen. Häufige Ursachen der nicht urologischen nicht glomerulären Genese sind tubulo interstitielle Erkrankungen (vaskuläre Erkrankungen, Papillennekrose).

Urologische Ursachen der Hämaturie werden in schmerzhafte (infektiöse Erkrankung, Nephrolithiasis) und schmerzfreie (urologische Krebserkrankungen, benigne Prostatahyperplasie) eingeteilt. Siehe:

• Tab. 12.8-2 – Ursachen der Hämaturie.
• Abb. 12.8-1 – Diagnostisches Vorgehen zur Abklärung eine Hämaturie.

12.8.5.1.1 Prävalenz der Hämaturie

Kinder

Persistierende, isolierte Hämaturien haben bei Kindern eine Prävalenz von 0,4–4 % /16/. Von 12.000 Schulkindern hatten 6 % eine Hämaturie ≥ 5 Erythrozyten pro Gesichtsfeld bei erstmaliger Untersuchung. Sie war häufiger bei Mädchen als bei Knaben. Bei einer innerhalb einer Woche nochmals gewonnenen Probe war die Häufigkeit nur halb so hoch. Die Inzidenz von neuen Fällen bei den 6–12 Jährigen betrug 0,4 % /17/. In einer weiteren Untersuchung an 9.000 Schülern hatten 4,1 % eine Hämaturie, aber nur 0,5 % länger als 6 Monate.

Erwachsene

In einer Studie /18/ hatten 2,5 % der Männer im Alter von 28–57 J. eine Hämaturie, in einer anderen Studie /19/ 5,4 % der Männer im Alter von 18–54 Jahren. Bei postmenopausalen Frauen soll die Prävalenz bis zu 13 % betragen /20/. Im urologischen Patientengut liegt die Häufigkeit der Hämaturie bei etwa 10 %. Nach Feststellungen der American Urologic Association ist die Hämaturie in bis zu 56 % der Fälle mit einer signifikanten Erkrankung verknüpft und die Prävalenz maligner urologischer Fälle beträgt bis zu 25,8 % /14/. Die Prävalenz ist abhängig vom Alter und Geschlecht, ist höher bei älteren Menschen und bei Männern. Prospektive Untersuchungen bei Patienten mit Hämaturie ergaben Harnwegskrebs in 37 % der Fälle und zu 15 % Nephrolithiasis, Harnwegsobstruktion oder chronische Harnretention als weitere Ursachen /21/. In einer anderen Studie /14/ waren ebenfalls Neoplasien (41,8 %) die häufigste Ursache der Hämaturie. Primäre Karzinome des Urogenitalsystems wurden zu 22 % gefunden, und zwar Blase 9 %, Nieren 6 % und Prostata 6 %. Die benignen Ursachen waren Prostatahyperplasie mit 19 %, Infektion der Harnwege 26 %, Nephrolithiasis 13,6 %, kongenitale Veränderungen 3,6 %, Trauma 2 % und nicht identifizierbare Ätiologie 12 % /22/. Die tägliche Einnahme von Aspirin in niedriger Dosierung (75–325 mg) ist nicht mit einer Zunahme der Hämaturie assoziiert und betrug wie das Kontrollkollektiv 6,2 % /23/.

12.8.5.1.2 Makrohämaturie

Eine Makrohämaturie liegt bei > 1.000 Erythrozyten/μl vor. 1 ml Blut in 1 Liter Urin entspricht etwa 25.000 Erythrozyten/μl.

Tee- oder Cola farbener Harn weisen eher auf eine glomeruläre Hämaturie hin, roter oder pinkfarbener auf eine Blutung in die Harnwege.

Blutkoagel deuten auf die Harnleiter oder die Blase als Blutungsquelle. Sie treten nicht bei glomerulärer Hämaturie auf, da im Glomerulumfiltrat Urokinase und t-PA (Tissue type plasminogen activator) vorhanden sind.

Hämaturie am Ende des Harnflusses weist auf die Blase als Blutungsquelle hin, Hämaturie zu Beginn auf die Harnröhre oder Prostata und Hämaturie während des gesamten Harnlassens auf die Niere, die Ureteren oder eine diffuse Blutung.

Erwachsene im Alter ab 40 Jahre mit einer nicht erklärbaren episodischen Hämaturie haben entweder Blasenkrebs oder ein Karzinom des oberen Harntraktes. Auf jeden Fall wird die Überweisung zu einem Urologen empfohlen. Weltweit beträgt die Inzidenz des Nierenkarzinoms 3,1 pro 100.000 Personenjahre für Frauen und 6 für Männer /36/.

Kinder

Makrohämaturien sind selten (Prävalenz 0,13 %). Abgeklärt werden müssen Harnsteinerkrankung, primäre Glomerulonephritis (GN), systemische Erkrankungen mit GN, hämolytisch urämisches Syndrom, Alport Syndrom, maligner Tumor. Die häufigsten mit einer Makrohämaturie einhergehenden GN sind die IgA-Nephropathie, die akute postinfektiöse GN und die GN bei der Purpura Schönlein-Henoch /24/.

Erwachsene

Die Makrohämaturie ist ein häufiges Symptom bei Zystennieren, IgA-Nephropathie, Nierentumoren, Nierensteinleiden, Prostataleiden, Blasentumoren, Blasentuberkulose, Blasensteinen, hämorrhagischer Zystitis, hämorrhagischer Diathese, Hydronephrose /25/.

12.8.5.1.3 Pseudohämaturie

Ein der Makrohämaturie vergleichbarer roter Harn kann ausgeschieden werden (siehe auch Tab. 12.3-1 – Farben des Urins und die Ursachen):

• Nach Aufnahme von Nahrungsmitteln (Rhabarber, rote Beete) oder Anilinfarbstoff haltigen Substanzen.
• Medikamenten bedingt, durch Phenothiazine, Phenazopyridine, Phenindione.
• Bei Porphyrie, Rhabdomyolyse, Hämolyse.

Ein falsch positiver Teststreifenbefund wird gesehen bei Jod haltigen und anderen oxidierenden Substanzen sowie durch Peroxidasen, die bei Bakterurie aus den Bakterien stammen /26/.

Unter der Therapie mit folgenden Medikamenten können Hämaturien auftreten /27/: Phenytoin, Rifampicin, Antikoagulantien, nichtsteroidale Antiphlogistika wie Ibuprofen, Zytostatika wie Cyclophosphamid, Ifosfamid, Danazol.

12.8.5.1.4 Mikrohämaturie

Die Mikrohämaturie ist eine mit dem Auge nicht, aber mit dem Streifentest oder mikroskopisch erkennbare Hämaturie. Sie sollte immer in mehreren Urinproben, insbesondere bei Kindern, bestätigt werden. Die Prävalenz der Mikrohämaturie wird in medizinischen Ambulanzen bei Erwachsenen mit 5–13 % angegeben /28/, bei Kleinkindern mit 1–2 % und bei Schulkindern mit 4 %.

Die Mikrohämaturie ohne Proteinurie ist oft ein zufälliger Befund. Etwa 70 % der Fälle sind nicht abklärbar nach gründlicher Untersuchung des oberen Harntraktes durch bildgebende Verfahren.

Häufige Ursachen der Mikrohämaturie im oberen Harntrakt:

• Bei Erwachsenen steht bei den glomerulären Mikrohämaturien die IgA-Nephropathie und die Thin Basement Membrane Nephropathy (TBMN) im Vordergrund. 30 % der Patienten mit isolierter mikroskopischer Hämaturie haben bioptisch eine mesangiale IgA-Glomerulonephritis und 20–30 % von ihnen entwickeln ohne Behandlung ein Nierenversagen /29/. Patienten mit TBMN haben eine persistierende dysmorphe oder glomeruläre Mikrohämaturie, die aber gelegentlich intermittierend auftritt, bei minimaler Proteinurie und normaler GFR /30/.
• Bei Kindern sind es Harnwegsinfektion, Steinleiden, die idiopathische Hyperkalziurie oder eine Hyperurikosurie /31/. Weitere häufige Ätiologien sind die chronische Glomerulonephritis sowie der Residualzustand nach akuter Glomerulonephritis /24/. Komplikation nach Nierentransplantation ist neben der Urolithiasis in etwa einem Drittel der Fälle eine nach 2–3 J. auftretende Hämaturie.

Die isolierte Mikrohämaturie ist oft asymptomatische und kann permanenter oder transienter Natur (starke körperlicher Arbeit, Langstreckenläufer) sein. In einer Studie /32/ wurden Patienten mit klinisch gesicherter asymptomatischer Mikrohämaturie und einem mittleren Alter von 44,2 Jahren über einen Zeitraum von im Mittel 3,7 Jahre nachkontrolliert. Alle blieben in dieser Zeit asymptomatisch. Die Hämaturie war konstanter, wenn bei der Erstuntersuchung > 9 Erythrozyten pro Gesichtsfeld gefunden wurden im Vergleich zu 3–9.

Siehe auch Tab. 12.8-4 – Diagnose und Definition der Mikrohämaturie.

Ätiologie der Mikrohämaturie

Eine wesentliche Frage bei Vorliegen einer Hämaturie ist, ob diese renal oder nicht renal bedingt ist. Ein erster Schritt ist die Untersuchung auf Proteinurie, z.B. durch quantitative Bestimmung von Albumin oder die Suche nach pathologischen Zylindern im Harnsediment. Da beide Methoden aber nicht ausreichend sensitiv und spezifisch sind, wird zusätzlich die Untersuchung auf dysmorphe Erythrozyten empfohlen. Die häufigsten Ursachen der Mikrohämaturie sind Glomerulopathien (IgA-Nephropathie oder glomerular basement membrane disease) oder eine Entzündung von Urethra, Prostata, Blase oder die Prostatahypertrophie. Die meisten Patienten mit einer Krebserkrankung der Blase (zu 95 % Urothelkarzinom) oder des Harntraktes haben eine asymptomatische Mikrohämaturie /36/. In endemischen Gebieten von Schistosoma haematobium wie in Nordafrika ist, bedingt durch Blaseninfektion, die Prävalenz der Mikrohämaturie hoch. Bei persistierender Mikrohämaturie muss erfragt werden, ob der Patient Medikamente zur Reduktion der Thrombozytenaggregation einnimmt.

12.8.5.1.5 Dysmorphe Erythrozyten

Die Morphologie der roten Blutzellen ist wichtig zur diagnostischen Abklärung einer Hämaturie. Die Passage durch die glomeruläre Basalmembran verursacht eine mechanische Schädigung des Erythrozyten, die anschließende durch das Nephron eine osmotische Schädigung. Beides führt zu Änderungen der Morphologie der Erythrozyten (dysmorphe Erythrozyten). Es handelt sich um Erythrozyten mit charakteristischen, mikroskopisch erkennbaren Formveränderungen (Abb. 12.8-2 – Darstellung nicht-glomerulärer, osmotisch veränderter Erythrozyten und glomerulär dysmorpher Erythrozyten).

Von wesentlicher Bedeutung sind ringförmige Akanthozyten, sogenannte G1 Zellen, mit vesikelartigen Ausstülpungen . Ein Anteil > 5 % an den mikroskopisch gezählten Erythrozyten soll mit einer diagnostischen Sensitivität und Spezifität > 90 % auf eine Glomerulonephritis hinweisen. Die meisten der in Abb. 12.8-2 gezeigten dysmorphen Erythrozyten können auch in vitro entstehen. Das ist nicht so häufig der Fall bei den Akanthozyten. In einer Studie /33/ bei 101 Patienten mit histologisch gesicherter Glomerulonephritis, betrug der Anteil dysmorpher Erythrozyten 68 ± 24 %, davon waren 16,7 ± 16,3 % Akanthozyten. Der größte Anteil dysmorpher Zellen wird bei der membranösen und mesangio-proliferativen Glomerulonephritis beobachtet, der geringste bei der Minimal change Nephropathie.

Für urologische Zentren und Praxen wird dem Test nur eine limitierte Bedeutung zugemessen. Da sich hier die postglomerulären Hämaturien häufen, und die Spezifität der dysmorphen Erythrozyturie für die glomeruläre Hämaturie nicht hoch genug ist, werden zu viele glomeruläre Hämaturien diagnostiziert /34/.

12.8.5.1.6 Freies Hämoglobin, Myoglobin

Hämoglobinurie und Myoglobinurie können eine Hämaturie vortäuschen. Ursachen sind akute intravasale Hämolysen oder schwere Muskelschädigungen, z.B. durch Trauma, Elektroschlag, Krampfanfall.

12.8.5.2 Leukozyturie

Wird Urin unter den in Beitrag 53.2.4 – Urinsammlung beschriebenen Bedingungen gewonnen, ist eine Leukozytenzahl über 10 × 10⁶/l (10/μl) beim männlichen und über 20 × 10⁶/l (20/μl) beim weiblichen Geschlecht als pathologisch zu bewerten. Leukozyturie und Bakterurie sind für eine Infektion des Urogenitaltraktes charakteristisch. Die Präsenz von Leukozytenzylindern spricht für die Einbeziehung der Nieren in den pathologischen Prozess.

Die klinische Bedeutung einer isolierten Leukozyturie bei jungen Männern ist unklar, bei Frauen häufig eine Kontamination /35/. Von 1.000 untersuchten Männern mit asymptomatischer Leukozyturie waren alle nach 7,6 J. frei von Beschwerden von Seiten des Urogenitaltrakts /19/. Selten ist die bakterienfreie isolierte Leukozyturie ein Zeichen der Urogenitaltuberkulose.

Die bakterienfreie isolierte Leukozyturie in Kombination mit einer tubulären Proteinurie ist bei Erwachsenen auf eine Nephropathie durch Analgetika und bei Kindern auf ein Kawasaki Syndrom hinweisend.

Granulozyturie

Die häufigsten im Urin nachweisbaren Leukozyten sind polymorphkernige Granulozyten. Sie werden überwiegend bei Infektionen des Urogenitaltrakts nachgewiesen, aber auch bei interstitieller Nephritis, Glomerulonephritis und der aseptischen Zystitis.

Lymphozyturie

Sie ist ein Zeichen chronisch inflammatorischer Geschehen im Urogenitaltrakt, tritt bei Virusinfektionen sowie bei Abstoßung einer transplantierten Niere auf.

Monozyturie

Vorkommen bei Harnwegsinfektionen.

Eosinophile Granulozyten

Sie können das Zeichen einer akuten interstitiellen Nephritis sein, kommen aber auch bei anderen renalen Erkrankungen vor /4/.

12.8.5.3 Ausscheidung von Zylindern

Zylinder entstehen in den distalen Tubuli und Sammelrohren. Damit sich Zylinder bilden, müssen in Bezug auf Osmolalität, pH, Ionen- und Proteinkonzentration günstige Verhältnisse vorliegen. Das von den Tubulusepithelien gebildete Tamm-Horsfall Protein kann unter diesen Bedingungen zu Fibrillen polymerisieren. Die fibrillären Präzipitate können Plasma-proteine, Lipide, verschiedene Zellen, Mikroorganismen, Hämoglobin, Myoglobin, Bilirubin und Kristalle einschließen. Die Matrix der Zylinder besteht aus Tamm-Horsfall Protein, das optisch einen ähnlichen Refraktionsindex wie Harn hat. Hyaline Zylinder, die nahezu vollständig aus diesem Protein bestehen, sind deshalb mit einem Breitfeldmikroskop kaum sichtbar, gut aber mit der Phasenkontrast Mikroskopie.

Die Zylinder werden eingeteilt in:

• Zellfreie Zylinder, z.B. hyaline Zylinder, granulierte Zylinder, Wachszylinder, Fettzylinder.
• Zellzylinder, z.B. epitheliale, erythrozytäre, leukozytäre und bakterielle.

Der Nachweis von Zylindern ist spezifisch für eine Erkrankung der Nieren, aber wenig sensitiv. Während zellfreie Zylinder physiologisch, z.B. bei starker körperlicher Anstrengung wie Dauerlauf im Harn auftreten, ist das bei Zellzylindern nicht der Fall. Die diagnostische Bedeutung der Zylinder zeigt Tab. 12.8-3 – Diagnostische Bedeutung des Nachweises von Zylindern im Harn.

12.8.6 Hinweise und Störungen

Probennahme

Zum Screening von asymptomatischen Patienten ist der morgendliche Mittelstrahlurin zu empfehlen. Bei nephrologischen und urologischen Patienten wird in der stationären Krankenversorgung der erste Morgenharn als Mittelstrahlurin empfohlen, in der ambulanten Versorgung der zweite Morgenurin. Eine Genitaltoilette ist vor der Gewinnung der Proben unbedingt erforderlich.

Teststreifen auf Hämaturie

Eine positive Reaktion ergeben neben den Erythrozyten, freies Hämoglobin, Myoglobin (ab 0,5–1 mg/l) und Erythrozytenzylinder. Falsch positive Befunde können durch oxidierende Substanzen wie Chlor- oder Jod-haltige Reinigungs- oder Desinfektionsmittel verursacht werden, ebenfalls durch mikrobielle Peroxidasen.

