Gastrointestinale und Pankreasfunktion

14.1 Labordiagnostik gastroduodenaler Ulkuskrankheit

Lothar Thomas, Barbara Braden, Bernhard Lembcke

Der Magen besteht aus drei anatomisch und funktionell unterschiedlichen Regionen:

• Der Kardia mit den Mucus szernierenden Zellen
• Dem Corpus, der 80–90 % des Magens ausmacht und die HCL sezernierenden Parietalzellen und die den Intrinsic factor und das Pepsinogen produzierenden Hauptzellen enthält
• Das Antrum; es enthält die Gastrin sezernierenden G-Zellen.

Regulation der Magensaft Sekretion

Das zentrale Nervensystem reguliert die vagalen Aktivitäten der Magensekretion (Geruch, Aspekt, Geschmack, Kauen der Nahrung). Die vagale Stimulation initiiert sowohl die Sekretion von H⁺, als auch die G-Zellen das Hormon Gastrin frei zu setzen. Gastrin gelangt über den Blutkreislauf zu den Parietalzellen und setzt dort die Sekretionvon Salzsäure in Gang.

Salzsäure und Pepsinogen sind die wesentlichen sekretorischen Produkte der Magenschleimhaut. Das Epithel der Magenschleimhaut ist gegenüber der destruktiven Wirkung von Salzsäure und Pepsin resistent und bildet eine Barriere zwischen dem Lumen des Magens und dem interstitiellen Raum. Die von den Parietalzellen gebildeten H⁺ können eine Konzentration bis zu 160 mmol/l im Magen erreichen. Die H⁺-Sekretion wird vom Carboanhydrase-System der Parietalzellen kontrolliert, das die Konversion von CO₂ zu Kohlensäure reguliert. Die Kohlensäure dissoziiert dann in H⁺ und HCO₃^–. Die H⁺ werden in den Magensaft abgegeben und HCO₃^– erreichen über den interstitiellen Raum den Blutkreislauf. Die basale Sekretion von H⁺ beträgt unter 5 mmol/l, kann aber stimuliert auf 5–20 mmol/l ansteigen.

14.1.0.1 Peptische Ulkuskrankheit

Der Begriff peptische Ulkuskrankheit beschreibt Ulzerationen der Schleimhaut von Magen, Oesophagus und Duodenum, verursacht durch HCl und Pepsin des Magensaftes. Patienten mit peptischer Ulkuskrankheit haben einen erheblichen Anteil an den gastroenterologischen Patientengut aus. Laboruntersuchungen sind nur von geringer diagnostischer Relevanz. Eine wichtige Aufgabe des Labors ist aber die H. pylori Diagnostik, die eine wesentliche Ursache der Gastritis in der Bevölkerung der Westlichen Hemisphäre ist.

Ist die Magenschleimhaut entzündet, ändert sich das Muster ihrer Sekretionsprodukte. Bei der H. pylori assoziierten Gastritis wird eine moderate Hypergastrinämie und Hyperazidität gemessen. Demgegenüber besteht bei der Gastritis des Corpus eine Atrophie der Schleimhaut mit reduzierter Produktion von HCl und einer Hypergastrinämie. Die H. pylori stimulierte Freisetzung von Gastrin soll beruhen auf:

• Der von H. pylori gebildeten Urease, die zur Bildung von Ammoniak führt, das direkt die Gastrin bildenden Zellen stimuliert
• Der Bildung von proinflammatorischen Zytokinen wie IL-2, IL-8 und TNF-α die stimulierend auf die Gastrin bildenden Zellen wirken.

Die Diagnose der H. pylori Infektion erfolgt /1/:

• Invasiv durch den Nachweis des Keimes oder die Bestimmung der Ureaseaktivität von H pylori im antralem Biopsiematerial
• Nicht invasiv durch Bestimmung von Antikörpern im Serum oder Antigen von H pylori im Stuhl.

Angewendet werden invasive und nicht invasive Verfahren, erstere setzen die Endoskopie mit Entnahme von Proben voraus. Immer wenn eine Endoskopie durchgeführt wird, ist die Kombination von Urease Schnelltest und je zwei Biopsien für die Histologie vorteilhaft. Die Kultur des Keimes ist aufwändig, denn die Biopsien müssen in einem speziellen Nährmedium versendet werden. Kulturen werden deshalb in der Regel zur Testung der Resistenz eingesetzt. Die Zuverlässigkeit der Nachweisverfahren zeigt Tab. 14.1-1 – Zuverlässigkeit von Verfahren zum Nachweis von H. pylori.

Medikamente und gastroduodenale Ulkuskrankheit

Medikamente sind, besonders bei älteren Menschen, eine häufige Ursache von Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt und müssen, wenn die Anamnese auf Medikamente vieldeutig ist, durch direkte Bestimmung des Medikamentes abgeklärt werden. Im Vordergrund stehen Nicht steroidale Antiphlogistika (NSAIDs) und Aspirin. Das relative Risiko der Blutung des oberen Magentraktes durch NSAIDs zeigt Tab. 14.1-2 – Relatives Risiko von NSAIDs als Auslöser gastrointestinaler Blutungen. Die Odds Ratios bei älteren Personen für Blutungen durch Aspirin in täglicher Dosierung von 75 mg, 150 mg und 300 mg betragen jeweils 2,3 und 3,2 und 3,9.

Die Odds Ratios für Ticlopedin und Clopidogrel liegen in der Größenordnung derjenigen von 100 mg Aspirin und somit bei 2,7 /2/.

14.1.0.1.1 Sodbrennen

Sodbrennen besteht aus einem retrosternalen Brennen, vergleichbar einer gastroösophagalen Refluxkrankheit (GERD), aber ohne ösophagale Säurebildung und mukosale Pathologie wie das z.B. bei erosiver Gastritis, Barrett-Ösophagus oder eosinophiler Gastritis der Fall ist. Es ist wichtig, das funktionelle Sodbrennen rein klinisch abzugrenzen. Beim funktionellen Sodbrennen handelt sich um eine nicht-erosive Refluxgastritis, die ähnlich wie GERD auftreten und mit Säure-senkender Therapie behandelt werden kann. Ein Flussdiagramm zur Differentialdiagnostik des Sodbrennens und zur Unterscheidung von GERD ist unter Lit. /3/ aufgeführt.

Literatur

1. Fischbach W, Malfertheiner P, Hoffmann JC, Bolten W, Kist W, Koletzko S. Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit. Dtsch Ärztebl 2009; 106: 801–8.

2. Sostres C, Gargallo C, Lanas A. Drug-related damage of the ageing gastrointestinal tract. Best Practice & Research in Clinical Gastroenterology 2009; 23: 849–60.

3. Fass R, Zerbib F, Gyawali CP. AGA clinical practice update of functional heartburn: expert review. Gastroenterology 2020; 158 (8): 2286–93.

14.1.1 Helicobacter pylori Infektion

14.1.1.1 Indikation

• Die Diagnostik von H. pylori ist integraler Bestandteil jeder Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts.
• Nachweis der Infektsanierung (Eradikation) einer Infektion mit H. pylori.

14.1.1.2 Bestimmungsmethode

Unterschieden werden:

• Biopsie abhängige Verfahren wie der Urease Test, der histologische Keimnachweis und die kulturelle Anzüchtung.
• Nicht invasive Verfahren wie der ¹³C-Harnstoff Atemtest, serologische Tests zum Nachweis von Antikörpern gegen H. pylori und die Bestimmung des Antigens von H. pylori im Stuhl.

Die alleinige Durchführung nicht invasiver Verfahren (serologischer H. pylori-Test, ¹³C-Harnstoff Atemtests oder Antigennachweis im Stuhl) zur Diagnostik der Infektion mit H. pylori erlaubt jedoch nicht, die Art der Schädigung zu erkennen, die durch das Bakterium im Einzelfall hervorgerufen wurde, z.B. nicht eine (Autoimmun-) Gastritis, das Ulcus, MALT-Lymphom oder Karzinom /1/.

14.1.1.2.1 Biopsie abhängige Verfahren

Es werden je zwei Biopsien aus Antrum und Corpus des Magens gewonnen und untersucht.

Urease-Test

Prinzip: Biopsie Partikel aus Antrum und Korpus werden mit Harnstoff und einem pH Indikatorfarbstoff, z.B. Phenolphthalein, inkubiert. H. pylori bildet Urease; im positiven Fall wird Harnstoff abgebaut und der pH-Indikator färbt sich innerhalb von 1–2 h rot.

NH₂-CO-NH₂ + H₂O + H⁺ → 2 NH₄⁺ + HCO₃^–

14.1.1.2.2 Histologischer Keimnachweis

Keimnachweis mit Hämatoxylin-Eosin Färbung bzw. nach Warthin-Starry, Gimenez, Giemsa bzw. immunologischer Test mit spezifischen Fluoreszenz- oder Enzym-markierten Antikörpern.

14.1.1.2.3 Kulturelle Anzüchtung

Die kulturelle Anzüchtung von H. pylori ist zeitaufwändig und erfordert eine mehrtägige (bis zu 14 Tage) Inkubation bei 37 °C unter mikroaerophilen Bedingungen. Die Identifikation von H. pylori basiert auf dem biochemischen Nachweis der Urease, Oxidase, Katalase und γ-Glutamyltranspeptidase sowie morphologischen Charakteristika.

14.1.1.2.4 Serologische Tests

Alle Personen, die mit H. pylori kolonisiert sind, üben eine lokale Antikörperantwort gegen Antigene aus, die von der Oberfläche und den Geiseln der Bakterien stammen. Bei einem erheblichen Anteil dieser Personen können die Antikörper im Blut nachgewiesen werden. Gewöhnlich handelt es sich um Antikörper der Klasse IgG (IgG₁, IgG₂ und IgG₄). Die Antikörper am Ort der Bakterienbesiedlung sind IgA /2/. Der Nachweis erfolgt durch Immunoassays.