Falsch negative Befunde treten auf Grund reduzierender Substanzen wie Ascorbinsäure auf, insbesondere wenn täglich etwa 1 g und mehr eingenommen wird. Ascorbinsäure dient nicht selten als Stabilisator anderer Pharmaka, z.B. von Tetrazyklinen.

Teststreifen zum Leukozytennachweis

Nachgewiesen werden die Esterasen der Leukozyten im Harn, gelöste Leukozytenesterasen zerfallener Leukozyten und die Leukozytenesterasen von Leukozytenzylindern.

Falsch positive Reaktionen der Leukozyten werden durch eine hohe Aktivität tubulärer Esterasen und durch Formaldehyd verursacht. Scheinbar falsch positive Reaktionen gegenüber der quantitativen Zellzählung und der Sediment-Gesichtsfeld Methode werden gehäuft gefunden nach der Lyse von Leukozyten. Sie wird gefördert durch einen pH über 6, niedrige Urinosmolalität und Stehenlassen des Harns für Stunden bis zur Analytik. Im hypotonen Harn sinkt die Leukozytenzahl innerhalb von 4 h auf etwa 25 % ab.

Falsch negative Befunde der Leukozyten können durch eine hohe Proteinkonzentration des Harns (> 5 g/l) bedingt sein, denn die Nachweisreaktion im Leukozytenfeld und kann gestört sein. Beschrieben sind falsch negative Befunde auch bei Einnahme von Doxycyclin, Gentamicin, Cephalexin, Cephalotin, bei exzessiver Ausscheidung von Glucose (> 20 g/l) und durch hohe Konzentrationen an Oxalsäure.

Quantitative Zellzählung

Es müssen mindestens 100 Zellen eines Zelltyps ausgezählt werden zum Erhalt eines zuverlässigen Ergebnisses. Bei niedriger Zellzahl sind dann mehrere Kammerfüllungen notwendig.

Sediment-Gesichtsfeld Methode

Voraussetzung für verlässliche Ergebnisse ist eine standardisierte Durchführung. Wichtig sind eine gute Homogenisierung des resuspendierten Sediments und eine homogene Zellverteilung im Präparat. Sie muss durch die initiale Beurteilung mit dem 10er Objektiv sichergestellt sein. Treten trotz gründlicher Homogenisierung Klumpen von Erythrozyten und Leukozyten auf, so weist der Befund auf eine nicht renale Herkunft der Zellen, also Harnwege oder Prostata hin /5/.

Zylindernachweis

Alkalischer und hypotoner Urin (unter 260 mmol/kg) begünstigt die rasche Auflösung von Zylindern und Zellen, was weitgehend durch eine entsprechende Vorbereitung des Patienten (keine Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme 8–10 h vor Gewinnung des ersten morgendlichen Mittelstrahlurins) vermieden werden kann. Die Suche nach Zylindern sollte mit dem Phasenkontrastmikroskop bei 100 facher Vergrößerung erfolgen, die Identifizierung bei etwa 400 facher Vergrößerung.

Stabilität

Zur Untersuchung auf Erythrozyten und Leukozyten bis zu 2 h nach Probengewinnung. Die gezielte Untersuchung auf dysmorphe Erythrozyten und auf Zylinder sollte sofort nach der Probennahme erfolgen, der Harn nicht älter als 1 h sein. Im Thiomersal-stabilisierten Harn sollen die dysmorphen Erythrozyten mindestens 3 Tage stabil sein /9/.

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12.9 Harnproteine

Lothar Thomas

12.9.1 Proteinurie

Die Unterscheidung zwischen primärer Nierenerkrankung und einer sytemischen Erkrankung, die auch die Niere mit einschließt, beruht auf der Ursache und dem Ort des Geschehens. Bei der primären Nierenerkrankung beginnt die Pathologie in der Niere und ist auf diese begrenzt. Bei der systemischen Erkrankung ist die Niere demgegenüber mit betroffen, z.B. beim Diabetes mellitus und dem Bluthochdruck.

Albuminurie

Die Albuminurie ist ein Zeichen, dass die intrinsische Permeabilität der Wand der glomerulären Kapillaren geschädigt ist. Die Schädigung kann zu einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität führen. Betroffen ist die Schlitzmembran mit den Podozyten. Angeborene Ursachen können mutierte Gene der Podocytenexpression sein wie ACTN4 und INF2 oder zahlreiche erworbene Erkrankungen wie die diabetische Nephropathie, die Mininal change disease, die fokale segmentale Glomeruloskleose, die membranöse Nephropathie, die hypertensive Nierenerkrankung, die HIV-assoziierte Nephropathie und die Lupus nephritis sein. Bei diesen angeborenen und erworbenen Erkrankungen sind die Podozyten geschädigt und somit die Filtrationsbarriere. Das diagnostische Kriterium ist die Albuminurie. Bei der chronischen Nierenerkrankung (chronic kidney disease, CKD) ist die Proteinurie, besonders die Albuminurie, ein Marker der Nierenschädigung /86/. Die Albuminurie ist nicht nur ein Maß der Schwere des Nierenschadens, sondern auch der Progression  /43/.

Die CKD wird anhand von Ursache, der Kategorie der GFR und der Albuminkategorie klassifiziert. Das Ausmaß der Nierenschädigung und der glomerulär kapillären Permeabilität wird durch die Bestimmung der Protein- oder der Albuminausscheidung beurteilt. Das Muster der in den Harn ausgeschiedenen Plasmaproteine ermöglicht die Differenzierung in eine selektiv glomeruläre, selektiv tubuläre oder nicht selektive Proteinurie. Die Bestimmung der Albuminausscheidung in der Bevölkerung ist wichtig zur Beurteilung des Risikos und der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie ist ein 24 h Sammelurin nicht mehr erforderlich und zur Detektion einer Proteinurie sind die Teststreifenmethoden zu wenig sensitiv und spezifisch /2, 3/.

Die Proteinurie ist definiert als ein Verlust von /1/:

• Albumin /2/, das generell die Proteinurie repräsentiert. Albumin ist ein empfindlicher Marker der Nierenschädigung und das vorherrschende Protein bei der Mehzahl der poteinurischen Nierenerkrankungen. Die Albuminurie ist ein empfindlicher Indikator für Änderungen der glomerulären Permeabilität und ein früher Marker glomerulärer Erkrankungen wie der diabetischen Glomerulosklerose, bei der sie früher auftritt als eine Verminderung der glomerulären Filtrationsrate.
• Totalprotein /3/. Bei der Ausscheidung von Totalprotein im Urin handelt es sich um eine Mischung aus glomerulär filtrierten (klein-, mittel- und hochmolekularen) Plasmaproteinen, renalen Proteinen und Proteinen aus dem Harntrakt. Durch die Bestimmung von Totalprotein werden auch die Nicht-Albumin Proteinurien wie die tubulären und prärenalen Proteinurien erfasst.

Als Untersuchungsgut ist 24 h Sammelurin der Goldstandard, aber mit erheblichen Sammelfehlern behaftet und für den Patienten belastend. Deshalb wird die Ausscheidung von Totalprotein und Albumin im Spontanurin empfohlen. Die Konzentration wird in Beziehung zu der von Creatinin gesetzt und die Ratio Albumin/Creatinin oder die Ratio Totalprotein/Creatinin berechnet. Wird im 24 h Sammelurin die Ausscheidung von Albumin mit der Albumin/Creatinin-Ratio und die von Totalprotein mit der Totalprotein/Creatinin-Ratio verglichen, so zeigt sich, dass eine signifikante Proteinurie mit beiden Verfahren mit gleicher Zuverlässigkeit ausgeschlossen werden kann /4, 5/.

12.9.1.1 Diagnostisches Vorgehen

Nach der KDIGO /1/ wird bei Verdacht auf Proteinurie mit abnehmender Wertigkeit eine der folgenden Untersuchungen im ersten Morgenurin empfohlen:

• Albumin/Creatinin-Ratio (ACR).
• Totalprotein/Creatinin-Ratio (TCR).
• Teststreifen mit automatischer Ablesung.
• Teststreifen mit manueller Ablesung.

Weitere Empfehlungen sind:

• Ein positives Resultat des Teststreifens muss durch Bestimmung der ACR oder TCR bestätigt werden.
• Eine ACR ≥ 30 mg/g (≥ 3 mg/mmol) einer im Tagesablauf gewonnen Urinprobe (Random urine) muss durch nochmalige Untersuchung im ersten morgendlichen Spontanurin bestätigt werden.
• Zur Beurteilung von Änderungen der glomerulären Permeabilität ist die Bestimmung von Albumin ein spezifischeres und sensitiveres Maß als Totalprotein.
• Wird eine signifikante Nicht-Albumin Proteinurie vermutet, sollten zur Lokalisation des Schadens Leitproteine quantitativ bestimmt oder das Proteinmuster mit der Sodium dodecyl sulfate (SDS)-Polyacrylamidgel-Elektrophorese (SDS-PAGE) ermittelt werden.

Zur Entscheidung, ob für die Diagnostik einer Proteinurie die Bestimmung von Totalprotein oder Albumin erfolgen soll, muss bedacht werden /6/:

• Bei der physiologischen Ausscheidung von Protein ist Albumin nur ein kleiner Anteil am Totalprotein. Kommt es zur Ausbildung einer Proteinurie, wird der Anteil von Albumin immer größer. Grob kalkuliert ergibt der 2 fache Albuminwert die Konzentration des Totalproteins, wenn dessen Konzentration ≤ 1,0 g/l ist.
• Zur Diagnose einer Nierenerkrankung, in der Primär- oder Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse und bei Hypertonikern ist die ACR und nicht die TCR das diagnostische Kriterium.
• Leichte tubulo interstitielle Proteinurien und die Ausscheidung freier Leichtketten werden nur mit der Bestimmung des Totalproteins erfasst.

12.9.1.2 Einteilung der Proteinurie

Prärenale Proteinurie

Durch systemische Krankheitsprozesse, die zunächst keinen Nierenschaden bewirken, gelangen vermehrt systemisch produzierte kleinmolekulare Proteine wie freie Leichtketten, Hämoglobin oder Myoglobin in den Primärharn. Wird die tubuläre Kapazität zur Reabsorption überschritten, erfolgt die Ausscheidung im Endharn und es entsteht die sogenannte Überlaufproteinurie.

Renale Proteinurie

Die renalen Proteinurien kommen als glomeruläre, tubuläre und gemischt glomerulär-tubuläre Formen vor. Bei den glomerulären Proteinurien werden selektive von nicht selektiven Formen unterschieden. Bei der selektiven Form werden mittelgroße Proteine (41–100 kD) ausgeschieden, bei der nicht selektiven auch großmolekulare Proteine (100–400 kD).

Die gemischten Proteinurien (groß-, mittel- und niedermolekulare Proteine) entstehen durch:

• Eine Schädigung von Glomerulum und Tubulus.
• Eine rein glomeruläre Schädigung und dadurch bedingte Überlastung der Reabsorptionskapazität der Tubuli für niedermolekulare Proteine.

Postrenale Proteinurie

Bei dieser Proteinurie sind im Urin Proteine aller Größen nachweisbar, aber ein hoher Anteil hat ein MG > 400 kD. Proteine dieser Größe werden dem Harn durch Blutungen und Exsudationen in die ableitenden Harnwege beigefügt.

12.9.1.3 Differenzierung der Proteinurie

Je nachdem, ob eine renale, prärenale oder postrenale Proteinurie vorliegt und in Abhängigkeit von der Art und Lokalisation des Nierenschadens ändert sich die Zusammensetzung der Urinproteine. Aus dem Muster kann daher in gewissen Grenzen auf eine renal-glomeruläre, renal-tubuläre oder eine gemischte Proteinurie geschlossen werden. Auch sind prärenale und postrenale Genesen von den renalen abgrenzbar.

Bestimmte Leitproteine sind für folgende Lokalisationen eines Nierenschadens charakteristisch:

• Die isolierte Proteinurie der glomerulär filtrierten Proteine von mittlerem Molekulargewicht (Albumin, Transferrin) weist auf den glomerulären Schaden hin.
• Die isolierte Proteinurie der tubulär reabsorbierten niedermolekularen Proteine α₁-Mikroglobulin und β₂-Mikroglobulin zeigt den tubulo interstitiellen Schaden an.
• Die Präsenz hochmolekularer Proteine wie IgG ist von diagnostischer Relevanz bei Nierenerkrankungen mit stärkerer Schädigung der glomerulären Filtration.
• Der Nachweis von α₂-Makroglobulin, das aus dem Harntrakt dem Urin beigemengt wird, weist auf eine postrenale Proteinurie hin.
• Die erhöhte Ausscheidung von neutrophilem Gelatinase assoziierten Lipocalin (NGAL) ist hinweisend auf eine akute Nierenschädigung.

Die ausgeschiedene Menge typischer Leitproteine korreliert mit der Krankheitsaktivität.

12.9.2 Indikation

Teststreifen

Screening asymptomatischer Patienten auf Proteinurie.

Albumin

Diagnose und Management der chronischen Erkrankung der Nieren, z.B. bei Patienten mit:

• Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2.
• Metabolischem Syndrom.
• Hypertonus, Oedemen, Obesitas
• Kardiovaskulärer Erkrankung.

Totalprotein

• Diagnose und Quantifizierung einer renalen, prärenalen oder postrenalen Proteinurie bei symptomatischen Patienten im 24 h Sammelurin.
• Bestimmung der Ausscheidung einer Nicht-Albumin Proteinurie, z.B. der tubulären Proteinurie.
• Bestimmung der Ausscheidung spezifischer Proteine wie Myoglobin und freier Leichtketten.

Bestimmung des Ausscheidungsmusters der Proteine

Das Muster ermöglicht eine Aussage zur Lokalisation der Schädigung einer Proteinurie mit Unterscheidung in prärenale, renale (glomeruläre, tubuläre und Mischformen) sowie prä- und postrenale Proteinurie. Die Untersuchung erfolgt entweder mit der SDS-Polyacrylamidgel-Elektrophorese oder es wird ein Muster von Leitproteinen bestimmt, z.B. :

• Niedermolekulare Proteine: α₁-Mikroglobulin, β₂-Mikroglobulin, freie Leichtketten.
• Mittelmolekulare Proteine (Albumin, Transferrin).
• Höhermolekulare Proteine (IgG, α₂-Makroglobulin).

Einzelproteine bei bestimmten Fragestellungen

• NGAL bei Verdacht auf akute Nierenschädigung.
• Myoglobin bei Verdacht auf Crush-Niere (siehe auch Tab. 12.1-5 – Akute Niereninsuffizienz, Ursache, Klinik und Labordiagnostik).

12.9.3 Bestimmungsmethode

12.9.3.1 Teststreifen zur Schätzung von Totalprotein

Prinzip: Der Proteinfehler bestimmter pH-Indikatoren wird für den kolorimetrischen Nachweis von Proteinen genutzt. Der Teststreifen enthält in der sauer gepufferten Reaktionszone den Indikator Tetrabromphenolblau, der H⁺ abgeben kann. Beim Eintauchen in proteinfreie Lösungen werden keine H⁺ abgegeben, die Zone bleibt gelb. In proteinhaltigen Lösungen gibt der Indikator H⁺ an die Proteine ab. Die Farbe schlägt nach grün-blau um. Von den diagnostisch relevanten Harnproteinen sind lediglich Albumin und Transferrin gute H⁺-Akzeptoren.

Teststreifen haben eine diagnostische Sensitivität für eine Albuminurie > 200 mg/l von 90–95 %. Diese ist geringer für Immunglobuline, Mukoproteine und niedermolekulare Proteine und gering für freie Leichtketten.

12.9.3.2 Teststreifen zur Schätzung der Albumin/Creatinin-Ratio (ACR) 

Es werden folgende Tests kommerziell angeboten /7/:

Test 1: Gemessen werden in getrennten Reaktionsfeldern Albumin und Creatinin. Im Albumintestfeld bindet Albumin an einen Sulfonaphthylfarbstoff unter Ausbildung einer Farbreaktion. Im Creatinintestfeld bildet Creatinin einen Kupfer-Creatinin-Komplex. Dieser hat Peroxidaseaktivität und katalysiert die Reaktion von Diisopropylbenzol-dihydroperoxyd mit 3,3,'5,5' Tetramethylbenzidin. Durch die Reaktionen in beiden Testfeldern entstehen Farben, die mit einem Reflektometer gemessen werden. Der Teststreifen liefert semiquantitative Werte in folgenden Konzentrationen:

• Albumin in 10, 30, 80 und 150 mg/l.
• Creatinin in mg/dl (mmol/l): 10, 50, 100 und 200 (0,9; 4,4; 8,8; 17,7).
• Die ACR in mg/g (mg/mmol): < 30, 30–300 und > 300 (< 3,4, 3,4–33,9 und > 33,9).

Test 2: Gemessen wird nur Albumin. Das Albumin der Probe gelangt über einen Leitungsflies in einen Konjugatflies. Dort bindet Albumin an spezifische goldmarkierte Antikörper und fließt von dort in das Detektionsfeld. In diesem findet eine chemische Reaktion unter Farbbildung statt. Die Farbintensität wird mit Farbblöcken verglichen, die Albuminkonzentrationen von 0, 20, 50 und 100 mg/l repräsentieren.

12.9.3.3 Quantitative Bestimmung von Totalprotein

Die Biuretreaktion nach Proteinfällung und die turbidimetrische Messung nach Präzipitation der Proteine mit Benzethoniumchlorid oder Trichloressigsäure sind die am häufigsten angewendeten Verfahren. Alle erfassen Albumin, IgG und Hämoglobin in etwa gleichwertig. Die turbidimetrischen Verfahren haben jedoch eine geringere Empfindlichkeit zum Nachweis von Glykoproteinen wie α₁-Mikroglobulin und Tamm-HorsfallProtein als die Biuret-Reaktion.

12.9.3.4 Selektive Bestimmung vom Harnproteinen

Die Bestimmung von Albumin, α₁-Mikroglobulin, Transferrin, β₂-Mikroglobulin, IgG und α₂-Makroglobulin erfolgt mit immunnephelometrischen und immunturbidimetrischen Verfahren. Siehe Kapitel 52 – Ausgewählte Techniken der Laboratoriumsmedizin).

12.9.3.5 Bestimmung des Protein-Ausscheidungsmusters

Als Verfahren wird die Sodiumdodecylsulfat-Polyacrylamid-Gelelektrophorese (SDS-PAGE) angewendet.

Prinzip /8/: Der Harn wird mit SDS versetzt. Durch Bindung von SDS an die Harnproteine entstehen gemischte Mizellen mit einem Molekülradius, der dem Logarithmus der Molekülmasse proportional ist, und die Proteine erlangen eine negative Überschussladung.

Die elektrophoretische Trennung erfolgt im Polyacrylamid-Gradientengel und in einem SDS haltigen alkalischen Puffermilieu, wobei die Proteinzonen an der Front eines diskontinuierlichen Systems von Lauf- und Folgepuffer zusammengepresst werden. Die Proteine wandern so als scharfe Banden in Richtung Anode und werden auf Grund des Molekularsiebeffekts des Polyacrylamids Molekulargewichts-bezogen retardiert und aufgetrennt. Die Wanderungsstrecke ist dem Logarithmus der Molmasse umgekehrt proportional.

Der Polyacrylamidgradient wird so gewählt, dass Albumin etwa 50 % der möglichen Trennstrecke zurücklegt. Es liegen dann getrennt vor:

• Anodisch des Albumins die niedermolekularen (tubulären) Harnproteine.
• Kathodenwärts die hochmolekularen (glomerulären) Proteine.

Nach Fixation und Anfärbung der Proteine mit Coomassie-Brilliantblau werden die relativen Mengenverhältnisse von Albumin zu den hoch- und niedermolekularen Proteinen beurteilt. Typische Proteinmuster weisen auf die Schädigung der Glomerula, der Tubuli oder auf die postrenale Gewebeschädigung hin.

Zusätzlich wird die Präsenz prä- und postrenaler Proteine, wie freie monoklonale Leichtketten oder Monomere des Hämoglobins, beurteilt. Alle diagnostisch relevanten Harnproteine werden mit diesem Verfahren qualitativ nachgewiesen, Molekulargewichts bezogen geordnet und mengenmäßig miteinander verglichen.

12.9.4 Untersuchungsmaterial

Erster morgendlicher Spontanurin. Bestimmt wird:

• Die Albumin/Creatinin-Ratio (ACR).
• Die Totalprotein/Creatinin-Ratio (TCR).
• Der Bezug auf Creatinin ist eine Referenz zur Elimination der Volumenrate der Harnausscheidung. Umrechnung: 1 g Creatinin entsprechen 8,85 mmol.

Vorgeschlagen wird zuerst die Bestimmung der ACR in einer im Tagesverlauf entnommenen Urinprobe (Random urine) und bei pathologischem Befund zusätzlich im ersten Morgenurin /9/.

24 h-Sammelurin, neutral sammeln, gesamte Menge in das Labor bringen. Ist das nicht möglich, nach mehrmaligen Schwenken des Urincontainers 10 ml entnehmen und in das Labor senden.

12.9.5 Referenzbereich

Totalprotein (Erwachsene)

Teststreifen /6/: Negative Reaktion bei:

• Unter 300 mg/l.
• Unter 500 mg/24 h (Annahme 1,5 l Urinvolumen).
• Unter 50 mg/mmol Creatinin (443 mg/g Creatinin).

Biuret Methode /10/

• Unter 100 mg/l.
• Unter 150 mg/24 h (Annahme 1,5 l Urinvolumen).
• Unter 25 mg/mmol Creatinin (220 mg/g Creatinin).

Turbidimetrische Verfahren /11/

• Unter 50 mg/l.
• Unter 75 mg/24 h (Annahme 1,5 l Urinvolumen).
• Unter 12,5 mg/mmol Creatinin (110 mg/g Creatinin).

Methoden-unabhängig /12/

• Unter 23 mg/mmol Creatinin (200 mg/g Creatinin)
• Schwangere: Unter 300 mg/l /13/.

Totalprotein-Ausscheidung (Kinder ) /14, 15, 16/

Angabe der zentralen 95 %-Masse

Totalprotein bei Kindern (Random urine)

• 6 Monate – 2 Jahre /17/: Unter 56 mg/mmol Creatinin (500 mg/g Creatinin).
• Über 2 Jahre: Unter 23 mg/mmol Creatinin (200 mg/g Creatinin) nach Ruhe und < 28 mg/g Creatinin (250 mg/g Creatinin) nach Orthostase /18/.

Albumin

Teststreifen (semiquantitativ):

• Teststreifen auf Totalprotein: Negative Reaktion bei einer Albuminausscheidung ≤ 200 mg/l /19/.
• Albumin spezifischer Teststreifen: Negative Reaktion bei einer Albuminkonzentration < 10 mg/l /7/.

Quantitativ nach der Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) classification of chronic kidney disease /13/:

• ACR ≤ 10 mg/g (1,0 mg/mmol); junge Erwachsene.
• Normal bis milde Erhöhung < 30 mg/24 h.

Richtwerte der American Diabetes Association und des National Institute for Health and Clinical Excellence sind in Tab. 12.9-1 – Richtwerte für Albuminurie der American Diabetes Association und der NICE angegeben /20, 21/.

Transferrin /22/: 0,2–1,2 mg/l

Immunglobulin G (IgG)

• Erster Morgenurin: ≤ 0,7 mg/mmol Creatinin (6 mg/g Creatinin) /23/.
• Zweiter Morgenurin (Random urine): ≤ 1,0 mg/mmol Creatinin (9 mg/g Creatinin) /24/.

Angegeben sind die 95 %-Perzentilen.

α₁-Mikroglobulin (Protein HC)

• Erster Morgenurin: ≤ 1,75 mg/mmol Creatinin (14 mg/g Creatinin) /24/.
• Zweiter Morgenurin (Random urine): ≤ 2,0 mg/mmol Creatinin (17 mg/g Creatinin) /25/.

Angegeben sind die 95 %-Perzentilen.

β₂-Mikroglobulin /25/

• Bis 0,2 mg/l.
• Bis 0,023 mg/mmol Creatinin (0,2 mg/g Creatinin).
• Clearance: 0,03–0,12 ml/min.

α₂-Makroglobulin /26/

Bis 0,79 mg/mmol Creatinin (7,0 mg/g Creatinin).

Neutrophile Gelatinase assoziiertes Lipocalin (NGAL)

Erwachsene ≤ 150 μg/l, Kinder ≤ 135 μg/l /27/.

12.9.6 Bewertung

Gesunde Personen haben eine Ausscheidung von Totalprotein ≤ 150 mg/24 h. Das Totalprotein besteht zu 60 % aus filtrierten Plasmaproteinen und zu 40 % aus tubulärem Tamm-Horsfall Protein. Albumin ist das wesentlich filtrierte Plasmaprotein und hat einen Anteil von 20 % an der Ausscheidung von Totalprotein, das sind in der Regel bis 20–30 mg/24 h oder 14–21 μg/min. Die glomeruläre Proteinurie ist die häufigste Form und mit einer Prävalenz von 90 % an Proteinurien beteiligt.

12.9.6.1 Definition der Albuminurie

• Die National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) CKD Guideline /21/ definiert die Albuminurie ab ≥ 30 mg/mmol Creatinin (266 mg/g Creatinin), entsprechend einer Ausscheidung ≥ 300 mg/24 h.
• Nach der KDIGO classification of chronic kidney disease /3/ ist ein Wert ≥ 3,4 mg/mmol Creatinin (30 mg/g Creatinin) der Marker eines Nierenschadens.
• Nach der American Diabetes Association /20/ und den National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) CKD Guidelines /21/ erfolgt die Einteilung der Albuminurie nach folgenden Kriterien Tab. 12.9-1 – Richtwerte für Albuminurie der American Diabetes Association und der NICE.

12.9.6.2 Definition der Proteinurie

Die Definition der Proteinurie ist unterschiedlich:

• Abhängig vom Labor beginnt die pathologische Proteinurie bei Ausscheidungen von 150–300 mg/24 h.
• Nach den UK CKD Guidelines /28/ ist eine Proteinurie definiert als eine TCR ab 45 mg/mmol Creatinin (400 mg/g Creatinin), aber wenn keine Hämaturie vorliegt sollte das nicht der Anlass zu weitergehenden Aktionen sein, es sei denn, der Wert von 100 mg/mmol Creatinin (885 mg/g Creatinin) wird überschritten.
• Die National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) CKD Guideline /21/ definiert die Proteinurie ab 50 mg/mmol Creatinin (443 mg/g Creatinin).
• Nach der National Kidney Foundation /12/ liegt eine Proteinurie ab 23 mg/mmol Creatinin (200 mg/g Creatinin) vor.
• Bei Verdacht auf Präeklampsie ist ab 300 mg/24 h die Ausscheidung pathologisch /13/.
• Bei Erwachsenen wird eine Ausscheidung von über 3 g/24 h als nephrotisch bewertet.

Bei Kindern im 12 h Urin oder 24 h Urin gelten folgende Bewertungen:

• < 4 mg/m²/h = normal.
• 4–40 mg/m²/h = abnormal.
• > 40 mg/m²/h = nephrotisch.

12.9.6.3 Epidemiologie der Proteinurie

Die Proteinurie ist ein häufiges Symptom, insbesondere bei Adoleszenten. Beim Screening von Schulkindern von 6–15 Jahren in Japan mit Teststreifen auf Totalprotein und Albumin zeigten 4,3 % eine erhöhte Ausscheidung von Totalprotein und 2,1 % von Albumin /17/.

Die meisten Proteinurien sind funktioneller Natur und treten nur transient oder intermittierend auf (Tab. 12.9-2 – Funktionelle, transiente und isolierte Proteinurien). Untersuchungen bei Kindern in den USA mit Teststreifen haben gezeigt, dass bis zu 10 % der Kinder bei einmaliger Untersuchung eine Proteinurie haben.

Die Prävalenz fiel auf etwa 2,5 %, wenn von vier im zeitlichen Abstand gewonnenen Urinproben zwei positiv waren und nur 1 von 1.000 Kindern zeigte eine Proteinurie in allen vier Urinproben /29/. Bei nur 10 % der Kinder mit Proteinurie persistierte diese über 6–12 Monate /30/. Die Prävalenz der Proteinurie ist altersabhängig, steigt graduell mit dem Alter an und ist am höchsten in der Adoleszenz.

12.9.6.4 Signifikanz und Behandlung einer Proteinurie

Besteht eine Proteinurie, sind Untersuchungen zur Beantwortung folgender Fragen erforderlich /31/:

• Ist die Proteinurie konstant nachweisbar?
• Wieviel Albumin oder Totalprotein wird ausgeschieden?
• Ist das Proteinmuster glomerulär, tubulär, prärenal oder postrenal?
• Kann die Ursache der renalen Schädigung erkannt oder eingegrenzt werden?
• Wenn eine glomeruläre Schädigung vorliegt, ist sie progressiv?

12.9.6.5 Ätiologie der Proteinurie

Die Proteinurie ist in der Genese der Nierenerkrankungen ein pathophysiologisch wichtiger Faktor. Der Typ und die Schwere der vorliegenden Nierenerkrankung stehen oft nicht in Beziehung zur klinischen Symptomatik. Häufig sind auch die Patienten mit einer Proteinurie asymptomatisch. Eine Klassifikation und die Ätiologie von Proteinurien zeigt Tab. 12.9-3 – Ätiologie der Proteinurie.

Bei Patienten mit einem Totalprotein < 1 g/24 h ohne pathologische Laborbefunde und ohne klinische Symptomatik (isolierte Proteinurie) sollte eine getrennte Urinsammlung tags und nachts durchgeführt werden, um eine orthostatische Proteinurie auszuschließen.

Nephrotische Proteinurien [Albumin > 2.200 mg/24 h, ACR> 2.200 mg/g (> 220 mg/mmol)] oder [Totalprotein > 3.500 mg/24 h, TCR > 3.500 mg/g (> 350 mg/mmol)] beruhen auf einer Glomerulonephritis und weisen auf eine hohe Progression bei chronischer Nierenerkrankung /3/.

12.9.6.6 Albuminurie

Die National Kidney Foundation der USA empfiehlt die in Tab. 12.9-4 – Empfehlungen der National Kidney Foundation zum Einsatz des Albumins als Marker des chronischen Nierenschadens genannten Indikationen der Albuminbestimmung im Urin /32/.

Bei Nierenerkrankungen besteht eine positive Beziehung zwischen abnehmender glomerulären Filtrationsrate (GFR), der zunehmenden Proteinurie und den Folgen. Risiken, die prognostisch geschätzt werden müssen sind: Progression einer chronischen Nierenerkrankung, Endstadium der Nierenerkrankung, akuter Nierenschaden, allgemeine Mortalität und kardiovaskuläre Mortalität. Deshalb wurde von der KDIGO in die Stadieneinteilung der chronischen Nierenerkrankungen neben der GFR die tägliche Albuminausscheidung, gemessen als ACR, integriert /1/. Gebildet wurden drei Albumin (A)-Kategorien (Tab. 12.9-5 – Kategorien der Albuminausscheidung bei chronischer Nierenerkrankung).

In einem Diagramm wird die Albuminausscheidung (Abszisse) zur GFR (Ordinate) in Beziehung gesetzt (Abb. 12.9-1 – Verlaufsbeurteilung der glomerulären Filtrationsrate und Albuminausscheidung beim Diabetes mellitus Typ 1). Das Risiko erhöht sich zunehmend in beide Richtungen, abwärts die GFR-Kategorien und von links nach rechts die Albuminkategorien.

Für Patienten mit verminderter GFR und Albuminurie ist die Prognose in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse und der allgemeinen Mortalität schlechter als für diejenigen mit GFR-Reduktion ohne Albuminurie. Die GFR und die Albuminurie sind unabhängige Risikofaktoren kardiovaskulärer Ereignisse und der Mortalität /33/. Kardiovaskuläre Ereignisse sind bei Patienten im Endstadium der chronischen Nierenerkrankung 10–20 fach häufiger als bei gleichaltrigen Kontrollen. Generell reflektiert die Albuminurie eine Schädigung des Gefäßendothels und die damit assoziierten Erkrankungen.

Es ist generell akzeptiert, dass eine beginnende glomeruläre Erkrankung durch den Nachweis mit Albumintests, die eine Empfindlichkeit von ≤ 5 mg/l haben, schon Jahre vor Einschränkung der GFR erkannt wird. Siehe Tab. 12.9-6 – Albuminurie als Marker der Nephropathie und systemischer Erkrankungen.

Die Ausscheidung von Albumin ist ein wichtiges Kriterium zur Beurteilung der diabetischen Nephropathie und ihrer Progression. Die Vererbbarkeit der Albuminurie variiert von 0,17–0,20 in der Bevölkerung, ist 0,20 in Familien mit Diabetes, und 0,12–0,49 in Familien mit Bluthochdruck, abhängig von der Ethnizität. Genomweide Studien für Albuminurie haben bestätigt, dass es Regionen mit erblicher Veranlagung gibt. So wurde ein Bezug der Albumin/Creatinin Ratio im Urin zum 20q12 gefunden. Es wird vermutet, dass die Gene zur Kontrolle der Ausscheidung von Albumin in den Familien die gleichen sind, egal, ob Diabetiker oder Nicht-Diabetiker. Siehe auch folgende Abbildungen und Beiträge:

• Abb. 12.9-2 – Relatives Risiko der generellen Mortalität, der kardiovaskulären Mortalität, der Progression und Endstadium einer chronischen Nierenerkrankung in Abhängigkeit von Albumin/Creatinin-Ratio und der glomerulären Filtrationsrate
• Beitrag 3.1.11.3 – Diabetische Nephropathie.