14.1.1.2.5 ¹³C-Harnstoff Atemtest

Prinzip: Das nicht-radioaktive Isotop ¹³C ist natürlicher Bestandteil des Organismus und macht etwa 1 % des gesamten Kohlenstoffgehalts aus. Oral aufgenommener ¹³C-markierter Harnstoff wird durch die Urease von H. pylori im Magen zu ¹³CO₂ metabolisiert, wodurch ein Anstieg des ¹³CO₂/¹²CO₂-Verhältnisses in der ausgeatmeten Luft resultiert, der mittels Isotopenratio-Massenspektrometrie (IRMS) bzw. nicht dispersiver isotopenselektiver Infrarotspektroskopie (NDIRS) quantifizierbar ist /2/.

Durchführung: Nüchternbedingungen sind ratsam. Atemproben (endexspiratorische Luft) werden vor und 30 min nach Trinken der Testlösung gewonnen (75 mg ¹³C-Harnstoff in 200 ml 0,1 N Zitronensäurelösung). Dazu bläst der Patient in einen Atemluftbeutel, der das Totraumvolumen abtrennt oder über einen Strohhalm direkt in ein verschließbares Glasröhrchen (ca. 13 ml Atemluft für die IRMS, ca. 1 Liter für die NDIRS) /3/.

Die Einnahme von Zitronensäure führt, ebenso wie in der Erstbeschreibung des Tests eine standardisierte Pudding-Mahlzeit, zu einer Verzögerung der Entleerung des Magens, die Verlängerung der Kontaktzeit des Substrats mit dem Bakterium an der Mukosaoberfläche dient. Im Gegensatz zum Pudding verteilt sich die Zitronensäure jedoch gleichmäßiger im Magen, wodurch der Kontakt zwischen Harnstoff und H. pylori verbessert wird und somit geringe Substratmengen (75 mg) verwandt werden können.

14.1.1.2.6 Antigen Bestimmung im Stuhl

Prinzip: Nachweis spezifischer H. pylori Antigene durch Enzymimmunoassay.

Durchführung: Die Mikrotiterplatten der kommerziell erhältlichen Testkits sind mit mono- bzw. polyklonalen Antikörpern gegen H. pylori beschichtet. Der Überstand einer Stuhlsuspension sowie Enzym gekoppelte Antikörper gegen H. pylori werden in den Kavitäten der Mikrotiterplatten 60 min inkubiert. Antikörper gegen H. pylori der Stuhlsuspension binden sowohl an Antikörper auf der Testplatte als auch an die Peroxidase gekoppelten Antikörper und bilden einen Sandwich-Komplex. Nach Waschschritten zur Entfernung ungebundener Antikörper wird durch Zugabe von Substrat eine Farbreaktion eingeleitet deren Intensität photometrisch ausgewertet wird.

14.1.1.3 Untersuchungsmaterial

• Biopsieabhängige Verfahren: Biopsiepartikel aus Antrum und Corpus.
• H. pylori Serologie: Serum 1 ml.
• ¹³C-Harnstoff Atemtest: Endexspiratorische Atemluft.
• Antigennachweis im Stuhl: ca. 0,1 g bzw. 100 μl einer beliebigen Stuhlprobe.

14.1.1.4 Referenzbereich

• Biopsieabhängige Verfahren: Negativer Ureasenachweis bzw. keine Anfärbung von H. pylori.
• H. pylori Serologie: H. pylori negative Personen haben eine Konzentration an IgG-Antikörper bis 10 U/ml.
• ¹³C-Harnstoff Atemtest: Ein Anstieg in der Differenz des ¹³CO₂/¹²CO₂-Verhältnisses von ≤ 5 ‰ gegenüber dem Basiswert schließt eine Infektion mit H. pylori aus.
• H. pylori Antigenbestimmung im Stuhl: Eine optische Dichte bis 0,15 bei 450 nm im Enzymimmunoassay schließt die Infektion mit H. pylori aus.

14.1.1.5 Bewertung

H. pylori wird als Kausalfaktor der chronischen B-Gastritis, des nicht medikamentös bedingten Ulcus duodeni und Ulcus ventriculi, als ätiologischer Stimulus des gastralen MALT-Lymphoms und als ein an der Entwicklung des Magenkarzinoms beteiligter Erreger angesehen. Die Prävalenz der H. pylori-Infektion ist in westlichen Industrienationen durch eine lineare Zunahme mit dem Alter charakterisiert, während in Entwicklungsländern die Durchseuchung bereits bei Kindern und Jugendlichen sehr hoch ist /4/.

Patienten mit H. pylori Infektion haben eine Dyspepsie. Unter diesem Begriff werden Beschwerden zusammengefasst, die der Patient im Oberbauch (zwischen Nabel und Processus xiphoideus) und seitlich lokalisiert. Die diagnostische Klärung dyspeptischer Beschwerden, d.h. die Klassifizierung der zugrunde liegenden Erkrankung und ihrer Ätiologie, basiert auf einer endoskopischen Untersuchung, die den bioptischen Nachweis der H. pylori Infektion einschließt /5/.

14.1.1.5.1 Magenkarzinom

Das Magenkarzinom ist der fünfthäufigste maligne Tumor und weltweit die vierthäufigste Todesursache durch maligne Tumoren. Geographisch und zeitliche Variationen der Genotypen von H. pylori bei Patienten mit Magenbeschwerden sind beschrieben. In der Afrikanischen Bevölkerung mit einem Adenokarzinom des Magens wird der H. pylori Genotyp VacAs1m1 vornehmlich diagnostiziert (Odds ratio = 2,68) während der Genotyp VacAs2m2 mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit vorkommt (Odds ratio = 0,23). In einer Studie /9/ wurde kein Zusammenhang des Adenokarzinoms mit dem Gen A (CgA) gesehen, auch trat innerhalb mehrer Jahre keine Änderung des Genotyps auf.

Pathogene Varianten der Keimbahn wurden bei 9 Genen festgestellt (APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CDH1, MLH1, MSH2, MSH6, and PALB2), die das Risiko eines Magenkarzinoms hatten. Eine H. pylori Infektion und pathogene Varianten in homologen Rekombinationsgenen (neue Anordnung von genetischem Material) erhöhte das Risiko eines Magen­karzi­noms /10/. Die Autoren vermuten, dass Personen, bei denen bekannt ist, dass sie ein homologes Rekombinationsgen haben, die Diagnostik und Eradikation einer H. pylori Infektion von Bedeutung sein kann.

14.1.1.5.2 Biopsieabhängige Verfahren

Die histologische Untersuchung von Biopsiematerial der Magenmukosa erbringt den Nachweis der H. pylori-Infektion bzw. kontrolliert den Erfolg einer antibiotischen Behandlung. Nach Sanierungs Therapie ist eine diagnostische Sicherung des Erfolgs der Therapie frühestens 4 Wochen nach Therapieende zu empfehlen. Lag ein gastroduodenales Ulkus vor, muss bei fehlender Abheilung erneut aus dem Restulkus (aus Ulkusrand und -grund) bzw. der Ulkusnarbe biopsiert werden. Eine Kontrollendoskopie ist nicht erforderlich, wenn ein Ulcus duodeni vorlag /3/.

Bei Verdacht auf eine Antibiotika Resistenz ermöglicht die Biopsie die Anlage von Kulturen zur Bestimmung der Resistenz.

14.1.1.5.3 H. pylori-Serologie

Die Untersuchung von Antikörpern gegen H. pylori ist geeignet zum Screening asymptomatischer Personen, evtl. als Umgebungsuntersuchung in Familien erkrankter Personen. Die Untersuchung zeigt lediglich an, dass eine Auseinandersetzung mit dem Keim stattgefunden hat, erlaubt jedoch keine Aussage, ob weiterhin eine aktive Infektion mit H. pylori vorliegt. Schnelltests auf der Basis vereinfachter Latexagglutinin- oder Festphasen-ELISA-Tests weisen H. pylori Antikörper innerhalb von wenigen Minuten qualitativ an Hand einer einfachen Farbreaktion aus einem Tropfen Vollblut (Lanzettenstich) nach.

14.1.1.5.4 ¹³C-Harnstoff Atemtest

Das quantitative Ergebnis des ¹³C-Harnstoff Atemtests korreliert mit der Ureaseaktivität im Magen bzw. der Dichte von H. pylori, damit mittelbar auch mit dem Ausmaß der H. pylori induzierten Gastritis.

Nach einer antibiotischen Therapie oder Einnahme von Protonenpumpenhemmern der Test falsch negativ ausfallen, obwohl die H. pylori Infektion persistiert. Der Grund ist eine temporäre Suppression des Keims. Definitionsgemäß liegt eine Eradikation des Keims (Sanierung) daher erst vor, wenn 4 Wochen nach Therapie kein positiver Nachweis von H. pylori mehr geführt werden kann. Dementsprechend wird der ¹³C-Harnstoff Atemtest zur Kontrolle des Therapieerfolgs 4 Wochen nach Therapieende durchgeführt.

14.1.1.5.5 H. pylori-Antigenbestimmung im Stuhl

Der Antigentest im Stuhl erlaubt keine quantitativen Aussagen zur Beurteilung der Besiedlungsdichte der H. pylori Infektion im Magen. Im Gegensatz zum serologischen Antikörpernachweis zeigt der Stuhltest jedoch wie der ¹³C-Harnstoff Atemtest die aktuell bestehende H. pylori Infektion an /6/.

14.1.1.5.6 Vergleich der Tests

Die diagnostische Sensitivität, Spezifität und Zuverlässigkeit der Tests zur Diagnose der Infektion mit H. pylori sind aufgeführt in Tab. 14.1-1 – Zuverlässigkeit von Verfahren zum Nachweis von H. pylori.

14.1.1.6 Hinweise und Störungen

Urease Test

Ein erst nach 24 h positiv reagierender Test sollte nicht bewertet werden.

Kulturelle Anzüchtung

Lagerung und Transport erfolgen in einem speziellen Kulturmedium. Kühlung des Kulturmediums erhöht die kulturelle Ausbeute erheblich.