Die Albuminurie ist als eine Urin Albumin/Creatinin Ratio (ACR) ≥ 30 mg/g Creatinin ein diagnostisches Kriterium der CKD. In einer Studie /9/ hatten 43,5 % der Erwachsenen eine erhöhte ACR (≥ 30 mg/g Creatinin) im ersten Morgenurin. Der Anteil war höher bei Personen ≥ 50 Jahre (48,9 %), Männern (53,3 %), Diabetiker (56,3 %), Patienten mit Bluthochdruck (51,5 %), und Patienten mit einer eGFR < 60 [ml × min^–1 × (1.72 m²)^–1] (56.9 %).

12.9.6.7 Proteinurie und sekundäre Prävention von Nierenerkrankungen

Bei der CKD besteht eine Korrelation zwischen der Ausscheidung an Protein, der Schwere des renalen Funktionsverlusts und auch der Progression der Nephropathie. In der Sekundäprävention wird die Reduktion der Proteinurie als ein Kriterium der protektiven renalen Therapie angesehen. Die folgenden nephroprotektiven Therapien sind erfolgreich:

• Bei Patienten ohne diabetische Nephropathie und einer Proteinurie ≤ 3 g/24 h, wird durch Behandlung mit Blockern des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems die Proteinurie und die Rate des Nierenversagens gesenkt (Renal Efficiency in Nephrology Study /34/).
• Die Renin-Angiotensin-Aldosteron System Blockade durch ACE-Hemmung oder Typ-1-Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten führt zur Reduktion der Proteinurie bei chronischen Nephropathien. Von dieser Therapie profitieren aber nur jene Patienten, bei denen die Proteinurie in den ersten 8–12 Wochen nach Therapiebeginn signifikant abnimmt (um 30–60 % /35/). Der anti-proteinurische und nephroprotektive Effekt der ACE-Hemmer beruht nicht allein auf ihrer Wirkung als Blutdrucksenker, sondern die Reduktion der Proteinurie selbst hat einen nephroprotektiven Effekt /35/.
• Die Beziehung zwischen Proteinurie und Progression der Nephropathie gilt auch für Patienten mit Diabetes mellitus. So ist beim Diabetes Typ 2 die basale Proteinausscheidung ein strenger Prädiktor des Nierenversagens. Eine Studie /36/ zeigte, dass sich mit jeder Verdopplung der Proteinausscheidung auch das Risiko eines Nierenversagens verdoppelt. Die therapeutische Reduktion der Proteinurie auf die Hälfte innerhalb von 12 Monaten halbierte das Risiko des Nierenversagens. Die Behandlung mit dem Angiotensin-Rezeptorblocker Irbesartan vermochte die Proteinurie innerhalb von 1 Jahr um 41 % zu reduzieren und hatte einen renoprotektiven Effekt von 36 %.
• Erfolge werden auch bei fokal segmentaler Glomerulosklerose (FSGS), einer Erkrankung, die häufig im terminalen Nierenversagen endet, erzielt. In einer Studie /37/ hatten die Patienten eine Proteinurie von 4,7 (0,2–98,3) g/24 h. Unter Immunsuppression war die Abnahme der Proteinurie ein wertvoller Surrogatmarker, sowohl für die Vorhersage eines künftigen Nierenversagens, als auch der Rückfallrate von kompletter in die partielle Remission der FSGS. Die Effizienz der Therapie war am effektivsten, wenn die Proteinurie um > 50 % abnahm in Kombination mit einem Proteinabfall < 3,5 g/24 h.

Für die sekundäre Prävention ist zusätzlich zur zugrunde liegenden Nierenerkrankung und dem Ausmaß der Proteinausscheidung auch deren Muster ausschlaggebend. So haben Patienten mit Minimal change Glomuleronephritis zwar eine starke Proteinurie, aber ohne schwere Störung der Nierenfunktion. Ursache ist, dass nicht jedes Proteinmolekül im gleichen Ausmaß zur Nierenschädigung beiträgt. So ist bei der interstitiellen Nephritis der Selektivitätsindex der Proteinurie ein wichtiger Faktor.

12.9.6.8 Leitproteine

Leitproteine repräsentieren eine für die jeweilige Form der Proteinurie typische Größenkategorie. Die Bestimmung erfolgt durch die quantitative Bestimmung einzelner Leitproteine oder als Proteinmuster in der SDS-PAGE. Die Bestimmung von Leitproteinen ermöglicht eine Klassifikation der Proteinurie in verschiedene Typen und erlaubt Rückschlüsse auf die Lokalisation der Schädigung.

Markerproteine können qualitativ mit der SDS-PAGE oder quantitativ mit Immunoassays bestimmt werden. In der SDS-PAGE werden die Proteine der Urinprobe aufgrund ihrer relativen Beweglichkeit zur Anode in Relation zu einem Standardprotein beurteilt. Es erfolgt die Auftrennung einer Probe in charakteristische Proteinmuster, die gewisse Rückschlüsse auf die Lokalisation des Nierenschadens ermöglichen (Tab. 12.9-7 – Proteinurietypen der SDS-PAGE).

Auf Grund der für die jeweilige Proteinurieform typischen Molekulargewichtskategorie der Proteine werden differenziert:

• Nicht selektive von selektiven glomerulären Proteinurien durch die quantitative Bestimmung von IgG und Albumin bzw. Transferrin oder die Durchführung der SDS-PAGE. Die erhöhte Ausscheidung von Albumin, Transferrin und IgG ist das Zeichen einer glomerulären Schädigung. Die Zunahme der Ausscheidung dieser Proteine ist vereinbar mit der Hypothese, dass die glomeruläre Selektivität progressiv abnimmt mit der Zunahme der Albuminurie.
• Tubuläre Proteinurien durch die quantitative Bestimmung von α₁-Mikroglobulin, β₂-Mikroglobulin oder die Durchführung der SDS-PAGE.
• Prärenale Proteinurien durch die Bestimmung der freien Leichtketten κ und λ, von Myoglobin und Hämoglobin oder die Durchführung der SDS-PAGE.
• Postrenale Proteinurien durch die Bestimmung von α₂-Makroglobulin und Albumin oder die Durchführung der SDS-PAGE. Anhand der Konzentrationsverhältnisse beider Proteine können Hämaturien in renale und postrenale Formen differenziert werden.

12.9.6.8.1 Konzentrationsquotienten der Leitproteine

Die Konzentrationsquotienten der Urinproteine geben Hinweise auf den Mechanismus der Proteinurie (Tab. 12.9-8 – Konzentrationsquotienten der Urinproteine und ihre Aussage). Beachtet werden muss jedoch, dass den chronischen Nephropathien unterschiedlichster Ätiologie gemeinsame pathogene Mechanismen zugrunde liegen können, deren Progression bewirken, und zwar unabhängig von der ursprünglichen Ätiologie. So führen viele Ätiologien zu einer ähnlichen Pathogenese. Diese hat oft folgenden Ablauf: Systemische Hypertonie, erhöhter glomerulärer Filtrationsdruck, verstärkte Ultrafiltration von Proteinen, glomeruläre und tubuläre Proteinüberladung, chronische Inflammation und schließlich eine strukturelle Nierenschädigung. Vielfach ist in diesen Fällen das Muster der Proteinurie ähnlich und gibt keine Auskunft zur Ätiologie der Erkrankung /38/.

12.9.6.8.2 Selektivitätsindex

Das Konzept der Selektivität einer Proteinurie ist von Bedeutung in der Vorhersage des Erfolgs einer Steroidtherapie beim nephrotischen Syndrom. Bestimmt wird der Selektivitätsindex (SI).

Eine Proteinurie ist hoch selektiv bei einem SI ≤ 0,10, moderat selektiv bei einem SI von ≥ 0,11 bis ≤ 0,20 und nicht selektiv bei einem SI von ≥ 0,21 /39/.

12.9.6.8.3 α₁-Mikroglobulinurie

α₁-Mikroglobulin (α₁-M) wird in der Leber und von Lymphozyten produziert und hat ein MG von 30–33 kD. Es handelt sich um ein Glykoprotein, das im Serum zu 50 % in freier Form, zu 40 % an IgA und zu unter 10 % an Albumin gebunden ist. Die Konzentration im Serum beträgt 10–20 mg/l. Nur die freie Form wird filtriert und im proximalen Tubulus zu 99,8 % reabsorbiert. Bei normaler GFR weisen Konzentrationen im Urin > 10 mg/l oder eine erhöhte auf Creatinin bezogene α₁-M-Ausscheidung auf eine proximal tubuläre Dysfunktion hin. Bei glomerulären Erkrankungen und erhöhtem Serumcreatinin ist das nicht notwendigerweise der Fall. Denn bei diesen Erkrankungen steigt die Plasmakonzentration von α₁-M als Folge einer verminderten GFR an. Die Belastung der restlichen intakten Nephrone mit α₁-M nimmt zu und die α₁-M-Konzentration im Ultrafiltrat ist erhöht. Dadurch wird die Kapazität der Tubuluszellen dieser Nephrone zur Reabsorption von α₁-M überschritten und seine Konzentration im Endharn steigt an, ohne dass eine tubuläre Dysfunktion vorliegt. Es ist deshalb wichtig, diese Überlaufproteinurie von der tubulären Dysfunktion abzugrenzen. Das kann durch die Ratio α₁-M (mg)/Albumin (mg) im Urin erfolgen. Ein Wert < 0,1 spricht für die glomeruläre Proteinurie ein Wert ≥ 0,1 für eine gemischte Proteinurie /40/. Gemischte Proteinurien entstehen durch kombinierte Schädigung der Glomerula und Tubuli. Erkrankungen mit tubulärer Proteinurie sind aufgeführt in Tab. 12.9-9 – Glomeruläre und tubulo interstitielle Proteinurien.

Die Differenzierung verschiedener Formen der Proteinurie kann durch Beurteilung der Ausscheidung von α₁-M in Relation zur Ausscheidung von Albumin vermittels eines diagnostischen Diagramms erfolgen /41/ (Abb. 12.9-3 – Differenzierung der Proteinurieformen). Damit wird eine Differenzierung primärer von sekundären Glomerulopathien und von tubulo interstitiellen Nephropathien ermöglicht.

12.9.6.8.4 IgG-Ausscheidung

Das glomeruläre Filtersystem besitzt eine Ladungs bezogene sensitive Durchlässigkeit, die durch eine Poren vermittelte mechanische Größenselektivität ergänzt wird. Somit bestimmen Ladung und Porengröße den Durchtritt von Proteinen durch die glomeruläre Barriere.

Eine Verminderung der anionischen Ladung des Filtersystems führt zur vermehrten Ausscheidung negativ geladener Proteine wie Albumin, ohne dass großmolekulare Proteine wie IgG, die wegen ihres Molekulargewichtes nicht filtriert werden, im Urin auftreten. Ist die Porengröße des Filtersystems pathologisch verändert, treten auch große Moleküle in den Urin über. Das klassische Beispiel einer gestörten Ladungs bezogenen Selektivität ist die Minimal change-Glomerulopathie.

Werden Albumin und IgG im Urin bestimmt, kann die selektive (Ladungs abhängige) Proteinurie (hoher Albuminanteil) von der unselektiven Proteinurie (Ladung und Porengröße pathologisch verändert; hoher IgG-Anteil) differenziert werden. Ein Maß der Selektivität ist die Ratio IgG (mg)/Albumin (mg). Eine Ratio ≤ 0,03 spricht für die selektive, ein Wert > 0,03 für die nicht selektive glomeruläre Proteinurie /40/.

Bei glomerulären Erkrankungen werden neben Albumin und IgG auch niedermolekulare Proteine wie α₁-M vermehrt ausgeschieden und es resultiert ein gemischtes Proteinuriemuster. Bei der glomerulären Proteinurie wird aber niemals eine Ratio α₁-M/Albumin über 1 oder eine Ausscheidungsrate von α₁-M von > 100 mg/g Creatinin gemessen /42/. Erkrankungen mit glomerulärer Proteinurie zeigt b. 12.9-9 – Glomeruläre und tubulo interstitielle Proteinurien.

12.9.6.8.5 Neutrophiles Gelatinase-assoziiertes Lipocalin (NGAL)

NGAL, auch bekannt als Lipocalin 2, wird von vielen Geweben gebildet. Es besteht aus einem an die neutrale Gelatinase gebundenen Polypeptid (Lipocalin). NGAL hat ein Molekulargewicht von 25 kD. Die Mehrzahl der NGAL Moleküle liegt in monomerer Form vor, aber auch Dimere und Trimere sind vorhanden. Monomeres NGAL wird vom Tubulusepithel geschädigter Nieren in den Urin abgegeben während die dimere Form vorwiegend von neutrophilen Granulozyten stammt. Siderophoren sind die hauptsächlichen Liganden von NGAL. Eisen haltiges NGAL bindet an Oberflächenrezeptoren wie Megalin, wird aufgenommen und setzt das Eisen in den labilen Eisenpool dieser Zellen frei. Im Serum messbares NGAL kommt zum überwiegenden Teil aus den Nieren und zum geringeren Teil aus Granulozyten, aus der Lunge und der Leber. NGAL im Urin stammt vorwiegend von Epithelien des distalen Nephrons, obgleich ein Teil von einem systemischen Pool stammt, der aufgrund einer Schädigung des Tubulus der Reabsorption entgeht /43/.

NGAL ist ein Biomarker der akuten Niereninsuffizienz (Acute kidney injury, AKI) und innerhalb von 2–6 h nach Beginn der akuten Nierenschädigung im Serum und Spontanurin erhöht. Nach Herzchirurgie, nach Nierentransplantation und bei kritisch Kranken sind Werte > 150 μg/l als Hochrisiko-Prädiktor einer AKI zu werten (Area under curve 0,88). Die Höhe der Werte korreliert mit der Schwere der AKI. Werte ≤ 100 μg/l schließen eine AKI weitestgehend aus. Im Bereich von 100–150 μg/l ist das AKI Risiko moderat, Patienten mit Risikofaktoren einer AKI (alter Mensch, chronische Niereninsuffizienz, kardiovaskuläre Erkrankung) sollten bei Werten in diesem Bereich als Hochrisiko für eine AKI eingestuft werden.

In einem systematischen Review /44/ wurde der Nutzen von NGAL zur Vorhersage einer AKI bei Patienten mit Sepsis untersucht. Für die NGAL im Plasma ergaben sich folgende gepoolte Resultate: Diagnostische Sensitivität 83 % bei einer Spezifität von 57 %; positive Likelihood ratio 3,10 bei einer negativen Ratio von 0,24; Odds ratio 14,72 (95 % CI: 6,55–33,10).

12.9.6.8.6 Leitproteine bei prärenalen Proteinurien

Bei den prärenalen Proteinurien gelangen vermehrt systemisch produzierte, klein molekulare Proteine in den Primärharn. Ihre Konzentration überschreitet die tubuläre Reabsorptionskapazität und die Proteine werden im Endharn ausgeschieden. Es resultieren Überlaufproteinurien mit Ausscheidung freier Leichtketten beim multiplen Myelom, Myoglobin bei Rhabdomyolyse Hämoglobin beim Transfusionszwischenfall.

Hämoglobin und Myoglobin werden mit dem Teststreifen nachgewiesen, die Ausscheidung von Leichtketten durch die quantitative immunchemische Bestimmung der freien κ- und λ-Ketten im Urin. Siehe Beitrag 22.3.4 – Immunsubtraktion und Kapillarzonen-Elektrophorese.

12.9.6.8.7 Leitproteine bei renalen Proteinurien

Renale Proteinurien kommen als glomeruläre, gemischte glomerulär tubuläre und tubuläre Formen vor. Die Bestimmung der Leitproteine Albumin, IgG und α₁-Mikroglobulin und die SDS-PAGE ermöglichen eine Differenzierung dieser Proteinurieformen. Die glomerulären Proteinurien werden in selektive Formen (Störung des Anionenfilters) und nicht-selektive Formen (strukturelle Schädigung des Molekularsiebs) unterteilt (Tab. 12.9-10 – Klinische Bewertung der differenzierten Harnprotein-Analyse).

12.9.6.8.8 Leitproteine bei postrenalen Proteinurien

Durch die Bestimmung von Leitproteinen im Urin werden renale von postrenalen Hämaturien differenziert. Bei den postrenalen (urologischen) Blutungen ist das Proteinmuster im Urin dem des Serums vergleichbar, während bei der renalen (glomerulären) Hämaturie ein typisches glomeruläres Proteinmuster mit > 80 % Albuminanteil nachweisbar ist. Leitproteine der postrenalen Proteinurien sind Albumin und α₂-Makroglobulin (α₂-M). Das α₂-M ist ein großmolekulares Protein, das glomerulär nicht filtriert wird, auch wenn das glomeruläre Filtersystem geschädigt ist. Eine Differenzierung renaler von postrenalen Hämaturien kann durch Beurteilung der Ausscheidung von α₂-M in Relation zur Ausscheidung von Albumin vermittels der Ratio α₂-M (mg)/Albumin (mg) im Urin erfolgen. Ein Wert < 0,02 spricht für die renale Hämaturie ein Wert ≥ 0,02 für die postrenale Hämaturie. Die Differenzierung renaler von postrenalen Hämaturien ist jedoch nicht möglich, wenn Albumin im Urin < 100 mg/l beträgt /42/. Postrenale Proteinurien sind in Tab. 12.9-11 – Postrenale Proteinurien aufgeführt.

12.9.6.8.9 Medikamenten bedingte Proteinurien

Pharmaka, Umweltgifte und Röntgenkontrastmittel, die über die Nieren ausgeschieden werden, können eine Tubulo- und/oder Glomerulopathie verursachen. Nephrotoxische Medikamente und Röntgenkontrastmittel sind häufige Ursachen einer iatrogenen Nephropathie.

Tubuläre und glomeruläre Proteinurien sind Frühzeichen der toxischen Nephropathie und können als Leitparameter zur Dosisreduktion oder von nephroprotektiven Maßnahmen dienen (Tab. 12.9-12 – Toxische Nephropathien: Harnproteinbefunde und klinische Bewertung).

12.9.6.8.10 Leitproteine bei unilaterale Niere

Personen mit nur einer Niere, normaler GFR und normalem Blutdruck haben im Vergleich zu Gesunden eine höhere 24 h Ausscheidung von Totalprotein, aber keine selektive Proteinurie.

12.9.7 Hinweise und Störungen

Urinproben

Sammelurin /40/: Das in 24 h ausgeschiedene Urinvolumen schwankt intra- und interindividuell erheblich. Ein Problem ist die Urinsammlung, die selten zuverlässig durchführbar ist. Im Mittel beträgt das Harnvolumen in 24 h 1,5 Liter und die Ausscheidung von Creatinin einer 70 kg schweren Person etwa 1,5 g, so dass der Creatininwert im 24 h Sammelurin etwa 100 mg/dl (8,84 mmol/l) beträgt. Creatininwerte < 30 mg/dl (2,65 mmol/l) weisen auf eine Polyurie, eine artifizielle Verdünnung des Urins oder auf eine Person mit geringem Körpergewicht hin.

Erster Morgenurin /40/: Dieser Urin ist ein verhältnismäßig zuverlässiges Probengut, da er nach einer etwa 8 stündigen Ruheperiode gewonnen wurde. Er ist konzentriert, und die Volumenrate beträgt 20–50 ml/h, wenn am Abend zuvor ab 22 Uhr nichts mehr getrunken wurde.

Zweiter Morgenurin /40/: Die Probe sollte 2–4 h nach dem ersten Morgenurin gewonnen werden. Seine Qualität wird verbessert, wenn nach 22 Uhr ein Glas Wasser (200 ml) getrunken wird. Als größter Störfaktor tritt der Frühsport auf, der zu einer relativen Exsikkation führt und auch eine Belastungs induzierte benigne Proteinurie hervorruft.

Ratio Protein/Creatinin /40/: Der Bezug der Ausscheidung von Protein auf die von Creatinin ist eine Referenz zur Elimination der Volumenrate der Harnausscheidung. Die Ausscheidung von Creatinin über die Zeit ist relativ konstant und verfälschende Effekte durch Diurese und Antidiurese werden durch Bezug auf eine definierte Menge Creatinin rechnerisch eliminiert. Die ausgeschiedene Menge Creatinin einer gesunden Person beträgt etwa 20 mg/kg Körpergewicht in 24 h.

Einflussgrößen

Stress, körperliche Belastung und Fieber vor der Gewinnung der Proben können eine Proteinurie verursachen. Deshalb sollten pathologische Proteinresultate im Spontanurin in mehr als zwei unabhängigen Messungen bestätigt werden.

Bestimmungsmethoden Totalprotein

Teststreifen: Durch hohe Affinität der Indikatoren zu Aminogruppen resultiert eine gegenüber anderen Urinproteinen hohe Empfindlichkeit für Albumin und Transferrin. Andere Proteine und Mukoproteine verursachen erst in höheren Konzentrationen eine positive Reaktion. Freie Leichtketten werden nicht oder nur unregelmäßig angezeigt. Falsch negative Ergebnisse treten bei pH unter 4 und über 8 auf. Falsch positive Ergebnisse entstehen durch quarternäre Ammoniumbasen (Desinfektions- und Spülmittel, Medikamente).

Biuret-Reaktion: Akzeptable Methode, wenn die Proteine mit Trichloressigsäure gefällt und dann in Biuret-Reagenz gelöst werden. Ein besseres Fällungsmittel ist Tsuchias-Reagenz: 6 mol/l HCl, Wolframatphosphorsäure 1,7 % (w/v) in 80 % (v/v) Äthanol. Es werden auch Proteinfragmente und freie Leichtketten erfasst.

Turbidimetrische Bestimmung von Totalprotein: Fragmente von Proteinen, tubuläre Proteine, Glykoproteine und Tamm-Horsfall-Glykorotein werden zu niedrig oder nicht erfasst. Kontrastmittel, Harnsäure, Detergentien und Polyethylenglykol täuschen zu hohe Werte vor.

Bestimmungsmethoden Albumin

Einem frischen Mittelstrahlurin wird zur Bestimmung von Albumin der Vorzug gegeben.

Teststreifen: Diese Tests erfüllen nicht die Anforderungen zur Früherfassung einer diabetischen Nephropathie oder einer chronischen Niereninsuffizienz als Risikofaktor einer kardiovaskulären Erkrankung, denn die diagnostische Sensitivität beträgt nur 80 % bei einer Spezifität von 91 %  /44/.

Quantitative Bestimmung: Die Bestimmung von Albumin im Urin mit erfolgt mit immunnephelometrischen und Latex verstärkten immunturbidimetrischen Verfahren. Es wird jedoch nur immunreaktives Albumin bestimmt. Die Albuminbestimmung ist nicht standardisiert, da ein Referenzsystem fehlt, was die Verfügbarkeit einer Referenzmethode und von Referenzmaterial beinhaltet /45/. In einer Studie, wurde die Übereinstimmung quantitativer Immunoassays verschiedener Diagnostikahersteller zur Bestimmung von Albumin im Urin verglichen. Der Variationskoeffizient betrug 5,2–8,1 % und der Einfluss Proben spezifischer Einflussgrößen und Störfaktoren lag unter 10 %. Die mediane Differenz der Routinemethoden zur vergleichenden LC-MS/MS Methode war nahezu 40 %. Der mittlere Bias variierte von –35 % bis +34 % für Konzentrationen von etwa 15 mg/l und von –15 % bis +18 % für Konzentrationen von etwa 30 mg/l /46/. Die Untersuchungen dieser Studie zeigen, dass feste Entscheidungswerte nicht effektiv angewendet werden können aufgrund des Mangels an Übereinstimmung der verschiedenen Methoden /45/.

Ausscheidungen von Albumin können intraindividuell um 20–30 % schwanken und bei Diabetikern sogar noch mehr. Diagnostische Schlüsse sollten deshalb niemals aus den Werten einer Urinprobe gezogen werden /47/.

Albumin/Creatinin Ratio (ACR): Die ACR im zufälligen Urin (random urine) und die Ausscheidung von Albumin im 24 h Urin zeigen bezugnehmend auf die medizinische Bewertung vergleichbare Resultate /85/. Ein ACR Grenzwert von 30 mg Albumin/mmol Creatinin ist eine gutes Kriterium zur Erkennung oder Ausschluss einer signifikanten Albuminurie (≥ 300 mg/Tag). Umrechnung: 1 mg Albumin/g Creatinin = 0,113 mg/mmol.

Stabilität

Totalprotein: Lagerung des Harns nach Konservierung mit 0,1 % Natriumazid bis zu 7 Tage bei 20°C und bis zu 30 Tage im Kühlschrank, nicht einfrieren /48/.

SDS-PAGE: Lagerung des Harns nach Zusatz von Natriumazid, 0,1 % Endkonzentration im Urin, bis zu 45 Tage bei 20 °C und mehr als 6 Monate bei 4 °C. Einfrieren nach Zusatz von 50 g/l Saccharose /49/.

Leitproteine: Albumin, α₁-M und IgG zeigen bei Lagerung des nativen Urins bei Raumtemperatur und bei 4 °C innerhalb von 7 Tagen keine signifikante Abnahme /48/. Einfrieren bei –20 °C für 6 Monate führt zu einer Abnahme von im Median 47 % bei IgG, 14 % bei α₁-M und 5 % bei Albumin /48/.

Albumin: Im Urin kann Albumin bis zu 8 Wochen bei 4⁰C stabil bleiben /45/. Nach einer Untersuchung /50/ nimmt die Konzentration von Albumin, wenn bei -20⁰C für 1 Jahr gelagert, um 8–29 % ab, in Abhängigkeit von der Höhe der Ausgangskonzentration. Die größten Änderungen treten auf in den Konzentrationsbereichen 10–20 mg/l und 200–500 mg/l.

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12.10 Harnsteine

Christian Thomas, Lothar Thomas

12.10.1 Urolithiasis

Harnsteine treten im Nierenbecken, den Harnleitern und der Blase auf. Weltweit besteht eine unterschiedliche Prävalenz, die bis zu 20 % beträgt /1/. In Deutschland haben 1,5 % der Bevölkerung jährlich eine Steinperiode, das Verhältnis Männer zu Frauen ist nahezu gleich. Die Altersgruppe mit dem höchsten Risiko einer Ersterkrankung ist 25–50 Jahre. In den USA beträgt das Risiko im Leben an einem Steinleiden zu erkranken bei Männern 12 % und bei Frauen 5 % /2/. Etwa 50 % der Harnsteine gehen spontan ab, ein Drittel der Patienten bedarf einer klinischen Behandlung. Die Rezidivrate in 10 Jahren ist 25 % nach der ersten Steinperiode und 75 % bei wiederholten Steinperioden /3/. Die Prävalenz der Urolithiasis ist bei Kindern niedrig und beträgt, regional abhängig in den USA 1 auf 1.000 bis 7.600 Krankenhauseinweisungen.

Die Zusammensetzung der Harnsteine in den Entwicklungsländern besteht vorwiegend aus Phosphaten und Uraten und in den industrialisierten Staaten aus Calciumoxalat. Verschiedene Faktoren haben einen Einfluss auf die Ausbildung einer Urolithiasis (Tab. 12.10-1 –Faktoren die das Harnsteinrisiko erhöhen). Die Harnsteindiathese steigt mit der Prävalenz von Adipositas, metabolischen Syndrom und Diabetes mellitus. Neben diesen Patienten, die zum Kreis der idiopathischen Steinbildner zählen, können andere Erkrankungen wie Hyperparathyreoidismus, Zystinurie, Hyperoxalurie und Hypocitraturie eindeutig mit der Steindiathese assoziiert sein. Etwa 80 % der Bildner von Nierensteinen haben eine idiopathische Genese, 20 % eine familiäre Genese.

Die Präsenz von Harnsteinen kann eine Obstruktion der Harnwege, eine Infektion und eine Verminderung der Nierenfunktion verursachen. Auch wenn das Harnsteinleiden oft als eine akute Erkrankung evident wird, handelt es sich grundsätzlich um eine chronisch progressive Erkrankung, die mit dem Risiko der Niereninsuffizienz, der Hypertonie und der koronaren Herzkrankheit assoziiert ist.

Bei Patienten mit Nierensteinen sind die Diagnose von Risikofaktoren und die Analyse der Zusammensetzung eines Nierensteins wichtig zum prophylaktischen Management.

Lithogene Substanzen sind Calcium, Oxalat, Harnsäure, Phosphat und Cystin. Lithogene Wirkung haben ein saurer Urin und ein geringes Harnvolumen.

Antilithogene Substanzen sind Citrat und Magnesium.

12.10.1.1 Intratubuläre Nephrokalzinose

Kristallbildung und Kristallretention sind zwei Mechanismen von Bedeutung in der Harnsteinbildung und bestimmen die Ausbildung einer intratubulären Nephrokalzinose. Kalziumoxalat- oder Kalziumphosphat-Kristalle bilden sich in der tubulären Flüssigkeit als Ergebnis einer Übersättigung mit lithogenen Substanzen. Die Kristallbildung im distalen Nephron kann als ein Mechanismus erachtet werden, die erhöhte Menge an lithogenen Substanzen pro Volumeneinheit zu entsorgen.

Um eine sichere Passage von Kristallen zu gewährleisten muss die gesunde Niere /4/:

• Ein Epithel haben, das Kristalle nicht zurückhält.
• Die Nukleation, das Wachstum und die Aggregation von Kristallen unter Kontrolle halten, z.B. durch mikro-,und makromolekulare anti-lithogene Substanzen wie Citrat und Magnesium.
• Bei einer hohen intrazellulärer Konzentrationen von Calcium das antidiuretische Hormon so beeinflussen, dass die Wasserpermeabilität des Tubulus sich ändert. Der Anstieg der Konzentration von Calcium im distalen Tubulus führt zu einer verminderten Arginin-Vasopressin Sekretion über Calcium sensitive Rezeptoren und zur Vergrößerung des Urinvolumens, das einer Übersättigung des Harns mit lithogenen Substanzen entgegenwirkt.

Das Ausmaß der Kristallbildung und der Kristallaggregation ist ein biologischer Prozess, bei dem besondere epitheliale Phänotypen für eine sichere Kristalladhäsion verantwortlich sind. Bei Stress exprimieren die luminalen Oberflächen von noch nicht differenzierten oder enddifferenzierten Epithelien multiple Kristall bindende Proteine, Phospholipide, Hyaluran, Phosphatidylserin, Nucleolin-related Protein, Annexin II und Osteopontin. Die Proteine sind nicht präsent in der luminalen Membran intakter tubulärer Epithelien. Nukleation und Kristallbildung können jedoch auch im Interstitium stattfinden. Die Präsenz von Kristallen im Interstitium wird auch als interstitielle Nephrokalzinose bezeichnet.

12.10.1.2 Klinische Symptome und Diagnostik

Die Passage eines Steins durch die ableitenden Harnwege beginnt plötzlich mit kolikartigen Schmerzen, Übelkeit und Erbrechen und kann wenige Minuten bis mehrere Stunden dauern. Oft liegt auch eine Hämaturie vor. Bei Kindern ist das dramatische Auftreten eines Flankenschmerzes wie bei Erwachsenen eher unüblich, eine Hämaturie tritt in bis zu 90 % der Fälle auf und Vorschulkinder haben häufig zusätzlich eine Harnwegsinfektion /5/.

Eine präliminär klinisch radiologische Identifizierung von Bestandteilen der Steine sollte, wenn immer möglich, am asservierten Konkrement bestätigt werden /6/. Aus der Zusammensetzung des Steines sind wichtige Hinweise zur Ätiologie der Steindiathese ableitbar. Die Analytik der Steine geht jedoch zurück, da die offene Chirurgie zur Entfernung der Nierensteine zu Gunsten der Stoßwellenlithotripsie erheblich abgenommen hat und nicht immer untersuchungsfähiges Material gewonnen wird /7/. Eine Übersicht zur Zusammensetzung und Häufigkeit der verschiedenen Nierensteine in den westlichen Industrieländern zeigt Tab. 12.10-2 – Zusammensetzung und Häufigkeit von Harnsteinen.

Die Klassifikation des Harnsteins komplementiert, ersetzt aber nicht labordiagnostische Untersuchungen zur Beurteilung des metabolischen Zustandes des Steinbildners. Deshalb ist es erforderlich /7/:

• Durch Serum- und Urinuntersuchungen Risikofaktoren zu erkennen, die eine Bildung von Nierensteinen fördern.
• Die Effektivität der Therapie zu kontrollieren.

Nicht selten können aus der Zusammensetzung der Nierensteine Folgerungen zu metabolischen Störungen des Steinträgers abgeleitet werden:

• Der Nachweis eines Cystinsteins ist auf eine Cystinurie hinweisend.
• Calciumphosphatsteine können durch einen primären Hyperparathyreoidismus, eine Hyperkalziurie oder eine renal tubuläre Azidose bedingt sein.
• Calciumoxalatsteine weisen auf die primäre Hyperoxalurie, die vermehrte diätetischen Aufnahme von Oxalatvorläufern oder gastrointestinale Störungen hin.
• Reine Ammoniumuratsteine sind zwar in westlichen Ländern selten, aber häufig in Entwicklungsländern bei Kindern. Da die Steine sich im sauren Urin bilden, kommen sie in den westlichen Ländern häufiger als Blasensteine bei Laxantienabusus vor. Bei Laxantienabusus führt der verstärkte intestinalen Verlust von K⁺ zur vermehrten renalen Ausscheidung von NH₃⁺. Siehe auch Beitrag 8.8.4 – Störungen der Chloridausscheidung.