H. pylori Serologie

ELISA die einen Komplex von Antigenen anwenden detektieren 85–95 % der Patienten mit H. pylori Infektion. wenn als Referenz die Kultur oder die Histologie dienen. Die diagnostische Spezifität ist höher als 95 %.

Die serologischen Tests sind bei Kindern und Jugendlichen nicht zu empfehlen, weder zur Diagnostik noch zur Kontrolle des Therapieerfolgs. Ursache ist, dass die diagnostische Sensitivität und Spezifität der Tests bei Kindern erheblich variiert /7/. Ein positives IgG-Ergebnis kann noch Monate bis Jahre nach einer Infektion bestehen.

¹³C-Harnstoff Atemtest

Protonenpumpenhemmer müssen 4 Wochen vor der Untersuchung abgesetzt werden, sonst kann es zu falsch positiven Ergebnissen kommen. Die Maastricht-Konsensuskonferenz empfiehlt den nicht invasiven ¹³C-Harnstoff Atemtest oder die Antigenbestimmung im Stuhl zur Kontrolle einer antibiotischen Therapie mit dem Ziel der Sanierung (Eradikation), vorzugsweise 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung /8/. Dabei bedarf nicht jede Sanierungsbehandlung der zwingenden Kontrolle; bei klinisch hohem Klärungsbedarf, z.B. nach Ulkusblutung, Beschwerdepersistenz bei nicht ulceröser Dyspepsie nach Therapie, wird man jedoch nicht auf die Dokumentation der antibiotischen Sanierung verzichten.

Mit falsch positiven Resultaten des Atemtests ist bei Nichteinhaltung der Testbedingungen, z.B. gleichzeitiger Einnahme natürlich ¹³C angereicherter Substrate, wie Karamel-Produkten, zu rechnen.

Antigen Bestimmung im Stuhl

Vorteile des Stuhltests bestehen in der einfachen Probengewinnung und in der Verfügbarkeit der analytischen Technik in jedem Labor. Der Stuhltest eignet sich zur Therapiekontrolle bereits 2–4 Wochen nach Therapieende. Stuhltests die monoklonale Antikörper anwenden haben eine höhere Zuverlässigkeit als diejenigen mit polyklonalen Antikörpern /7/.

Schnelltests auf Antigen im Stuhl bestimmen die Antigene von H. pylori-mittels einer vereinfachten Chromatographie Technik innerhalb weniger Minuten.

14.1.2 Autoimmune atrophische Gastritis

Die Helicobacter pylori-Infektion und die autoimmune atrophische Gastritis sind zwei wesentliche Ursachen, durch die eine atrophische Gastritis, eine Präkanzerose, entsteht /11/.

Klinische Befunde: Die autoimmune atrophische Gastritis kann sich in einem klinischen Spektrum anderer Erkrankungen, bei denen es sich um neurologische, hämatologische und gastrointestinale Störungen handelt, ausbilden. Andere weitere wichtige autoimmune Erkrankungen sind z.B. der Diabetes Typ 1 und Erkrankungen der Schilddrüse. Die autoimmune atrophische Gastritis verursacht eine schwere Malabsorption von Eisen und Vitamin B12.

Laborbefunde:

• Anti-Parietalzell-Antikörper (Anti-PCA). Das wichtigste Antigen bei der autoimmunen atrophischen Gastritis ist die Protonenpumpe H⁺ K⁺-ATPase, die in den Parietalzellen lokalisiert ist. Ein anti-PCA ELISA hatte eine Sensitivität von 81 % bei einer Spezifität von 90 % /12/.
• Anti-Intrinsicfaktor Antikörper (IFA). Die IFA sollen eine niedrige Sensitivität bei hoher Spezifität haben.
• Gastrin. Die Konzentration von Gastrin ist im Serum erhöht. Eine Aufgabe von Gastrin ist die Kontrolle der Säuresekretion der Parietalzellen. Berücksichtigt werden muss aber, dass Gastrin erhöht sein kann, bedingt durch Hypoglylämie, Alkohol, Koffein, eine erhöhte Konzentration von Ca²⁺ und durch Medikamente wie Inhibitoren der Protonenpumpe.
• Pepsinogene (PGs). Es handelt sich um Proenzyme des Pepsins. Unterschieden werden PGI und PGII. Beide werden von den Hauptzellen und Nebenzellen des Korpus des Magens gebildet. PGII wird von den Haupt- und Nebenzellen des Korpus des Magens, den pylorischen Drüsenzellen des Antrums und den Brunnerschen Drüsenzellen des proximalen Duodenums gebildet. Das Verhältnis PGI/PGII hilft, die Korpusbeteiligung von der antralen Helicobacter pylori Gastritis zu unterscheiden. Somit wird eine falsche Interpretation verhindert, wenn PGI als der alleinige Marker bestimmt wird /11/. Die PGI-Konzentration im Serum korreliert mit der Masse der Hauptzellen des Korpus.

Literatur

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3. Perri F, Clemente R, Pastore M, Quitadamo M, Festa V, Bisceglia M, et al. The ¹³C-urea breath test as a predictor of intragastric bacterial load and severity of Helicobacter pylori gastritis. Scand J Clin Lab Invest 1998; 58: 19–28.

4. DGVS-Leitlinien. I. Diagnostik und Therapie der Helicobacter pylori-Infektion. Z Gastroenterol 1996; 34: 302–401.

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6. Braden B, Teuber G, Dietrich CF, Lembcke B, Caspary WF. Comparison of a new faecal antigen test with ¹³C-urea breath test for detecting Helicobacter pylori infection and monitoring eradication treatment: prospective clinical evaluation. Br Med J, 2000; 320: 148–149.

7. Guarner J, Kalach N, Elitsur Y, Koletzko S. Helicobacter pylori diagnostic tests in children: review of the literature from 1999 to 2009. Eur J Pediatr 2010; 169: 15–25.

8. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, Hungin AP, Jones R, Axon A, Graham DY, Tytgat G; European Helicobacter Pylori Study Group (EHPSG). Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht 2–2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 167–180.

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12. Strickland RG, Mackay IR. A reappraisal of the nature and significance of chronic atrophic gastritis. Am J Dig Dis 1973; 18: 426–40.

14.2 Pankreaserkrankungen

Paul Lankisch, Bernhard Lembcke, Lothar Thomas

14.2.1 Akute Pankreatitis

Die akute Pankreatitis ist nach der Atlanta Klassifikation, definiert als ist eine inflammatorische Erkrankung des Pankreas, bei der die Pankreasfunktion wieder normalisiert, wenn die Ursache der Entzündung beseitigt ist /1/. Die meisten akuten Pankreatitiden nehmen zwar einen blanden Verlauf, aber 20–25 % der betroffenen Patienten haben eine schwere Verlaufsform, die mit der Entwicklung eines Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), einem multiplen Organversagen oder dem Tod einhergeht.

14.2.1.1 Ursachen der akuten Pankreatitis

Ursachen der akuten Pankreatitis sind Gallensteine (50–60 %) und chronischer Alkoholabusus (30–40 %). Seltenere Ursachen sind Hyperlipidämie Typ I, IV, V, Virusinfektion (Mumps), post ERCP, postoperativ, posttraumatisch, Medikamente und hereditär bedingt /2/.

Bei Vorliegen einer Pankreatitis ohne andere identifizierbare Ursachen sollte an eine hereditäre Pankreatitis gedacht werden /3/. Häufig beruht sie auf einer Mutation im kationischen Trypsinogen-Gen (PRSS1) auf dem langen Arm des Chromosoms 7. Die Vererbung ist autosomal dominant mit einer phänotypischen Penetranz von bis zu 80 %.

14.2.1.2 Mechanismus der zellulären Schädigung

Durch die enzymatische Selbstandauung von Gewebe des Pankreas kommt es innerhalb kurzer Zeit zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren, die zu einer systemischen abakteriellen Entzündungsreaktion führen. Unabhängig von der Ursache, die eine Entzündung in Gang setzt, resultiert eine Obstruktion des Pankreasgangs, die oberhalb der Stenose die Exozytose von Zymogengranula der Acinuszellen hemmt. Als Folge kommt es zur Koagulation von Zymogengranula mit intrazellulären Lysosomen unter Bildung von autophagozytierenden Vakuolen, die eine Mischung von Verdauungsenzymen und lysosomalen Enzymen enthalten. Das lysosomale Enzyme Cathepsin B katalysiert die Konversion von Trypsinogen zu Trypsin. Die Anhäufung von Trypsin innerhalb der Vakuolen aktiviert eine Kaskade von Verdauungsenzymen, die zur autodigestiven Schädigung des Organs führen /1/.

Eine Hemmung der normalen apikalen Exozytose von Zymogengranula der acinären Zellen kann zu einer basolateralen Exozytose führen, wodurch das aktive Zymogen anstatt in das Lumen in den interstitiellen Raum gelangt. Somit kommt es zu einer durch Protease induzierten Schädigung der Zellmembran acinärer Zellen /1/.