12.10.2 Untersuchung von Steinkonkrementen: Lithogene und anti-lithogene Substanzen

Bei Patienten mit den Symptomen einer Urolithiasis werden als Basisdiagnostik durchgeführt /7, 8/:

• Röntgenologische Untersuchungen, da mit der Bildgebung Aussagen zur Präsenz und der Harnsteinart gemacht werden können (Tab. 12.10-3 – Röntgenverhalten von Harnsteinen).
• Im Serum Creatinin, Harnsäure, Calcium, Totalprotein oder Albumin und Elektrolyte.
• Urinstatus auf Hämaturie, Leukozyturie, Proteinurie, pH, Osmolalität oder Harndichte und Bakteriurie, evtl. Harnkultur.

Bei Patienten mit positivem Harnsteinbefund werden weiterführend zur Basisdiagnostik Untersuchungen empfohlen /9/ . Siehe:

• Tab. 12.10-4 – Labordiagnostik zusätzlich zum Basisprogramm in Abhängigkeit von der Steinqualität
• Tab. 12.10-5 – Referenzbereiche der Soluta im Urin

Prinzipiell ist die Untersuchung des Steinpatienten unter der ihm gewohnten Diät sinnvoll, entspricht dies doch der metabolischen Situation, unter welcher ein Steinleiden sich entwickelt hat. Bei einer Steinerkrankung oder Entfernung eines Steins halten die meisten Patienten eine gewisse Diät ein, welche indessen oftmals nicht genügt, die weitere Entwicklung von Steinen zu vermeiden. Eine Diätanamnese ist für die Beurteilung von Urinbefunden in jedem Falle wichtig.

Ein weiterer Schritt bei Patienten mit rezidivierenden Nierensteinen oder Patienten mit einem erhöhten Risiko (Familienanamnese) ist die klinische Untersuchung auf Stoffwechselerkrankungen wie metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus, Gicht, Osteopathie, entzündliche Darmerkrankung, chronische Harnwegsinfektion und Nephrokalzinose /10/.

12.10.2.1 Untersuchung von Steinkonkrementen

Chemische Analysen liefern quantitative Angaben zu der Zusammensetzung von Nierensteinen. Die Analysen sind einfach durchführbar, zeigen aber nur eine moderate Übereinstimmung mit exakten Verfahren wie der Infrarotspektroskopie, der Thermoanalyse, der Polarisationsmikroskopie und der Röntgendiffraktion /12/.

Als eine Alternative kann die Mikroskopie an dünnen Schnitten der Konkremente durchgeführt werden.

12.10.2.2 Untersuchung von lithogenen und antilithogenen Substanzen

Oxalsäure im Urin

Prinzip: Der Nachweis von Oxalsäure erfolgt durch ein breites Spektrum von Verfahren, die alle unterschiedliche Werte ergeben. Angewendet werden enzymatische Methoden, gaschromatographische Verfahren, die Ionenchromatographie und HPLC gestützte Verfahren.

Citrat im Urin

Prinzip: In einem enzymatischen Test wird Citrat durch die Citratlyase in Oxalacetat und Acetat gespalten. In Gegenwart von Malatdehydrogenase und Lactatdehydrogenase wird anfallendes Oxalacetat und dessen Decarboxylierungsprodukt Pyruvat durch NADH₂ zu Malat und Lactat reduziert. Die verbrauchte NADH₂-Menge wird photometrisch gemessen /11/.

Cystin im Urin

Prinzip: Durch Cyanwasserstoff erfolgt die Reduktion von Cystin zu Cystein. Der Nachweis der SH-Gruppe von Cystein wird mit Nitroprussidnatrium geführt. Eine violett-rote Farbe zeigt die Positivität des Tests an. Die Nachweisempfindlichkeit des Tests beträgt 75 mg/l. Bei positivem Testausfall wird die Ausscheidungvon Cystin im Urin bestimmt /12/.

Harnsäure im Urin siehe Beitrag 5.4, Phosphat im Urin siehe Beitrag 6.3.

Zusätzliche Bestimmung von Kovariaten

Die nachfolgend aufgeführten Kovariaten sollten zusätzlich zu den lithogenen Substanzen bestimmt werden, da sie einen Einfluss auf deren Ausscheidung haben /13/:

• Na-Ausscheidung; sie ermöglicht die Abschätzung der täglichen Kochsalzaufnahme.
• Ausscheidung von Ammonium und Citrat; sind ein Kriterium der Säurebelastung durch die Nahrung.
• Sulfat: Die Ausscheidung gibt Auskunft über die Aufnahme von tierischem Protein und beeinflusst die Ausscheidung von Calcium unabhängig von der Säurebelastung
• Urin pH
• Urinvolumen
• Estimated GFR
• Familienanamnese.

12.10.3 Untersuchungsmaterial

Serum: 5 ml

24 h Sammelharn (2,5–3 Liter-Container)

• Für die Ausscheidung von Urat keinen Zusatz.
• Für die Ausscheidung von Elektrolyten keinen Zusatz.
• Für die Ausscheidung von Calcium, Oxalat, Magnesium, Citrat, Cystin, Creatinin; Vorgabe von 60 ml HCl, 2 mol/l.

Spontanharn: 10 ml

12.10.4 Referenzintervalle

Referenzintervalle von lithogenen Substanzen und abnorme Ausscheidungen, die mit einer Nephrolithiasis assoziiert sind, zeigt Tab. 12.10-5 – Referenzintervalle und abnorme Ausscheidungen bei Neprolithiasis.

12.10.5 Bewertung

Die Steinbildung ist das Resultat einer Imbalance zwischen der Löslichkeit von Soluta und ihrer Kristallisation. Deshalb ist die Konzentration an Soluta im Urin der entscheidende Faktor. Untersuchungen im Serum haben nur ergänzenden Charakter und dienen der Abklärung einer Grunderkrankung. Ein Teil der Steinträger hat keine Risikokonzentrationen der Harnbestandteile, aber ein zu niedriges 24 h Urinvolumen oder deutliche Veränderungen des pH.

Bei der ersten Vorstellung /3, 7/:

• Werden Patienten ohne Steinanamnese, die keine Erhöhung lithogenen Substanzen haben, nicht weiter untersucht.
• Patienten mit rekurrierender Nephrolithiasis und diejenigen mit dem ersten Steinanfall, die aufgrund der Anamnese das Risiko weiterer Krisen durch Nierensteine haben, benötigen ein langfristiges Management.

Die Übersättigung des Urins ist ein Zustand, bei dem die Konzentration löslicher Substanzen (lithogene Subsanzen) im Urin den Sättigungspunkt überschreitet und diese spontan präzipitieren, besonders, wenn inhibierende Substanzen (anti-lithogene Substanzen) der Steinbildung vermindert sind. Die lithogenen Substanzen aggregieren zu Kristallen und binden mit Adhäsionsmolekülen des Tubulusepithels. Zusätzlich fördern Moleküle wie Osteocalcin die Aggregation zu Kristallen während Prothrombin 1- Fragment und Osteopontin die Aggregation hemmen /10/.

12.10.5.1 Steintypen

Kalziumoxalatsteine sind die weltweit am häufigsten nachgewiesenen Harnsteine (Tab. 12.10-6 – Harnsteine).

Kalziumhaltige Steine

Bei Vorliegen kalziumhaltiger Steine, welche den größten Anteil ausmachen und oftmals Oxalat enthalten, sind die Bestimmung von Calcium, Phosphat und Parathormon im Serum wichtig sowie die Bestimmung von Calcium und Oxalsäure im 24 h Sammelurin.

Harnsäuresteine

Für die selteneren reinen Harnsäuresteine empfiehlt sich die Bestimmung von Harnsäure im 24 h Sammelharn.

Infektsteine

Infektsteine aus Magnesium-Ammoniumphosphat, die bei klinischer Angabe von Fieberschüben mit Flankenschmerzen sowie radiologisch als wenig dichte, oftmals große (Ausguss-)Steine diagnostiziert werden, erfordern für die unmittelbare Therapie eine komplette Steinentfernung und intensive antibiotische Behandlung.

Cystinsteine

Zum Ausschluss einer Cystinurie sollte bei Nephrolithiasis einmalig mittels qualitativem Schnelltest eine Untersuchung durchgeführt werden.

Medikamentensteine

Bei primär schwer zu identifizierenden Steinen muss an Medikamentensteine gedacht werden, die auftreten nach Therapie mit Triamteren, Indinavir, Salicylat, Antibiotika oder durch Oxipurinol, einem Metabolisierungsprodukt des Allopurinols.

12.10.5.2 Hyperkalziurie

Die Hyperkalziurie ist der häufigste pathologische Befund bei Nierensteinträgern und kann zur Bidung von Kalziumoxalat- und Kalziumphosphatsteinen führen. Siehe auch Beitrag 6.2.2 – Calciumausscheidung im Urin.

Die Mechanismen zur Bildung von Calciumoxalat- und Calciumphosphat-Nierensteinen sind /14/:

• Eine Erhöhung der Ca²⁺-Konzentration im Urin fördert die Steinbildung durch die Bildung von Kalziumsalzen.
• Durch die Neutralisation von Inhibitoren der Nukleation wird das Wachstum kalziumhaltiger Nierensteine gefördert. Solche negativ geladenen Inhibitoren sind z.B. Citrat und Glykosaminoglykane.

Drei pathogene Mechanismen sind zur Bildung kalziumhaltiger Nierensteine wesentlich (Abb. 12.10-1 – Mechanismen, die eine Hyperkalziurie bewirken):

• Die vermehrte intestinale Ca²⁺-Absorption.
• Eine defekte renal-tubuläre Ca²⁺-Reabsorption.
• Die verstärkte Ca²⁺-Resorption aus dem Skelett.

12.10.5.2.1 Absorptive Hyperkalziurie

Bei einer vorgegebenen Kalziumbelastung mit der Nahrung absorbieren Personen mit absorptiver Hyperkalziurie einen größeren Kalziumanteil als normal /13, 14/. Die Ca²⁺-Konzentration im Blut steigt leicht an, glomerulär filtrierte Ca²⁺ nehmen zu und die Parathormon (PTH) Sekretion wird supprimiert. Als Folge der erhöhten renalen Ca²⁺-Belastung und der PTH Suppression nimmt die tubuläre Reabsorption von Ca²⁺ ab und eine Hyperkalziurie resultiert. Die absorptive Hyperkalziurie soll für bis zu 50 % der Fälle die Ursache kalziumhaltiger Nierensteine sein, kommt aber selten allein vor und ist häufig verknüpft mit einem erhöhten Kalziumverlust aus dem Knochen und einer chronischen Azidose verknüpft. Häufig haben diese Personen eine Fasten-Hyperkalziurie > 250 mg/24 h (6,2 mmol/24 h), die aus verstärkter intestinaler Ca²⁺-Absorption und der PTH-Suppression resultiert.

Bei der absorptiven Hyperkalziurie wird eine genetische und eine erworbene Form unterschieden.

Genetische Form der absorptiven Hyperkalziurie

Die wesentliche hormonelle Determinante der enteralen Kalziumabsorption ist der Vitamin D Status. Es wird angenommen, dass eine erhöhte Endorgansensitivität für 1,25(OH)₂D vorliegt /15/. Auf Grund einer genetisch bedingten vermehrten Ausstattung des Dünndarms mit Vitamin D-Rezeptoren, der verstärkten Bindung von 1,25(OH)₂D und der Zunahme des Vitamin D-abhängigen Ca²⁺-bindenden Proteins kommt es zu einer erhöhten intestinalen Ca²⁺-Absorption, aus der eine Hyperkalziurie resultiert /14/.

Erworbene Form der absorptiven Hyperkalziurie

Es wird vermutet, dass eine an tierischem Protein reiche Nahrung einen erhöhten Einbau von ω-Fettsäuren (Arachidonsäure), in Zellmembranen bewirkt /13/. Daraus resultiert die vermehrte Bildung von Prostaglandin E₂. Es ergeben sich Änderungen in Skelettsystem, Darm und Nieren, die zu einer Hyperkalziurie führen /14, 16/.

12.10.5.2.2 Renale Hyperkalziurie

Es liegt ein Defekt des renal tubulären Mechanismus der Ca²⁺-Reabsorption vor /14/. Auf Grund des beständigen Ca²⁺-Verlusts resultiert ein sekundärer Hyperparathyreoidismus, die vermehrte Bildung von 1,25(OH)₂D und eine erhöhte intestinale Ca²⁺-Absorption. Es liegt eine Nüchtern-Hyperkalziurie vor, die durch Gabe von Thiazid Diuretika normalisiert werden kann /14/.

12.10.5.2.3 Resorptive Hyperkalziurie

Die resorptive Hyperkalziurie ist die Folge eines Adenoms der Nebenschilddrüsen mit Ausbildung eines primären Hyperparathyreoidismus /14/. Die exzessive Synthese von PTH verursacht nicht nur eine erhöhte Resorption von Ca²⁺ aus dem Skelettsystem, sondern auch die renale Synthese von 1,25 (OH)₂D. Dadurch kommt es zusätzlich zu einer erhöhten intestinalen Ca²⁺-Absorption.

12.10.5.2.4 Hyperkalziurie und Hypernatriurie

Die Hyperkalziurie kann durch eine vermehrte Zufuhr von Kochsalz bedingt sein /17/. Beträgt die Na⁺-Ausscheidung > 100 mmol/24 h, so führt jeder weitere Anstieg um 100 mmol zu einer Zunahme der Ca²⁺-Ausscheidung um 1,25 mmol/24 h (50 mg/24 h). Die Na⁺-Ausscheidung ist deshalb ein wichtiger Indikator zur Beurteilung des diätetischen Einflusses auf die Ca²⁺-Ausscheidung, denn eine Restriktion von Na⁺ reduziert die Hyperkalziurie.

12.10.5.2.5 Diagnostische Interpretation bei Hyperkalziurie

Resorptive Hyperkalziurie

Wird die Hyperkalziurie von einer Hyperkalziämie bzw. einem Calciumwert am oberen Referenzbereich und einer Hypophosphatämie begleitet, besteht der Verdacht auf einen primären Hyperparathyreoidismus /18/. Siehe auch Beitrag 6.4 – Parathormon. Erhöhte PTH Werte bestätigen die Vermutungsdiagnose. Können ein erhöhtes Serumcalcium oder eine Hypernatriurie die Hyperkalziurie nicht erklären, muss eine absorptive oder renale Hyperkalziurie in Betracht gezogen werden.

Absorptive Hyperkalziurie

Es bestehen eine Hyperkalziurie nüchtern, Serumcalcium ist im oberen Referenzbereich, PTH ist niedrig normal und der Kalziumabsorptions-Test ist normal (Tab. 12.10-7 – Calcium/Creatinin-Ratio bei Gesunden und Patienten mit absorptiver und resorptiver Hyperkalziurie im Ca-Absorptions-Test).

Renale Hyperkalziurie

Es bestehen eine Hyperkalziurie nüchtern, Serumcalcium ist niedrig-normal, PTH ist erhöht. Die Gabe von Thiazid-Diuretika korrigiert die-Hyperkalziurie und supprimiert die Sekretion von PTH.

12.10.5.3 Hyperoxalurie

Die Oxalsäure (HOOC-COOH) ist ein unlösliches Metabolisierungsprodukt beim Menschen und wird in Form ihres Kalziumsalzes renal ausgeschieden. In den renalen Tubuli hat das Salz die Tendenz zur Kristallisation. Subepitheliale Kalzifizierungen der renalen Papillen (Randall`s plaques) fungieren als Anker für Kalziumoxalatkristalle und werden als ein fördernder Faktor der Steinbildung und der Nephrokalzinose vermutet. Die progressive renale Schädigung ist eine Kombination der toxischen Oxalatwirkung, der intratubulären und interstitiellen Ablagerung von Kalziumoxalat, der Obstruktion der Harnwege durch Nierensteine und der häufig folgenden Infektionen. Die Hyperoxalurien werden in primäre und sekundäre Formen unterteilt /19/.

12.10.5.3.1 Primäre Hyperoxalurien (PH)

Die PH haben eine Prävalenz von 1–3 Fällen auf 1 Mio. Einwohner. Die Inzidenz in Europa beträgt 1 Fall auf 120.000 Lebendgeburten und Jahr und hat einen Anteil am Endstadium der chronischen Nierenerkrankung bei Kindern von 1–2 %. Drei Typen der PH, bei denen es sich um autosomal-rezessive Erkrankungen handelt, werden unterschieden. Jeder Typ wird durch einen Enzymdefekt verursacht und betrifft unterschiedliche Zellorganellen /19, 20/.

PH 1 (OMIM 604285): Es handelt sich um eine seltene autosomal rezessive Nierenstein Erkrankung und beruht auf einem Mangel an Alanin-Glyoxalat-Aminotransferase (AGT) in den Peroxisomen. Das Enzym ist Pyridoxal-5’Phosphat abhängig und katalysiert die Transamination von dem Oxalatvorläufer Glyoxalat zu Glycin (Abb. 12.10-2 – Metabolische Wege der Oxalatbildung in der Leber). Der Enzymmangel resultiert in der Anhäufung von Glyoxalat und exzessiven Bildung von Oxalat und Glycolat mit erhöhter Oxalsäurekonzentration im Serum. Ursache der PH 1 sind mindestens 178 Mutationen im Gen AGXT, meist handelt es sich um Punktmutationen. Die Häufigsten sind Gly170Arg und c.33dupC mit jeweils 30 % und 11 %. Klinisch auffällig werden die Patienten häufig im Kindesalter mit den Beschwerden Nierensteine, Nephrokalzinose und dem Endstadium einer chronischen Niereninsuffizienz. Aufgrund der systemischen Oxalose kommt es zur Ablagerung von Oxalsäure im Knochen, der Retina, dem Herzen und der Haut /42/.

PH 2 (OMIM 260000): Es liegt ein Defekt der Glyoxalat-Hydroxypyruvat-Reduktase (GRHPR)vor. Das vorwiegend im Zytosol der Hepatozyten lokalisierte Enzym katalysiert die Reduktion von Glyoxalat zu Glykolat (Abb. 12.10-2) und von Hydroxypyruvat zu D-Glycerat. Bei einem Mangel an GRHPR metabolisiert die LDH angehäuftes Glyoxalat zu Oxalsäure. Ursache der PH 2 sind mindestens 30 Mutationen im Gen GRHPR, von denen die Mutationen c.103delG und c.403_–404+2delAAGT relativ häufig sind.

PH 3 (OMIM 613616): Die Störung resultiert aus einem Defekt des leberspezifischen Enzyms 4-Hydroxy-2-Oxo-glutarat-Aldolase (HOGA), das eine Rolle im Metabolismus des Hydroxyprolins spielt. Ursache der PH 3 sind mindestens 19 Muationen im Gen HOGA1.

Klinik

Klinische Symptome der PH können in jedem Lebensalter auftreten, der Median liegt bei 5,5 J. Das Spektrum der primären Symptome reicht von der kindlichen Nephrokalzinose bis zu Nierensteinbeschwerden im Erwachsenenalter. 20–50 % der Patienten haben zum Diagnosezeitpunkt eine fortgeschrittene chronische Nierenerkrankung /19/. Die Ablagerung von Oxalatkristallen erfolgt bevorzugt in den Nieren, den Blutgefäßen und den Knochen. Der häufigste Subtyp ist die PH 1, besonders im Kindesalter.

Absorption des Oxalats

Das Oxalat im Plasma stammt aus endogenem Oxalat, das von der Leber gebildet wird und auch aus Oxalat und seinen Vorläufern, die enteral absorbiert werden. Im Darm wird das mit der Nahrung aufgenommene Oxalat von dem Rezeptor SLC26A3 (es handelt sich um den Cl^–/HCO_3– Austauscher) parazellulär absorbiert. Die SLC26A3 vermittelte Sekretion von Oxalat begrenzt aber die Nettoabsorption von Oxalat. Das geschieht auch durch die intestinalen Bakterien. Sie zersetzen einen Teil des Oxalats und reduzieren somit die Aufnahme von Oxalat aus dem Darm. Auch binden im Darm vorhandene Ca²⁺ an Oxalat und bilden unlösliches Calciumoxalat, das nicht absorbiert, aber mit dem Stuhl ausgeschieden wird und somit ebenfalls die Resorption von Oxalat begrenzt. Fettsäuren im Darm binden Ca²⁺ und fördern somit die Aufnahme vom Oxalat /20/.

Labordiagnostik

Die Nierensteine sind zu > 95 % Oxalatmonohydrat (Whewellit). Kinder haben erhöhtes Creatinin und eine metabolische Azidose. Als pathologisch gelten folgende Ausscheidungen bei der PH /20, 21/:

• Oxalsäure ≥ 0,56 [mmol × 24 h^–1 × (1,73 m²)^–1] bzw. ≥ 50 [mg× 24 h^–1 × (1,73 m²)^–1]. Die Oxalsäure tendiert bei der PH 1 mit 2,14 ± 1,29 [mmol × 24 h^–1 × (1,73 m²)^–1] zu höheren Werten als die PH 2 mit 1,46 ± 0,49 [mmol × 24 h^–1 × (1,73 m²)^–1].
• Glycolat ≥ 0,93 [mmol × 24 h^–1 × (1,73 m²)^–1] bzw. ≥ 70 [mg × 24 h^–1 × (1,73 m²)^–1].
• Ein bei der PH 1 erhöhter Wert von Glycolat hilft bei der Abgrenzung zur PH 2.

Oxalat bei Niereninsuffizienz: Die Konzentrationen im Plasma betragen bei Patienten im Endstadium der chronischen Nierenerkrankung (ESRD) 20–60 μmol/l (1,8–5,4 mg/l) und bei PH-Patienten mit ESRD über 60–100 μmol/l (5,4–9,0 mg/l) /18/.

Ausscheidung von Calcium: Niedrig bei PH 1 und PH 2, variabel bei PH 3.

Definitive Diagnose der PH: Erfordert molekulargenetische Untersuchungen. Etwa 80 % der Patienten haben den PH 1-Typ. Besteht in der Leberbiopsie kein Mangel an AGT und GRHPR können die PH 1 und PH 2 ausgeschlossen werden.

12.10.5.3.2 Sekundäre Hyperoxalurie

Sekundäre Hyperoxalurien sind die häufigste Ursache der Harnsteinbildung und können beruhen auf:

• Der verstärkten Oxalsäurebelastung.
• Der vermehrten intestinalen Absorption.
• Einer Niereninsuffizienz.
• Übermäßiger Supplementierung mit Vitamin C.

Erhöhte Oxalsäurebelastung

Die erhöhte Aufnahme Oxalat-reicher Nahrungsmittel wie Rhabarber, rote Beete, Spinat, Mandeln, Tofu, Tee, Schokolade kann zu einer milden Hyperoxalurie bis 60 [mg × 24 h^–1 × (1,73 m²)^–1] bzw. 0,67 [mmol × 24 h^–1 × (1,73 m²)^–1] führen. Die Absorption von Oxalsäure ist vom Kalziumanteil in der Nahrung abhängig. Ist dieser hoch, wird wenig Oxalat absorbiert, da ein erheblicher Anteil des Oxalats als Calciumoxalat gebunden und somit nicht absorbiert wird. Zur vermehrten Synthese von Oxalsäure können auch Vorläufer des Oxalatmetabolismus wie Ascorbinsäure, Fructose, Xylose und Hydroxyprolin führen. Im Plasma ist die Oxalatkonzentration im Bereich von 1–5 μmol/l (90–450 μmol/l) und wird übersättigt bei Werten ≥ 30 μmol/l (2,7 mg/l) /21, 22/.

Enterale Absorption von Oxalsäure

Die tägliche Oxalsäureaufnahme mit der Nahrung beträgt 50–200 mg, kann aber bis zu 1.000 mg zunehmen. Davon werden 5–15 % absorbiert, und zwar über die Gesamtlänge des Dünndarms, auch der Dickdarm nimmt an der Absorption teil. Der Hauptanteil des mit der Nahrung aufgenommenen Oxalats wird innerhalb von 4–8 h absorbiert /22/.

Oxalat-degradierende Bakterien spielen eine Rolle in der Kontrolle des Oxalattransports. So ist das Kolon mit dem Anaerobier Oxalobacter formigenes besiedelt. Es wird angenommen, dass eine mangelnde Kolonisation mit diesem Keim eine Ursache von erhöhter Oxalsäureabsorption und damit ein Risikofaktor für Nierensteine sein könnte.

Eine moderate bis schwere enterische Hyperoxalurie entsteht bei Zuständen mit intestinaler Malabsorption von Fetten und Gallensäuren. In dieser Situation liegt eine verstärkte Absorption von Oxalsäure vor, da Calcium der Nahrung, das normalerweise die Oxalsäure komplexiert, an Fettsäuren gebunden wird. Dadurch kann die freie Oxalsäure gut absorbiert werden. Insgesamt wird also ein höherer Anteil der mit der Nahrung aufgenommenen Oxalsäure absorbiert. Es handelt sich um Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung wie Colitis ulcerosa, M. Crohn und solchen mit Ileo-jejunalem Bypass. Bei Hyperoxalurie besteht auch häufig eine verminderte Citrat- und Magnesium-Ausscheidung und der Urin-pH ist niedrig /22/.

Renale Oxalsäureausscheidung

Oxalat wird, da nicht Protein-gebunden, glomerulär filtriert und auch in den proximalen Tubulus sezerniert. Auf Grund der Wasserrückresorption im Tubulus ist die Oxalatkonzentration im Urin etwa 100-fach höher als im Plasma. Insgesamt ist der Urin stark mit Calciumoxalat übersättigt und beim physiologischen pH von 7,0 bildet Oxalat unlösliche Kristalle mit Calcium, denn in wässriger Lösung ist Oxalsäure nur bis zu einer Konzen-tration von 56 μmol/l (5 mg/l) löslich. In 24 h werden jedoch in der Regel mit 1,5 Liter Harn 0,44 mmol (40 mg) ausgeschieden /21, 22/.

Bei einer Übersättigung adhärieren die Kristalle an den Tubuluszellen, einige migrieren in das Interstitium und verursachen dort eine Inflammation mit konsekutiver interstitieller Fibrose, die progressiv zur Nephrokalzinose und Nierensteinbildung führen kann /20/. Sekundäre Komplikationen sind Obstruktion von Tubuli und Sammelrohren sowie Harnwegsinfektion.

Entwickelt sich eine Niereninsuffizienz oder besteht diese schon, so kommt es bei einem Abfall der GFR < 30–40 [ml × min^–1 × (1,73 m²)^–1] zu einem Anstieg der Oxalatkonzentration, die leicht die Konzentration der Übersättigung (30 mmol/l) überschreiten kann. Es resultiert eine systemische Ablagerung von Calciumoxalat in den Nieren und in extrarenalen Geweben wie Myokard, Gefäßwänden, Knochen, Zentralnervensystem und Augen.

Supplementierung mit Ascorbinsäure: Vitamin C wir im Urin in nicht metabolisierter Form und als Oxalat ausgeschieden. Ascorbinsäureeinnahme von > 1 g täglich erhöht mit einem relativen Risiko (RR) von 2,23 (1,28–3,88) die Inzidenz von Nierensteinen. Bei Einnahme von weniger als 7 mal wöchentlich beträgt das RR 1,66 (0,99–2,79) /23/.

Labordiagnostik

Während bei der primären Hyperoxalurie die Oxalsäure-Ausscheidung immer über 1,0 [mmol × 24 h^–1 × (1,73 m²)^–1] beträgt, ist sie bei der sekundären Form in der Regel 0,55–0,8 [mmol × 24 h^–1 × (1,73 m²)^–1] bzw. 50–72 [mg × 24 h^–1 × (1,73 m²)^–1] bei einem oberen Referenzbereichswert von 0,50 [mmol × 24 h^–1 × (1,73 m²)^–1] bzw. 45 [mg × 24 h^–1 × (1,73 m²)^–1] /20/.

12.10.5.4 Hyperurikosurie

Die Harnsäure-Urolithiasis kann vorkommen in Form reiner Harnsäuresteine oder als Harnsäure-Calcium Mischstein. Die Inzidenz der Harnsäuresteine ist regional unterschiedlich und beträgt in den USA und Großbritannien 5–10 %, in Deutschland 25 % und dem mittleren Osten 30 % /24/. Etwa 5 % der Nierensteinträger haben Harnsäure-Calcium Mischsteine /25/. Ein kleiner Teil der Patienten mit Harnsäuresteinen hat eine erhöhte Ausscheidung der Harnsäure, bei den meisten ist diese jedoch normal. Das gemeinsame Merkmal dieser Patienten ist der niedrige pH des Urins, der die Präzipitation der Harnsäure fördert /24/. Zur Hyperurikosurie siehe auch Beitrag 5.4 – Harnsäure.

Harnsäure (C₅H₄N₄O₃) fördert die Bildung von Salzkristallen.Faktoren der Kristallisation von Harnsäure sind /24/:

• Ein kontinuierlich saurer Urin, er ist die prinzipielle Determinante der Bildung von Harnsäuresteinen. Harnsäure ist eine schwache Säure mit einem aktuellen Urin-pK von 5,35. Bei diesem pH liegt etwa die Hälfte der Harnsäure in ihrer nicht dissoziierten kaum löslichen Form vor. Bei dem pH 4,5 sind nur 100 mg nicht dissoziierte Harnsäure und 10 mg Urat gelöst, beim pH von 5,5 sind es je 200 mg Urat und Harnsäure ,aber 1.100 mg Urat bei pH 6,5 /24/. Dies zeigt, dass eine Mehraufnahme des Urins an Urat nur durch eine Erhöhung des Harn-pH möglich ist. Bei den meisten Patienten ist ein zu niedriger Harn-pH die Ursache der Uratsteinbildung. Er beruht entweder auf einer verstärkten H⁺-Sekretion, einer defekten NH₄⁺-Ausscheidung oder der Kombination beider.
• Eine Hyperurikosurie, die auf einer erhöhten Synthese, einer vermehrten renalen Ausscheidung oder einer Kombination beider beruht. Nur ein kleiner Teil der Patienten mit Harnsäuresteinen hat eine vermehrte Ausscheidung der Harnsäure. Wird die Hyperurikosurie als eine Ausscheidung > 750 mg/24 h (4,5 mmol/24 h) bei Frauen und > 800 mg/24 h (4,8 mmol/24 h) bei Männern definiert, so haben etwa ein Drittel der Gesunden und ein Drittel der Träger von Kalziumoxalatsteinen eine Hyperurikosurie. Nur 15 % der Patienten scheiden jedoch mehr Harnsäure als 1.000 mg/24 h (5,9 mmol/24 h) aus. Von allen Steinträgern haben nur 10 % eine Hyperurikosurie als metabolische Abnormität, jedoch bei 40 % aller Steinträger wird sie in Kombination mit anderen Risikofaktoren der Steinbildung gefunden /25/.
• Ein niedriges Harnvolumen. Die Oligurie ist ein unabhängiger Risikofaktor der Urat Nephrolithiasis in Trockengebieten /24/.

12.10.5.4.1 Ätiologie der Harnsäurestein Diathese

Die ätiologischen Mechanismen der Bildung von Steinen aus Harnsäure sind verschieden und umfassen angeborene, erworbene und idiopathische Ursachen. Letztere sind die Häufigsten. Idiopathischer Genese sind diejenigen, die weder den angeborenen, noch den sekundären Ursachen zugerechnet werden können. Harnsäuresteine kommen vermehrt beim metabolischen Syndrom, dem Diabetes mellitus Typ 2 und der Adipositas vor /24, 25/.

Angeborene Ursachen

Monogene Störungen des Harnsäuremetabolismus: Der Defekt des Enzyms Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesh-Nyhan Syndrom), die vermehrte Aktivität der Phosphoribosyl-Pyrophosphat-Synthase und der Defekt des Enzyms Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase führen zu Harnsäurewerten > 10 mg/dl (595 μmol/l) im Serum und einer Ausscheidung > 1.000 mg/24 h (5,9 mmol/24 h).

Gicht: Die Inzidenz der Bildung von Harnsäuresteinen ist direkt proportional dem Ausmaß der Hyperurikosurie. Die primäre Gicht geht mit einer Verminderung des Harn-pH und einer reduzierten fraktionellen Exkretion von Harnsäure einher.

Adenin-Phosphoribosyl-Transferase Defizienz: Etwa 1 von 1.000 Steinträgern hat eine Defizienz des Enzyms Adenin-Phosphoribosyl-Transferase, das im Purinmetabolismus eine Rolle spielt (siehe Beitrag 5.4 – Harnsäure). Adenin wird nur zu 2,8-Dihydroxyadenin oxidiert, im Urin ausgeschieden, wo es zur Steinbildung führt. Die Diagnose der autosomal rezessiven Erkrankung erfolgt durch den Nachweis des Enzymmangels in roten Blutzellen /7/.