14.2.1.3 Definition des Schweregrads der akuten Pankreatitis

Die Atlanta Klassifikation ist die Standardklassifikation des Schweregrads der akuten Pankreatitis /2/. Folgende Schweregrade werden unterschieden /1, 2/:

• Milde akute Pankreatitis. Es bestehen weder lokale noch systemische Komplikationen. Die Patienten benötigen keine bildgebende Darstellung des Pankreas und werden gewöhnlich nach 3–7 Tagen wieder aus der Klinik entlassen.
• Moderate schwere Pankreatitis. Diese Pankreatitis ist durch ein oder mehrere vorübergehende Organversagen (weniger als 48 Std.) charakterisiert. Das Organversagen betrifft die Atmung, das kardiovaskuläre System oder die Nieren. Systemische Komplikationen sind definiert als Exazerbation von vorbestehenden Ekrankungen wie chronische Herzinsuffizienz, chronische Lebererkrankung oder chronische Nierenerkrankung. Lokale Komplikationen betreffen die interstitielle Pankreatitis (peripankreatische Flüssigkeitsansammlungen und Pankreaspseudozysten) und die nekrotisierende Pankreatitis.
• Die schwere Pankreatitis ist durch das Versagen eines oder mehrerer Organe für länger als 48 Std. charakterisiert. Die meisten dieser Patienten haben ein persistierendes Organversagen, pankreatische Nekrotisierung und eine Mortalität von mindestens 30 %. Radiologische Kriterien einer schweren Pankreatitis sind peripankreatische Flüssigkeitsansammlungen innerhalb der ersten 7 Tage bei einer interstitiellen Pankreatitis. Eine akute peripankreatische Flüssigkeitsansammlung, die nicht zurückgeht, kann in eine Pseudozyste übergehen die einen inflammatorisch bedingte Wand hat. Die Flüssigkeit der Pseudozyste enthält keinerlei festes Material.

14.2.1.4 Klinik der akuten Pankreatitis

Symptome nach Häufigkeit sind gürtelförmige Schmerzen des Bauches (90 %), Erbrechen (80 %), paralytischer (Sub)-Ileus (70 %), Fieber (60 %) und mäßige Anspannung der Bauchdecke (60 %) /3/. Heftiger epigastrischer Schmerz mit Ausstrahlung in den Rücken ist das Leitsymptom der akuten Pankreatitis. Prognostisch bedeutsam ist die Angabe früherer Schübe einer akuten Pankreatitis, da rezidivierende Schübe selten schwer oder nekrotisierend im Vergleich zum ersten Schub verlaufen /3/. Bei der schweren Verlaufsform können ein mit Mortalität assoziierter früher Schub (erste 2 Wochen) und ein später Schub auftreten. Die Mortalitätsrate ist streng mit dem Ausmaß des Multiorganversagens assoziiert. Die Mortalitätsraten in der frühen Phase betragen 10–20 % und beruhen auf dem SIRS. Eine komplizierende Sepsis, in den meisten Fällen durch eine bakterielle Besiedlung von Nekrosen bedingt, führt meist im zweiten Schub zum Multiorganversagen und Tod. Das Alter, Obesitas und die Anamnese des chronischen Alkoholkonsums sind Faktoren, die den Verlauf der akuten Pankreatitis bestimmen.

14.2.1.5 Labordiagnostik der akuten Pankreatitis

Laboruntersuchungen sind wichtig zur Diagnose der akuten Pankreatitis, zur Abklärung der Ursache und zur Abschätzung der Prognose (Tab. 14.2-1 – Laboruntersuchungen zur Diagnostik und Verlaufsbeurteilung der akuten Pankreatitis) /4/.

14.2.1.5.1 Diagnose der akuten Pankreatitis

Wichtigster diagnostischer Parameter ist die Aktivität der Lipase im Serum. Ein Wert oberhalb des 3 fachen oberen Referenzbereichswerts sichert bei den meisten Verfahren die Diagnose mit einer diagnostischen Sensitivität und Spezifität von über 90 %. Siehe auch Tab. 1.12-1 – Referenzbereiche der Lipase. Die Bestimmung der Pankreas spezifischen Amylase hat eine vergleichbare Zuverlässigkeit.

14.2.1.5.2 Abklärung der Ursache der akuten Pankreatitis

Wichtig ist die frühe Abgrenzung der biliären Genese. Dazu erfolgt die Bestimmung von Markern der Cholestase Bilirubin, GGT und AP in Relation zu der ALT. Werte der ALT ab dem 3 fachen des oberen Referenzbereichswerts und ein noch stärkerer Anstieg von AP und GGT weisen mit einem positiven prädiktiven Wert von etwa 95 % auf die biliäre Genese hin. Siehe auch:

• Beitrag 1.3 – Alkalische Phosphatase
• Beitrag 1.6 – Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase
• Beitrag 1.9 – Gamma-Glutamyl-Transferase.

Medikamente

Medikamente, für die eine definitive Assoziation mit der akuten Pankreatitis besteht /1/:

Acetaminophen, Asparaginase, Azathioprin, Bortezomib, Capecitabin, Carbamazepin, Cimetidin, Cisplatin, Cytarabin, Didanosin, Enalapril, Erythromycin, Östrogene, Furosemid, Hydrochlorothiazid, Interferon alpha, Itraconazol, Lamivudin, Mercaptopurin, Mesalazin, Olsalazin, Methyldopa, Metronidazol, Octreotid, Olanzapin, Opiate, Oxyphenbutazon, Pentamidin, Pentavalente Antimon Präparate, Penformin, Simvastatin, Steroide, Sulfasalazin, Cotrimoxazol.

Hypertriglyceridämie

Die Hazard Ratio einer schweren Hypertriglceridämie (≥ 500 mg/dl) eine akute Pankreatitis zu bewirken beträgt 3,20 (1,95–5,16). Die Inzidenz einer Ersterkrankung der akuten Pankreatitis steigt um 4 % mit jedem Anstieg der Hypertriglyceridämie um 100 mg/dl unter der Voraussetzung, dass der Patient nicht im Hospital liegt aufgrund einer Gallenstein Erkrankung, einer anderen Erkrankung der Gallenwege, einer chronischen Pankreatitis, einer Alkohol bedingten Erkrankung oder einer chronischen Nierenerkrankung /22/.

14.2.1.5.3 Prognose der akuten Pankreatitis

Wichtig ist die frühe Differenzierung, ob eine leichte ödematöse Pankreatitis oder eine schwere nekrotische Verlaufsform vorliegt. Es gibt keinen einzelnen Marker, der diese Frage zuverlässig beantwortet /5/. Die besten Hinweise von den Einzelmarkern geben das CRP und IL-6. Meist werden zur prognostischen Abschätzung Pankreas-spezifische Scores angewendet.

Bedeutung von CRP

Nach Beginn der akuten Symptomatik erreicht CRP den Gipfelwert nach 48–72 h und ist bei der nekrotisierenden Pankreatitis höher als bei der ödematösen Form. So hatten Patienten, deren Schweregrad anhand von Scores eingeteilt wurde, die in Tab. 14.2-2 – Schweregrad der akuten Pankreatitis und CRP-Werte aufgeführten CRP Werte /5/. Nach einem Konsensus /6/ zeigt eine CRP Konzentration ab 150 mg/l innerhalb der ersten 48 h nach Auftreten der klinischen Beschwerden mit einer diagnostischen Sensitivität und Spezifität von über 80 % und einer Richtigkeit von 86 % eine nekrotisierende akute Pankreatitis an.

Bedeutung von IL-6

Schon bei Aufnahme in die Klinik zeigt die nekrotische Form der akuten Pankreatitis deutlich höhere Werte als die ödematöse Form. Somit hilft IL-6 schon früh in der Stratifizierung der Patienten. Der Gipfelwert wird am 3. Tag nach Auftreten der Beschwerden gemessen. Die diagnostische Sensitivität beträgt 69–100 % bei einer Spezifität von 70–86 %. So waren die Werte von IL-6 in einer Studie /7/ innerhalb der ersten 72 h bei milder Pankreatitis 91 ± 71 ng/l und bei schwerer 146 ± 53 ng/l. Patienten, die ein Organversagen entwickelten, hatten Konzentrationen von 162 ± 53 ng/l im Vergleich zu denjenigen ohne Organversagen mit 88 ± 66 ng/l.

Lymphopenie

Bei schwerer Pankreatitis kommt es wie bei SIRS und Sepsis ebenfalls zur Lymphopenie.

Bedeutung von Scores

Zur frühen Risikoprädiktion des Schweregrads der akuten Pankreatitis werden Risikoscores wie die Ranson Kriterien, der Apache II score und der Imrie-Glasgow score angewendet. Die Ranson Kriterien sind in Tab. 14.2-3 – Ranson Kriterien einer schweren akuten Pankreatitis aufgeführt. Der Score errechnet sich aus Parametern der Aufnahme und 48 h später. Jedes Kriterium erhält einen Punkt. Bei einem Score von 3 Punkten liegt eine schwere Pankreatitis vor /8/.

14.2.2 Chronische Pankreatitis

Die chronische Pankreatitis ist eine inflammatorische progressive Erkrankung, bei der durch rezidivierende Schübe das Pankreasparenchym durch fibrotisches Gewebe ersetzt wird /9, 10, 11/. Die Folge des bindegewebigen Umbaus ist der zunehmende Verlust der exokrinen und endokrinen Pankreasfunktion (Tab. 14.2-4 – Ursachen der chronischen Pankreatitis). Komplikationen der exokrinen Insuffizienz, die 30–60 % der Patienten entwickeln, sind eine Maldigestion, die Bildung von Stenosen des Pankreasgangs, Pseudozysten, Duodenalstenosen, Kompression der Gallenwege, Gefäßkomplikationen, Mangelernährung und die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms. Die typische klinische Symptomatik der Maldigestion (Störung der Nahrungsverdauung) sind abdominale Beschwerden, Steatorrhoe und Anzeichen der Mangelernährung. Eine Dekompensation mit Steatorrhoe tritt erst auf bei einer Lipasesekretion von ≤ 5–10 %.

Bei Diagnosestellung einer chronischen Pankreatitis ist prinzipiell mit einer Pankreasinsuffizienz zu rechnen, meist aber etwa erst 10 J. nach Beginn der klinischen Symptome. Schon bei milder bzw. subklinischer exokriner Insuffizienz besteht das Risiko für Vitamin D-Mangel mit dem Risiko für Osteoporose und Frakturen sowie für Vitamin E Mangel.

In Westeuropa beträgt die Inzidenz etwa 8 in manchen Regionen bis zu 20 pro 100.000 Einwohner und Jahr. Die chronische Pankreatitis kann in jedem Alter auftreten, der Häufigkeitsgipfel liegt im Lebensjahrzehnt 5–6. Etwa 70–75 % der Fälle sind alkoholisch bedingt, 20–25 % haben Ursachen wie rekurrierende Gallenstein Erkrankung, metabolische endokrine Erkrankungen und Hämochromatose. Die Klassifikation des Schweregrads der Pankreasinsuffizienz erfolgt nach den Kriterien in Tab. 14.2-5 – Einteilung der Schweregrade der chronischen Pankreatitis.

Für den einzelnen Patienten ist der Verlauf der Progression und des Schmerzes bei der cP nicht vorhersehbar. Jedoch soll sich nach der Burnout Theorie der Schmerz nach einem mittleren Ablauf von 10 J. vermindern, zu dem Zeitpunkt, wenn die Insuffizienz beginnt.

Ein wesentlicher pathophysiologischer Mechanismus der chronischen Pankreatitis soll auf den pankreatischen Sternzellen (PSZ) beruhen. Sie sind im periazinären Raum lokalisiert und morphologisch den Kupfferschen Sternzellen der Leber vergleichbar. Die PSZ werden im Rahmen der chronischen Pankreatitis aktiviert und transformieren zu Myofibroblasten ähnlichen Zellen. Die Umwandlung wird durch Alkohol und inflammatorische Zytokine getriggert. Die fortwährende Aktivierung der PSZ führt zur Degradation der Parechymzellen und Fibrosierung des Pankreas /10/.

Der Übergang von der akute Pankreatitis in die chronische Form kann bei Alkoholikern der Fall sein. In einer Studie /12/, entwickelten in einem Zeitraum von 8 Jahren nur chronische Alkoholiker eine chronische Pankreatitis unabhängig von sowohl dem Schweregrad der ersten akuten Pankreatitis als auch dem weiteren Abusus von Alkohol und Nikotin. Das kumulative Risiko für die Entwicklung der chronischen Pankreatitis war 13 % innerhalb von 10 Jahren und 16 % innerhalb von 20 Jahren. Das Risiko der chronischen Pankreatitis bei denjenigen, die eine zweite Periode der akuten Pankreatitis überlebten, war 38 % innerhalb von 2 Jahren. Laboruntersuchungen zur Erkennung einer verminderten Funktion des Pankreas und zur Kontrolle der chronischen Pankreatitis sind aufgeführt in Tab. 14.2-11 – Laboruntersuchungen zur Diagnostik und dem Monitoring der chronischen Pankreatitis.

14.2.3 Pankreasfunktions Tests

Im beschwerdefreien Intervall der chronischen Pankreatitis zeigen Laboruntersuchungen im Serum (α-Amylase, Lipase), die bei der akuten Pankreatitis pathologisch sind, keine erhöhte Aktivitäten.

Zur Feststellung der Pankreasfunktion können folgende Parameter gemessen werden:

• Sekretion der exkretorischen Pankreasenzyme nach hormoneller Stimulation oder Stimulation durch eine Testmahlzeit.
• Metabolite von mit einer Mahlzeit aufgenommener Substanzen. Sie sind ein indirektes Maß der Sekretion von Enzymen des Pankreas
• Exkretorische Pankreasenzyme im Stuhl

Die Tests werden eingeteilt in:

• Invasive Tests, sie erfordern das Legen einer Duodenalsonde zur Aspiration des Pankreassekrets. Gemessen wird die Enzymsekretion nach Stimulation der Sekretion mit Sekretin und Cholezystokinin (Sekretin-Pankreozymin-Test) oder einem Testmahl (Lundh-Test).Dieser Test ist das Referenzverfahren.
• Nicht invasive direkte Tests mit direkter Messung der Enzymaktivität im Stuhl (Elastase-1 im Stuhl, Chymotrypsinaktivität im Stuhl, Stuhlfett Bestimmung).
• Nicht invasive indirekte Tests. Sie messen im Serum oder Urin die Metaboliten von mit der Nahrung aufgenommenen Substanzen (¹³C-Atemtest, Pankreolauryl-Test).
• Die genetische Testung wird bei Verdacht auf hereditäre Pankreatitis empfohlen.

Die Prüfung auf eine endokrine Insuffizienz bei chronischer Pankreatitis geschieht durch die Bestimmung von HbA_1c oder den oralen Glucosetoleranz-Test /7/.

Da die Mortalität der Patienten mit chronischer Pankreatitis nach 20 J. um 38,4 % erhöht ist, sind zur Verlaufskontrolle jährlich sondenlose Funktionstests, die Bestimmung von CRP, der AP und von HbA_1c zu empfehlen. Tumormarker wie CA 19-9 oder CEA sind nicht zu empfehlen.

14.2.3.1 Indikation zur Funktionsprüfung

• Verdacht auf chronische Pankreatitis und bei Bestätigung deren Verlaufskontrolle.
• Nach Ablauf einer akuten Pankreatitis zur Abklärung, ob die akute Entzündung folgenlos ausgeheilt ist, eine Defektheilung vorliegt oder ein Übergang in eine chronische Pankreatitis besteht.

14.2.3.2 Bewertung

Die Sensitivität nicht invasiver Pankreasfunktionstests reicht nicht aus zur Diagnostik der leichten bis moderaten exokrinen Pankreasinsuffizienz /13/. Ursachen der chronischen Pankreatitis sind aufgeführt in Tab. 14.2-4 –Ursachen der chronischen Pankreatitis.

Direkt invasive Tests

Mit diesen Tests werden nach Intubation des Duodenums und Stimulation des Pankreas die Bestandteile des Pankreassekretes (Bicarbonat, Enzyme) quantitativ erfasst /14/. Durchgeführt werden der Sekretin-Pankreozymin Test und der Lundh-Test. Der Sekretin-Pankreozymin Test hat eine diagnostische Sensitivität von 92 % bei einer Spezifität von 94 % /15/. Der Lundh Test ist vergleichbar. Die Sondentests werden als Goldstandard angesehen und sind die besten Verfahren zum Beweis oder Ausschluss einer exokrinen Pankreasinsuffizienz. Diese Tests erfassen zuverlässig auch leichte bis moderate Formen der chronischen Pankreatitis sind aber kosten- und zeitaufwendig und für den Patienten belastend.

Nicht invasive direkte Tests

Bei diesen Tests werden direkt im Stuhl bestimmt: Die Konzentration von Elastase-1, die Aktivität von Chymotrypsin oder die Menge von Fett (Tab. 14.2-6 – Sensitivität und Spezifität nicht invasiver Tests im Vergleich zum Sekretin-Pankreozymin-Test bei exokriner Pankreasinsuffizienz).

Pankreolauryl-Test

Siehe Beitrag 14.2.7 – Pancreolauryl-Test.

¹³C-Atemtest

Es werden dem Patienten ¹³C-angereicherte, nicht resorbierbare Substrate (Triglyceride) verabreicht, die im Dünndarm durch Pankreasenzyme gespalten werden. Nach Resorption und Metabolisierung der Spaltprodukte erfolgen durch Messung der ¹³C/¹²C-Ratio im CO₂ der Atemluft Rückschlüsse auf die sezernierte Enzymaktivität. Mit einer stimulierenden Testmahlzeit werden Triacylglyceride (Hydrolyse durch Lipase), Cholesterinester (Cholinesterase) und Stärke (Hydrolyse durch α-Amylase) verabreicht.

14.2.4 Pankreaskarzinom

Das exokrine Pankreaskarzinom ist eine außerordentlich tödliche Erkrankung. und ist weltweit jährlich für 220.000 Todesfälle verantwortlich. In den USA gibt es jährlich etwa 60.000 Neuerkrankungen. Das Pankeaskarzinom ist das vierthäufigste Karzinom. Meist liegt ein duktales Adenokarzinom vor. Das Karzinom betrifft vorwiegend Personen im Alter von 60–70 Jahren und ist selten bei denjenigen unter 40 Jahren. Das relative Risiko des Pankreaskarzinoms ist bei chronischer Pankreatitis 16-fach erhöht (bei Rauchern 25-fach) und beträgt 13,1 %. Die meisten Patienten leben maximal noch 1 Jahr nach Diagnosestellung des Karzinoms und die 5-Jahresüberlebensrate ist geringer als 5 %. Die schlechte Prognose beruht auf der späten Entdeckung des Karzinoms und die meisten Patienten werden erst diagnostiziert, wenn eine kurative chirurgische Therapie nicht mehr möglich ist. Die Symptome des Pankreaskarzinoms sind uncharakteristisch und umfassen Gewichtsverlust, Müdigkeit, Abdominalschmerz, neu diagnostizierter Diabetes mellitus, Übelkeit und Ikterus.

Siehe Tab. 28.2-3 – Onkogene, Onkogenprodukte und Tumorsuppressorgene bei Krebspatienten.

Hereditäres Pankreaskarzinom

Bei hereditärer chronischer Pankreatitis beträgt das relative Risiko des Pankreaskarzinoms etwa 69 %. Es tritt gehäuft in Familien mit Adenokarzinomen auf. Etwa 5–10 % der Pankreaskarzinome kommen familiär gehäuft vor und eine hereditäre Komponente soll bei 10–20 % dieser Karzinome eine Rolle spielen /16/. Erkrankungen, die mit dem erhöhten Risiko eines Pankreaskarzinoms assoziiert sind, zeigt Tab. 14.2-7 – Krebssyndrome mit einem erhöhten Risiko des Pankreaskarzinoms.

14.2.4.1 Labordiagnostik des Pankreaskarzinoms

Im Vergleich zu den bildgebenden Verfahren mit einer hohen diagnostischen Zuverlässigkeit /17/, haben die Tumormarker CA19-9 und CEA nur eine Bedeutung in der Verlaufsbeurteilung des Karzinoms (siehe Kapitel 28 – Krebs-Biomarker):

• Zur Schätzung der Prognose.
• Zur Beurteilung der therapeutischen Effizienz.
• In der postoperativen Verlaufsbeurteilung zur Erkennung eines Rezidivs.