Sekundäre Ursachen

Diarrhoe: Chronische Durchfallerkrankungen wie Colitis ulcerosa, M. Crohn, Ileoostomie begünstigen die Bildung von Uratsteinen durch niedrige Urinvolumina und Bildung eines sauren Urins /24/. Dieser wird auf Grund des Verlusts von HCO₃^– in den Darm und einer Störung der Ausscheidung von NH₄⁺-gebildet (siehe Beitrag 8.8.4 – Störungen der Chloridausscheidung).

Oligurie: Schwitzen und schwere körperliche Arbeit, insbesondere bei hoher Umgebungstemperatur, sind im Nahen Osten wichtige Ursachen der Uratsteinbildung /24/.

Purin-reiche Kost: Die übermäßige Aufnahme von tierischem Protein erhöht die Belastung des Organismus mit Harnsäure, senkt den pH und vermindert die Konzentration von Citrat im Urin. Bei 70 % der Patienten mit Hyperurikosurie beruht diese auf einer erhöhten Aufnahme von Purinen /24/.

Überproduktion von Purinen: Die Einschmelzung von körpereigenem Gewebe, eine myeloproliferative Erkrankung und hämolytische Anämie und führen zur erhöhten Bildung von Harnsäure. Etwa 30 % der Patienten mit Hyperurikosurie haben diese durch eine erhöhte endogene Produktion.

Urikosurische Substanzen: Sie können zu transienten Hyperurikosurien führen, z.B. Probenicid, Salicylsäure in hohen Dosen, Röntgenkontrastmittel.

12.10.5.4.2 Idiopathische Harnsäurestein Diathese

Die zwei wesentlichen Faktoren der idiopathischen Diathese von Harnsäuresteinen, bedingt durch einen zu niedrigen pH in den distalen Tubuli und den Sammelrohren, sind die defekte Bildung von NH₄⁺ und eine erhöhte Nettoexkretion von Säuren. Normalerweise wird die Säure-Basen Balance und die effektive Pufferung der anfallende H⁺ in den Nieren durch die Pufferssysteme H₂CO₃–HCO₃^– und NH₃–NH₄⁺-aufrecht erhalten. Letzteres hat mit einem pKa von 9,2 und eine hohe Pufferkapazität für H⁺. Restliche H⁺ werden durch titrierbare Säuren gepuffert. Somit wird insbesondere bei Säurebelastung der Urin-pH in einem bestimmten Bereich konstant gehalten. Bei einer defekten NH₄⁺-Bildung muss bei Säurebelastung die Pufferung allein durch die titrierbaren Säuren erfolgen. Ein inadäquat saurer Urin, bedingt durch eine verminderte NH₄⁺-Bildung wird bei Adipositas, metabolischem Syndrom und Insulinresistenz nachgewiesen /20/. Siehe auch Abb. 8.8-4 – H+-Sekretion in die kortikalen Sammelrohre durch die α-Zwischenzellen vermittels der vakuolären H+-ATPase und der H+-K+-ATPase).

Ein inadäquat saurer Urin wird z.B. bei diesen Patienten durch eine an Fleisch reiche Kost gebildet /21/. So bewirkt die Aufnahme von Schwefel haltigen Aminosäuren die Sekretion von H₂SO₄ in das Tubuluslumen. Die freigesetzten H⁺ werden von HCO₃^– titriert. Bei einem Urin-pH ≤ 6 ist aber kein HCO₃^– zur Titration mehr vorhanden und die Titration muss allein durch NH₄⁺ erfolgen.

12.10.5.5 Hypocitraturie

Citrat hemmt im Urin die Steinbildung durch Komplexierung von Ca²⁺ in einer löslichen Form und durch Effekte an Urinkristallen, die ein Wachstum zu Steinen verhindern. Citrat ist eine Tricarbonsäure mit den pKa’s von 2,3 von 4,3 und 5,6. Im Plasma liegt es als trivalentes Anion vor. Citrat ist in Früchten enthalten. Die Hypocitraturie ist in 20–60 % der Fälle an der Bildung kalziumhaltiger Nierensteine beteiligt, aber niemals der entscheidende Faktor, ausgenommen ist die renal tubuläre Azidose /26/. Ursache der hohen Prävalenz der Hypocitraturie soll z.B. in Thailand eine zu niedrige Aufnahme von Citrat mit der Nahrung und eine erhöhte renale Resorption von Citrat durch eine inkomplette chronisch metabolische Azidose sein /27/.

In der Niere wird Citrat frei filtriert und zu 65–90 % vorwiegend im proximalen Tubulus als divalentes Anion rückresorbiert. Der Rest erscheint im Endharn.

Änderungen der Säure-Basen Homöostase haben einen wichtigen Einfluss auf die tubuläre Reabsorption und die Ausscheidung von Citrat /26/. Siehe Abb. 12.10-3 – Transport von Citrat im proximalen Tubulus der Nieren.

Ursachen von Änderungen der Säure-Basen Homöostase sind:

• Bei intrazellulärer Azidose der Tubuluszellen nimmt die tubuläre Reabsorption von Citrat zu und es kann eine Hypocitraturie resultieren.
• Änderungen des luminalen pH verursachen eine erhebliche Veränderung der tubulär reabsorbierten Citrats. Da der oberste pKa von Citronensäure 5,6 ist, steigt die Konzentration von divalenten Citratanionen an, wenn der pH im Tubuluslumen fällt. So resultiert ein 3 facher Anstieg von resorbierbaren divalenten Citratanionen, wenn der pH von 7,4 auf 6,9 abfällt /26/.
• Änderungen der Säure-Basen Homöostase sind die wesentlichen Determinanten der tubulären Reabsorption von Citrat und dessen Ausscheidung im Urin.

Ursachen einer Hypocitraturie können sein /17/:

• Zustände, die zu einer chronisch systemischen Azidose führen oder auf Grund einer erhöhten Belastung des Tubulus mit Säuren eine erhöhten Reabsorption von Citrat bweirken. Das ist der Fall bei chronischer Diarrhoe, bei Infektionen oder hoher Zufuhr von tierischem Protein. Ursache der metabolischen Azidose mit schwerer Hypocitraturie (< 100 mg/24 h; 0,52 mmol/24 h) sind chronische Diarrhoe, Gastrektomie und ulcerative Colitis.
• Hypokaliämie und Kaliummangel. Bei Mangel an Kalium fällt der intrazelluläre pH ab und trotz einer systemischen Alkalose nimmt die renal tubuläre H⁺-Sekretion zu. Mangel an Kalium erhöht den Citrattransport in die proximale Tubuluszelle.
• Renal tubuläre Azidose Typ 1. Siehe Tab. 8.8-5 – Renal-tubuläre Azidosen.

Ursachen der Hypocitraturie in Abwesenheit einer Azidose sind /17/:

• Thiazid Diuretika. Sie erniedrigen die Citratausscheidung, besonders bei einem Kaliummangel.
• Schwere körperliche Arbeit, chronische Niereninsuffizienz und hohe Kochsalzzufuhr.

Zur Erhöhung der Konzentration von Citrat im Urin wird Kaliumcitrat verabreicht. Dies wird zu HCO₃^– metabolisiert, dadurch wird die Alkalibelastung des Urins erhöht und die tubuläre Reabsorption von Citrat vermindert.

12.10.5.6 Hypomagnesiurie

Magnesium ist im Urin ein Inhibitor der Bildung von Kalziumsalzen. Eine niedrige Konzentration von Magnesium im Urin fördert die Bildung von Kalziumsalzen.

12.10.5.7 Niedriger Urin-pH

Die exzessive Aufnahme von Säuren mit der Nahrung durch eine Kost aus tierischem Protein kann eine hohe Ausscheidung von Harnsäure, Citrat und Sulfat verursachen und den 24 h Urin auf einen pH von 5,5 bis 5,0 absenken. Konstant saure pH-Werte < 6,0 im Urin pH-Tagesprofil sind Indikator einer Säurestarre und begünstigen die Bildung von Harnsäuresteinen und Calciumoxalatsteinen und die gemeinsame Kristallisation beider /16/.

12.10.5.8 Hoher Urin-pH und Hyperphosphaturie

Die Hyperphosphaturie kann unterschiedlicher Ätiologie sein, z.B. abhängig von der gastrointestinalen Absorption, der renalen Reabsorption, den Kotransportern von Phosphat, von diätetischen Faktoren und von Hormonen /28/. Die Prävalenz von Calciumphosphatsteinen nimmt zu, insbesondere bei Frauen /29/.

Unterschieden werden anhand der Mineralform:

• Der Carbonatapatit Ca₁₀(PO₄,CO₃OH)₆(OH)₂. Er kristallisiert bei einem pH ≥ 6,8 und tritt besonders in Assoziation mit Infekten der Harnwege und als Bestandteil von Calciumoxalatsteinen auf.
• Der Brushit (CaHPO₄ × 2 H₂O) der in dem engen pH-Bereich des Harns von 6,5–6,8, bei einer Hyperkalziurie > 8,0 mmol/24 h und Phosphatausscheidungen > 35 mmol/24 h gebildet wird.

Kalziumphosphat Steinbildner verstopfen die Sammelrohre der inneren Medulla mit Apatitkristallen. Die initiale Bildung von Kalziumphosphat Kristallen kann zu einem verhängnisvollen Zyklus in den Sammelrohren der inneren Medulla führen mit Zellschädigung, pH-Anstieg und Ausfällung von Kalziumphosphat /28/. Die Patienten haben eine starke Übersättigung des Urins mit Phosphat und Ca²⁺. Die Hyperkalziurie ist genetischer Natur oder beruht auf einem primären Hyperparathyreoidismus. Der erhöhte Harn-pH soll genetischer Natur sein oder auf einer distal renal tubulären Azidose (RTA Typ 1) beruhen. Letztere ist angeboren oder erworben. Siehe auch Beitrag 8.8 – Renale Elektrolytausscheidung).

Für die Zunahme der Calciumphosphatsteine soll zusätzlich zur Übersättigung des Urins die Zertrümmerung von Calciumoxalatsteinen durch die Stoßwellenlithotripsie mit verantwortlich sein. Möglicherweise begünstigt die Lithotripsie durch Schädigung der Niere die Bildung von Calciumphosphatsteinen /28/.

12.10.5.9 Niedriges Urinvolumen

Das 24 h Urinvolumen soll 1–2 l betragen. Da der insensible Wasserverlust des Erwachsenen etwa 1 Liter pro Tag beträgt, muss die tägliche Flüssigkeitsaufnahme aus etwa 2–3 Litern bestehen. Werden weniger als 2 Liter täglich aufgenommen beträgt das Urinvolumen < 1 Liter und es kann zur Übersättigung des Urins mit Soluta mit der Gefahr der Kristallbildung kommen /16/.

12.10.5.10 Cystinurie

Die Inzidenz der Cystinurie ist weltweit unterschiedlich. Das Screening Neugeborener hat in Großbritannien eine Inzidenz von 1 : 2.000, in Australien von 1 : 4.000 und den USA von 1 : 15.000 ergeben /18/.

Die Cystinurie beruht auf einem renalen und intestinalen Transportdefekt der dibasischen Aminosäuren Cystin, Lysin, Ornithin und Arginin. Die fraktionelle Exkretion von Cystin (C₃H₆O₂NS) beträgt physiologischerweise 0,4 %. Die tubuläre Reabsorption von Cystin erfolgt zu 80 % durch ein niedrigaffines Na⁺-unabhängiges Transportsystem mit hoher Kapazität und zu 20 % durch ein hochaffines System, das auch andere dibasische Aminosäuren transportiert /12/.

Drei Typen der Cystinurie werden unterschieden /31/:

• Der homozygote Typ mit einer hohen Ausscheidung von Cystin und anderen dibasischen Aminosäuren. Auf Grund eines Fehlens des Proteins rBAT, einem Transportaktivator oder Kotransporter von Cystin, erfolgt eine verminderte renal tubuläre Reabsorption. Der homozygote Typ ist zu 90 % klinisch symptomatisch, also ein Steinträger. Homozygote Varianten in Gen SLC3A1 sind für den homozygoten Typ verantwortlich.
• Die heterozygoten Typen II und III haben zwar eine erhöhte Ausscheidung von Cystin, sind aber nur zu 13 % klinisch symptomatisch.

Cystinsteine machen 1–2 % aller Nierensteine aus und bei Kindern mit Nephrolithiasis 5–6 %. Der Häufigkeitsgipfel des Cystinsteinleidens liegt im Alter von 30 Jahren. Die Urolithiasis ist das einzige Symptom der Cystinurie.

An Cystinsteine sollte gedacht werden bei /31/:

• Anamnestischer Angabe von Nierensteinen im Kindesalter.
• Häufig rezidivierenden Nierensteinepisoden.
• Eindeutiger Familienanamnese auf Nierensteine.
• Bernstein farbenen Nierensteinen.

Cystin ist bei einem pH von 5–7 nahezu unlöslich. Die normale Cystinausscheidung beträgt < 20 mg/24 h (85 μmol/24 h). Aufgrund des hohen pK-Werts des Cystins liegt bei physiologischem pH des Urins die obere Grenze der Löslichkeit von Cystin bei einer Konzentration von 300 mg/l (1.250 μmol/l) bzw. 400 mg (1.660 μmol/24 h) /12, 30/. Die Übersättigung des Urins führt zur Steinbildung. Bei steigendem pH nimmt die Löslichkeit von Cystin zu und ist bei einem Urin-pH von 8 nahezu 3 fach so hoch wie bei physiologischem pH. Die Alkalisierung des Urins ist das therapeutische Ziel.

Eine Ausscheidung von Cystin > 250 mg/24 h (1.000 μmol/24 h) bei Erwachsenen und > 75 mg/24 h (312 μmol/24 h) bei Kindern ist pathologisch. Die Ausscheidungen von > 250 mg (1.000 μmol) Cystin/g Creatinin bzw. > 400 mg (1.660 μmol/24 h) weisen auf eine homozygote Cystinurie hin. Die endgültige Diagnose erfolgt durch die Steinanalyse. Heterozygote Merkmalsträger, die weniger Cystin ausscheiden als homozygote, haben nicht zwangsläufig eine geringere Inzidenz der Steinbildung /30/.

Labordiagnostik

Bei der mikroskopischen Urinuntersuchung weisen die typischen hexagonalen Cystinkristalle auf eine Cystinurie hin. Ihr Nachweis ist beweisend für eine Cystinurie /31/. Zum chemischen Nachweis der Cystinurie werden angewendet:

• Cyanid-Nitroprussid Test, ein Schnelltest zum qualitativen Nachweis.
• Der Nickel-Dithionit Test zum qualitativen und semiquantitativen Nachweis /30/.

12.10.6 Hinweise und Störungen

24 h Urinsammlung

Zur Bestimmung von Calcium, Oxalat, Magnesium, Citrat, Elektrolyten, Cystin erfolgt die Sammlung unter Vorlage von HCl damit der pH < 2 beträgt. Zur Bestimmung von Urat hat die Sammlung ohne Zusatz zu erfolgen /7/.

Ausscheidung von Calcium und Oxalat

Der Urin-pH muss während der Sammlung < 6,5 sein, da es sonst zur Ausfällung schwer löslicher Kalziumoxalatkristalle kommt /7/.

Ausscheidung von Harnsäure

Harnsäure fällt in saurem Urin aus. Die Urinsammlung soll deshalb nicht mit Säurezusatz erfolgen /7/. Vor der Bestimmung der Harnsäure wird im Labor durch Zugabe von NaOH der Harn alkalisiert (pH 8–9) um durch Kälte oder Säure präzipitierte Harnsäure wieder in Lösung zu bringen.

Ausscheidung von Cystin

Die Harnsammlung sollte unter Natriumbikarbonat Vorlage von 2 g erfolgen, um den pH auf > 7,5 anzuheben zur Verbesserung der Löslichkeit und zur Vermeidung einer falsch niedrigen Konzentration durch Ausfällung bei physiologischem pH /7/.

Cystin Schnelltest

Falsch positive Reaktionen mit Natriumprussidnatrium-Test bei Acetonurie und Homocystinurie /32/.

pH-Wert

Die Bestimmung muss im frischen morgendlichen Nüchternurin erfolgen /17/.

Einflussgrößen

Diuretika verändern die Ausscheidung von Calcium. So führen Thiazide zu einer geringeren, Schleifendiuretika zu einer vermehrten Ausscheidung /33, 34/. Die Ausscheidung von Magnesium verhält sich gegenläufig. Die Harnsäureausscheidung nimmt, wie auch die Ausscheidung von Oxalsäure, unter Behandlung mit Thiaziden ab /35/.

Die perorale Verabreichung von Phosphatsalzen führt zur vermehrten Ausscheidung von Phosphat im Urin /36/. Daraus resultiert eine Zunahme der Ausscheidung von Pyrophosphaten als Hemmsubstanz des Wachstums von Calciumoxalatkristallen /33/ und eine Abnahme der Hyperkalziurie /37/.

Vitamin C steigert die Bildung von Oxalsäure und deren Ausscheidung bei einem Urin-pH über 7 /38/.

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