CA19-9

In der Diagnostik des Pankreaskarzinoms hat CA19-9 eine diagnostische Sensitivität von 67–92 % bei einer Spezifität von 68–92 %. Nur 50 % der Karzinome mit einem Durchmesser unter 2 cm haben ein erhöhtes CA19-9 und Patienten mit negativem Blutgruppenmerkmal Lewis a (4–15 %) bilden kein CA19-9. Der Tumormarker ist auch bei nicht Tumorbedingten Erkrankungen erhöht wie Cholestasen oder der chronischen Pankreatitis.

CEA

Die diagnostische Sensitivität für das Pankreaskarzinom beträgt 48–55 % bei einer Spezifität von 87–90 %. Dieser Tumormarker wird aber auch beim Kolonkarzinom, anderen gastrointestinalen Karzinomen, bei inflammatorischen Erkrankungen des Darmes und von Rauchern verstärkt exprimiert.

Genetische Untersuchung

Eine Untersuchung auf Mutationen in der Keimbahn wird bei Patienten mit Pankreaskarzinom empfohlen. Der Anteil der Patienten mit Mutationen beträgt 4–20 %. Am häufigsten sind Mutationen in den Breast Cancer Antigenen BRCA1 und BRCA2 /23/.

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14.2.5 Elastase-1 im Stuhl

Die humane Pankreas Elastase-1 (EC 3.4.21.36) ist eine Serinprotease, vergleichbar anderen Verdaungsenzymen wie Chymotrypsin, Trypsin sowie der Proteasen des Gerinnungs- und Komplementsystems. Alle diese Proteasen haben eine mehr als 40 %ige Homologie der Primärstruktur. Die Elastase ist eine Carboxyendopeptidase und katalysiert die Spaltung von Elastin, nicht aber von Kollagen und Keratin. Die Elastase-1 wird von den acinären Zellen des exokrinen Pankreas gebildet, hat ein Molekulargewicht von 26 kDa und besteht aus 240 Aminosäuren. Die Enzymkonzentration im Gallensaft beträgt 170–360 mg/l /1/.

Die Elastase-1 wird von den acinären Zellen des Pankreas mit anderen Verdauungsenzymen wie der Lipase, Amylase und Trypsin sezerniert. Darüber hinaus korreliert die Sekretion von Elastase-1 in das Duodenum linear mit der Elastase-1 im Stuhl. Vergleichbar den anderen Pankreasenzymen wird die Elastase-1, sie ist an Gallensäuren-Salze gebunden, nicht signifikant während der Darmpassage degradiert. Im Vergleich zum Chymotrypsin im Stuhl, dessen Gehalt nur 0,5 % des Gehaltes im Gallensaft ausmacht, wird die Elastase-1 etwa 5–6 mal konzentriert. Ihre Konzentration im Stuhl refektiert die sekretorische Kapazität des exokrinen Pankreas. Bei einer exokrinen Pankreasinsuffizienz ist die Sekretion der Elastase-1 vermindert und es resultiert eine verminderte Konzentration des Enzyms im Stuhl /2/.

14.2.5.1 Indikation

Verdacht auf Maldigestion bei Pankreasinsuffizienz.

14.2.5.2 Bestimmungsmethode

Enzymimmunoassay (EIA) unter Verwendung von mono- oder polyklonalen Antikörpern, die gegen humane Pankreas-Elastase-1 gerichtet sind /3/. Die Stuhlprobe wird zur Bestimmung im EIA wie folgt aufgearbeitet: 100 mg Stuhl werden mit 10 ml Extraktionspuffer homogenisiert (10 mg Stuhl/ml) und nachfolgend 1 : 500, falls erforderlich, höher verdünnt und in die Kavitäten der Mikrotiterplatte pipettiert.

14.2.5.3 Untersuchungsmaterial

Stuhlprobe: Etwa 1 ml

14.2.5.4 Referenzbereich

Werte für Erwachsene und Kinder > 3 Monate. Angabe der 2,5. und 97,5. Perzentile

14.2.5.5 Bewertung

Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz haben eine verminderte Ausscheidung von Elastase-1. In einer Studie /4/ betrug, bezugnehmend auf einen Entscheidungswert von unter 175 μg/g Stuhl, die diagnostische Sensitivität der Elastase-1 93 % bei einer diagnostischen Spezifität von 94 %. Wurden Patienten mit pathologischem Sekretin-Caerulein-Test in ein Kollektiv mit und eines ohne Steatorrhoe (mittelgradige Pankreasinsuffizienz) unterteilt, so stieg die diagnostische Sensitivität im Kollektiv mit Steatorrhoe auf 96 % an, die im Kollektiv mit mittelgradiger Pankreasinsuffizienz verminderte sich auf 88 %.

Eine andere Studie /5/ teilte die Pankreasinsuffizienz wie in Tab. 14.2-8 – Bewertung der Elastase-1 angegeben ein und gab in Bezug auf einen Grenzwert von 200 μg/g Stuhl folgende diagnostische Sensitivitäten an:

• Bei milder Pankreasinsuffizienz 63 %.
• Bei schwerer und mittelschwerer Pankreasinsuffizienz 100 % bei einer Spezifität von 93 %.
• Für alle Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizienz eine diagnostische Sensitivität von 93 %.

Bei Kindern mit zystischer Fibrose und einem Grenzwert von 200 μg/g beträgt zur Diagnostik der exokrinen Pankreasinsuffizienz die diagnostische Sensitivität 91,1 % bei einer Spezifität von 95,8 % /6/.Der Referenzbereich der Elastase-1 für Erwachsene kann bei Kindern angewendet werden, die älter als 2 Wochen sind, unabhängig von Alter, Geburtsgewicht und der Art der Ernährung /7/.

Wässriger Stuhl führt zu niedrigen und damit zu falsch-pathologischen Ergebnissen /8/.

Im Gegensatz zu Chymotrypsin wird der Elastase-1-Test, da ein Immunoassay, nicht durch eine Therapie mit Verdauungsenzymen gestört /4/.

14.2.5.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Im Vergleich zu dem Elastase-1-Test mit monoklonalen Antikörpern detektiert ein kommerzieller Test mit polyklonalen Antikörpern nicht nur die Elastase-1 und zeigt somit eine geringere diagnostische Spezifität /9/. In einer weiteren Studie /10/ zeigte dieser Assay im Vergleich zum monoklonalen Assay zu 91 % eine identische Interpretation, die restlichen Patienten variierten um ± 1 Klassifikationsstufe bezugnehmend der Einteilung nach Tab. 14.2-8.

Stabilität

In Stuhlproben bei 20 °C 3 Tage. Bei 22 °C Abnahme um 8 % in der Woche. Hohe Temperaturen (56 °C) führen zur Inaktivierung in Minuten.

Pankreasenzym-Präparate

Pharmaka wie Pankreatin vom Schwein stören nicht, da spezifisch humane Elastase-1 erfasst wird. Somit ist eine Kontrolle der exokrinen Pankreasfunktion möglich ohne die Therapie zu unterbrechen.

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14.2.6 Fettausscheidung im Stuhl

Die Malabsorption von Fetten ist die Folge einer schweren chronischen Pankreasinsuffizienz oder einer intestinalen Erkrankungen. Die Bestimmung der Fettauscheidung im Stuhl ist eine Untersuchung zur Diagnostik der Steatorrhoe und zur Beurteilung des Erfolges therapeutischer Maßnahmen.

14.2.6.1 Indikation

Verdacht auf exogene Pankreasinsuffizienz.

14.2.6.2 Bestimmungsmethode

Verfahren nach van de Kamer /1/

Bestimmt werden quantitativ freie Fettsäuren und Fettsäureester aus Triglyceriden.

Prinzip: Eine eingewogene Stuhlmenge wird mit äthanolischer KOH verseift, wobei nach einem 20-minütigen Kochvorgang mit 25 % HCl unter dem Rückflusserhitzer Fettsäuren hydrolysiert werden. Durch Zugabe von Äthanol und Petroleumbenzin werden die Fettsäuren und ihre Ester extrahiert und anschließend mit NaOH und Thymolblau als Indikator titriert.

Unter Berücksichtigung des verbrauchten Volumens an NaOH sowie der eingesetzten Stuhlmenge und der Tagesstuhlmenge wird der tägliche Stuhlfettgehalt berechnet. Wichtig ist die Verwendung entsprechender Extraktionsreagenzien. So extrahieren polare Reagenzien auch wasserlösliche kurzkettige Fettsäuren, die bei der Verstoffwechslung von Kohlenhydraten anfallen. Bei der Verwendung nichtpolarer Extraktionsreagenzien ist das nicht der Fall. Eine solche Methode ist unter Lit. /2/ beschrieben.

Testablauf: Stuhl wird in drei 24 h Fraktionen über 72 h gesammelt. Es sollte während der Sammelperiode eine Mindestfettmenge von etwa 80 g/Tag durch die Nahrung zugeführt werden /3/.

Enzympräparate des Pankreas sollen mindestens 72 h vor der Sammlung abgesetzt werden.

Beurteilungskriterium: Täglich ausgeschiedene mittlere Stuhlfettmenge.

Near infrared reflectance analysis (NIRA)

Prinzip: Das Spektrum des an der Oberfläche einer Stuhlprobe reflektierten Lichts im Infrarotbereich (700–2.500 nm) wird in charakteristischer Weise von der Zusammensetzung der Probe bestimmt. Wesentliche Determinanten des Reflektionsspektrums sind die Absorptionsbanden durch spezifische funktionelle Gruppen wie CH, NH, OH sowie die sie umgebende Matrix. Das Verfahren ist aber nicht anwendbar, wenn der Wassergehalt des Stuhls über 75 % beträgt. Ein neues Verfahren, das die CEM SmartTrac-Technologie (Mikrowellen-Trocknungstechnologie) mit der NIRA kombiniert, ermöglicht die Stuhlfett-Bestimmung innerhalb weniger Minuten /3/.

Beurteilungskriterium: Stuhlfettkonzentration. Umrechnung auf die Stuhlfettausscheidung pro 24 h.

14.2.6.3 Untersuchungsmaterial

Stuhl aus drei 24 h Fraktionen über 72 h gesammelt.

14.2.6.4 Referenzbereich

14.2.6.5 Bewertung

Die quantitative Analyse von Stuhlfett ist ein wichtiger Screening Test wenn der Verdacht auf eine Maldigestion oder Malabsorption besteht. Bei beiden Störungen ist die Ausscheidung von Stuhlfett erhöht, wenn stärkere Verdauungsbeschwerden bestehen. Ursachen der Maldigestion sind eine exokrine Pankreasinsuffizienz oder ein Mangel an Gallensäuren. Eine Malabsorption basiert entweder auf einer Veminderung der Dünndarmoberfläche durch Atrophie der Zotten bei z.B. Coeliakie oder einem mangelnden Transport von Fetten durch z.B. eine intestinale Lymphangiektasie. Zur Differenzierung von Malabsorption und Maldigestion sind weitere Tests wie der D-Xylose-Test (Absorptionsfunktion des Darms) und die Bestimmung der Elastase-1 im Stuhl (digestive Funktion von Pankresenzymen) notwendig /6/. Siehe auch Abb. 14.2-1 – Algorithmus zur Abklärung eines Malabsorptionssyndroms.

Steatorrhoe bei normalem D-Xylose-Test weist auf eine Pankreas bedingte Maldigestion hin (schwere Pankreasinsuffizienz). In einem solchen Fall sollte als Pankreasfunktionstest die Bestimmung der Elastase-1 oder der Sekretin-Caerulein-Test erfolgen.

Beim Vorliegen von Steatorrhoe und eingeschränktem D-Xylose-Test muss an eine Malabsorption durch Darm-spezifische Affektionen gedacht werden wie ausgedehnter M. Crohn, einheimische oder tropische Sprue. Erkrankungen, die eine erhöhte Stuhlfettausscheidung verursachen sind aufgeführt in Tab. 14.2-9 – Erkrankungen, die eine erhöhte Stuhlfettausscheidung verursachen.

Die tägliche Ausscheidung von Stuhlfettist beim Gesunden unabhängig von der Fettmenge der Nahrung ziemlich konstant, und selbst bei völligem Entzug von Nahrungsfett beträgt die tägliche Stuhlfettmenge etwa 3 g, bedingt durch Bakterienzerfall im Darm und Zellregeneration. Bedingt durch den Lipasemangel bei der exokrinen Pankreasinsuffizienz können die Nahrungsfette nur ungenügend hydrolisiert werden und geraten somit in größerer Menge in den Stuhl. Die fäkale Ausscheidung erfolgt in nicht gespaltener Form, bzw. nach Spaltung durch bakterielle Lipasen.

Ein Mangel an Gallensäure tritt auf, wenn entweder bei Überbesiedlung des Dünndarms mit Bakterien, z.B. der Bacteroides-Gruppe bei Afferent-loop Syndrom, Blind-loop Syndrom oder Strikturen des Dünndarms die konjugierten Gallensäuren durch diese Bakterien in verstärktem Maße hydrolysiert werden oder wenn bei Ileumdysfunktion die Rückresorption der Gallensäuren im terminalen Ileum gestört ist. Der in beiden Fällen resultierende Mangel an Gallensäuren bewirkt eine nur noch ungenügende Emulgierung der Nahrungsfette und damit eine Steatorrhoe.

Bei der Malabsorption entsteht eine Steatorrhoe durch Einschränkung der Absorptionsfähigkeit des Dünndarms. Ursachen sind Dünndarmerkrankungen mit Zottenatrophie.

14.2.6.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Das Verfahren nach van de Kamer erfasst nur 60 bis 70 % des Gesamtfettgehalts des Stuhls. Die NIRA zeigt eine gute Korrelation zur van de Kamer-Methode.

Einflussgrößen

Sammelfehler (sehr häufig), wässrige Stühle. Wird ein Mindestfettgehalt von 70 g/Tag in der Nahrung unterschritten, können selbst bei schwerer Pankreasinsuffizienz falsch negative Ergebnisse erzielt werden. Entzündliche Stühle mit Schleim und Blut oder spezielle Ernährungsbedingungen, z.B. Säuglingsstuhl, führen bei beiden Bestimmungsmethoden zu falsch-normalen Ergebnissen.

Literatur

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14.2.7 Sekretin-Caerulein-Test

14.2.7.1 Indikation

Verdacht auf exokrine Pankreasinsuffizienz.

14.2.7.2 Testablauf

Prinzip: Durch intravenöse Injektion der Hormone Sekretin und Caerulein wird das exokrine Pankreas stimuliert und das Sekret über eine Duodenalsonde gesammelt und analysiert. Caerulein ist ein Polypeptidhormon der Froschhaut, das in seiner C-terminalen Aminosäuresequenz dem Cholecystokin-Pankreozymin entspricht und synthetisch hergestellt wird.

Sekretin steigert die Sekretion von Volumen- und Bicarbonat (hydrokinetische Funktion). Der unter Sekretin beobachtete Enzymanstieg ist auf ein Ausspülen des Gangsystems zurückzuführen, wobei die Enzymkonzentration gegenüber dem Ruhesekret abfällt. Da diese Enzymsekretion unberechenbar ist und lediglich den wechselnden Enzymgehalt des Gangsystems widerspiegelt, ist eine anschließende Stimulation der Enzymsekretion (ekbole Funktion) durch Caerulein zur Beurteilung der Pankreasfunktion erforderlich.

Durchführung: Nach Absetzen von Die Verdauung fördernden Medikamenten 72 h vor Testablauf und nach 12 h Nahrungskarenz wird zur quantitativen Gewinnung des Duodenalsafts eine doppelläufige Sonde unter Röntgenkontrolle in das Duodenum vorgeschoben. Zur Vermeidung von Verlusten an Pankreassekret soll der Patient während der Untersuchung in Rechtsseitenlage ruhen. Fließt aus dem Duodenalschlauch alkalischer, gallig gefärbter Duodenalsaft und aus dem Magenschlauch saurer Magensaft, kann mit der weiteren Durchführung des Tests begonnen werden, die nicht einheitlich gehandhabt wird. Im wesentlichen handelt es sich um zwei Methoden /1, 2/.

Zweizeitige Stimulierung: Nach einer Periode der Leersekretion von 15 min wird zunächst Sekretin (1 KE = klinische Einheit/kg/h) per Perfusor für 1 h verabreicht und der Duodenalsaft in 15-minütigen Sammelperioden aufgefangen. Nach 30 min wird zusätzlich Caerulein (30 ng/kg/h) per Perfusor für die letzte halbe Stunde verabreicht. Der Duodenalsaft wird unter Eiskühlung nach jeder Hormonapplikation über zweimal 15 min gesammelt, die Sekretvolumina gemessen und die Konzentration von Bikarbonat, Amylase, Trypsin und Lipase bestimmt.

Kontinuierliche Stimulierung: Nach intravenöser Gabe von Sekretin (1 KE/kg Körpergewicht) wird der Duodenalsaft über 1 h in mehreren Fraktionen gesammelt. In der zweiten Stunde erfolgt eine kontinuierliche Infusion von Sekretin und Caerulein (1 KE bzw. 75 ng/kg Körpergewicht/h). Der Duodenalsaft wird erneut in mehreren Fraktionen gesammelt.

Beurteilung der Sekretionsleistung des Pankreas

1. Sekretinphase: Volumensekretion in ml/min, maximale fraktionelle Konzentration an Bicarbonat in mmol/l, Sekretionsleistung von Bicarbonat in mmol/min oder in mmol/30 min.

2. Caeruleinphase: Enzymsekretion von α-Amylase /3/, Lipase /4/, Trypsin /5/, eventuell auch Chymotrypsin, in U/min oder U/30 min.

Um eventuelle Volumenverluste nachträglich rechnerisch zu korrigieren, kann während der Sammelperiode eine definierte Menge von ⁵⁸Co-markiertem Vitamin B₁₂ oder Polyäthylenglykol durch einen weiteren Sondenlauf kontinuierlich ins Duodenum instilliert und mit dem Pankreassekret wieder aspiriert werden. Nach entsprechenden Untersuchungen mit Polyäthylenglykol als Markersubstanz ist die Wiederfindungsrate jedoch so hoch, dass von der Volumenverlust-Korrektur keine wesentliche Verbesserung der Diagnostik zu erwarten und ihre Anwendung für die klinische Routinediagnostik nicht unbedingt erforderlich ist /6, 7/.

14.2.7.3 Referenzbereich

Siehe Tab. 14.2-10 – Referenzbereiche beim Sekretin-Caerulein-Test.

14.2.7.4 Bewertung

Wie jeder Pankreasfunktionstest gestattet auch der Sekretin-Caerulein-Test nur eine Beurteilung des Funktionszustands des Pankreas. Durch den Test kann beim Vorliegen einer exokrinen Pankreasinsuffizienz nicht differenziert werden, ob sie Folge einer chronischen Pankreatitis oder eines Pankreaskarzinoms ist /2, 8/.

Zur Vergleichbarkeit von Untersuchungsergebnissen sollte eine Einteilung der exokrinen Pankreasinsuffizienz nach Schweregraden erfolgen. Hierzu wurde eine Einteilung angegeben, die auf den Ergebnissen des Sekretin-Caerulein-Tests und der quantitativen Stuhlfettanalyse beruht und mit der gute Erfahrungen vorliegen (Tab. 14.2-12 – Einteilung der exokrinen Pankreasinsuffizienz nach Schweregraden) /8, 10/.

Diese Einteilung hat auch therapeutische Konsequenz. Bei einer leichten bis mäßigen exokrinen Pankreasinsuffizienz liegt eine kompensierte Funktionseinbuße vor, eine Substitution mit Pankreasenzymen ist nicht erforderlich. Bei einer schweren Funktionseinbuße besteht eine dekompensierte Pankreasinsuffizienz, in der Regel wird eine Substitution mit Pankreasenzymen notwendig sein.

Wiederholt wurden die Ergebnisse des Sekretin-Caerulein-Tests mit denen der ERCP verglichen. Wenn beide Untersuchungsergebnisse in Schweregrade eingeteilt wurden, ergab sich eine Übereinstimmung zwischen den beiden Untersuchungsverfahren nur in der Hälfte bzw. in zwei Drittel aller untersuchten Patienten /11/. Verlaufsuntersuchungen zeigten, dass sich bei Patienten mit zunächst pathologischem Sekretin-Caerulein-Test, aber normalem Gangsystem in der ERCP, später eine chronische Pankreatitis entwickelt hatte, während dies umgekehrt bei Patienten mit zunächst pathologischer ERCP, aber normalem Sekretin-Caerulein Test nur selten der Fall war /11/. Dies beruht möglicherweise darauf, dass nach einer akuten Pankreatitis häufig narbige Gangveränderungen zurückbleiben, die fälschlich als Ausdruck einer chronischen Pankreatitis angesehen werden /12/.

14.2.7.5 Hinweise und Störungen

Referenzbereich

Der Sekretin-CaeruleinTest ist nicht standardisiert, jedes Labor sollte deshalb eigene Referenzbereiche ermitteln.

Testablauf

Das Sammeln des Pankreassekrets muss in eisgekühlten Messzylindern erfolgen. Die Enzymaktivitäten bleiben dadurch bis zu 8 h annähernd stabil.

Einflussgrößen und Störfaktoren

• Unvollständiges Sammeln des Sekrets.
• Rückfluss von Duodenalsaft in den Magen.
• Zufluss von Magensäure, wodurch eine verminderte Bicarbonat- und Enzymsekretion vorgetäuscht wird.
• Verstärkter Zufluss von Bicarbonat haltiger Galle.
• Verwendung von nicht ausreichend gereinigtem Sekretin.
• Aktivitätsverlust von Enzymen durch Auftauen und Einfrieren, falls die Enzymaktivitäten nicht unmittelbar nach der Untersuchung bestimmt werden können.
• Zur Vermeidung von Aktivitätsverlusten empfiehlt sich das Einfrieren mit Glycerin (87 %) zu gleichen Teilen.
• Falsch hohe Amylasewerte können durch Beimengung von Speichelamylase auftreten, da die Speichelamylase nicht immer durch den Magensaft inaktiviert wird /13/. Wenn die Amylasewerte im Vergleich zu den Lipase- und/oder Trypsinmessungen zu hoch erscheinen, empfiehlt sich eine Pankreasisoamylase-Bestimmung /14/.

Literatur

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11. Lankisch PG, Seidensticker F, Otto J, et al. Secretinpancreozymin test (SPT) and endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP): both are necessary for diagnosing or excluding chronic pancreatitis. Pancreas 1996; 12: 149–52.

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13. Lankisch PG, Otto J. Salivary isoamylase in duodenal aspirates. Dig Dis Sci 1986; 31: 1299–1302.

14. Junge W, Troge B, Klein G, Poppe W, Gerber M. Evaluation of a new assay for pancreatic amylase: performance characteristics and estimation of reference intervals. Clin Biochem 1989; 22: 109–14.

14.2.8 Pancreolauryl Test

14.2.8.1 Indikation

Verdacht auf exokrine Pankreasinsuffizienz.

14.2.8.2 Testablauf

Das beim Pancreolauryl Test entstehende Produkt Fluoreszein kann im Urin oder im Serum bestimmt werden.

Urintest

Prinzip: Hydrolytische Spaltung der synthetischen Testsubstanz Fluoreszeindilaurat (Dilaurinsäureester des Fluoreszeins) durch die Cholesterolester Hydrolase des Pankreassekrets in Laurinsäure und freies wasserlösliches Fluoreszein /1/. Dieser Farbstoff wird anschließend resorbiert, teilweise in der Leber verstoffwechselt und über die Nieren ausgeschieden. Die ausgeschiedene Farbstoffmenge im Sammelurin dient zur Beurteilung der exokrinen Pankreasfunktion /2/.

Durchführung: Der nüchterne Patient erhält um 6.30 Uhr 0,5 Liter Tee ohne Zucker und Sahne, um 7.00 Uhr 20 g Butter auf einem Brötchen und die zwei blauen Testkapseln (0,5 mmol Fluoreszein-Dilaurat), die unzerkaut mit zerkautem Brötchenanteil in der Mitte des Frühstücks eingenommen werden, zusätzlich 1 Tasse Tee zum Frühstück. Ab 7.00 Uhr Beginn des Urinsammelns.

• Bis 10.00 Uhr keine weitere Nahrungsaufnahme.
• Um 10.00 Uhr 1 l Tee, der innerhalb von 2 h zu trinken ist. Danach normale Nahrungsaufnahme.
• Um 17.00 Uhr Ende der Urinsammelperiode nach einer letzten Blasenentleerung.
• Nach mindestens 1 Tag Pause wird die Untersuchung unter sonst völlig gleichen Bedingungen mit der Kontrollsubstanz (0,5 mmol Fluoreszein-Natrium), gegeben als rote Kapsel, durchgeführt.

Farbstoffmessung im Labor: Der 10 h Sammelurin wird gemischt, das Volumen exakt bestimmt und anschließend eine Probe von 0,5 ml mit 4,5 ml 0,1 mol/l NaOH versetzt.

Um den Gesamtanteil an Fluoreszein zu messen, wird die Probe 10 min in ein Wasserbad mit 65–70 °C gestellt und nach dem Abkühlen abzentrifugiert. Damit werden eventuell vorhandene Fluoreszeinglucuronide hydrolysiert. Der optisch homogene Ansatz wird bei 492 nm gegen Wasser photometriert.

Berechnung der Farbstoff-Ausscheidung

Absorption × Urinvolumen (ml)/35 = Farbstoffausscheidung (% verabfolgter Dosis)

Nach Berechnung der Farbstoffausscheidung am Test (T)- und Kontrolltag (K) wird der T/K-Quotient ermittelt:

Serumtest

Kein standardisierter Testablauf, siehe Lit. /4/.

14.2.8.3 Referenzbereich

14.2.8.4 Bewertung

Bei einem T/K-Quotienten unter 20 soll nach Angaben der Hersteller eine exokrine Pankreasinsuffizienz mit oder ohne Steatorrhoe vorliegen. Bei Quotienten zwischen 20 und 30 wird eine Wiederholung des Tests vorgeschlagen; bestätigt sich ein Quotient unter 30, wird eine exokrine Pankreasinsuffizienz angenommen /5/.

Nach eigenen Untersuchungen muss bei einem T/K-Wert unter 10 eine Steatorrhoe angenommen werden. Ein normaler Pancreolauryl-Test schließt die moderate und schwere exokrine Pankreasinsuffizienz aus /3, 5/.

Der Test kann bei einer leichten exokrinen Insuffizienz falsch normal ausfallen. Ein pathologischer Pancreolauryl Test beweist in der Regel eine exokrine Pankreasinsuffizienz. Falsch pathologische Testergebnisse wurden nach Magenresektionen (postzibale Asynchronie), bei biliären Erkrankungen (ungenügende Hydrolyse des Esters) und entzündlichen Darmerkrankungen beschrieben /6/.

So wie bei jedem Pankreasfunktonstest wird duch den Pankreolauryl Test nur der funktionelle Status des Organs bestimmt, aber nicht die Ursache einer verminderten Exkretion von Pankreasenzymen.

14.2.8.5 Hinweise und Störungen

Falsch niedrige Ausscheidungen von Fluoreszein sind bei unvollständigem Urinsammeln, unzureichender Einnahme des Frühstücks und der Kapseln zu erwarten.

Falsch negative Testergebnisse sind anzunehmen, wenn während der Durchführung des Tests eine Pankreasenzym-Substitution zur Therapie fortgesetzt wird. Die Präparate sind 3 Tage vor Testbeginn abzusetzen.

Gleichfalls störend kann sich eine hochdosierte Vitamin B₂-Gabe auswirken, da die Eigenfarbe des Riboflavins bei 492 nm mitgemessen wird. Offensichtlich interferiert auch die Gabe von Azulfidine mit der Bestimmungsmethode.

Da bei älteren, schwerkranken oder ambulanten Patienten das genaue Sammeln des Urins schwierig sein kann, wurde versucht, Fluoreszein im Serum zu messen /4, 7/. Nach eigenen Ergebnissen, hat der Serumtest die gleiche Aussagefähigkeit wie der Urintest. Die beste Trennung von Patienten mit normaler und pathologischer Pankreasfunktion war nach 210 min möglich /7/. Eine optimierte Methode des Pankreolauryltests, die empfindlicher sein soll als die hier beschriebene wurde publiziert /8/.

Literatur

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6. Freise J, Ranft U, Fricke K, Schmidt FW. Chronische Pankreatitis: Sensitivität, Spezifität und prädiktiver Wert des Pankreolauryltests. Z Gastroenterol 1984; 22: 705–12.

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8. Dominguez-Muńoz JE, Malfertheiner P. Optimized serum pacreolauryl test for differentiating patients with and without chronic pancreatitis. Clin Chem 1998; 44: 869–75.

14.3 Erkrankungen mit Malabsorption

Lothar Thomas

14.3.1 Begriffserklärung

Malassimilation

Bei der Malassimilation hat der Gastrointestinaltrakt ein reduziertes Vermögen Nahrungsstoffe aus dem Darm aufzunehmen. Die Massalassimilation führt zu Mangelzuständen in der Ernährung uns ist durch Maldigestion oder Malabsorption bedingt.

Maldigestion

Bei der Maldigestion sind durch erworbene oder angeborene Erkrankung vermindert oder fehlen:

• Pankreatische Verdauungsenzyme (α-Amylase, Lipase, Trypsin, Elastase).
• Gallensäuren.

Malabsorption

Die Malabsorption beruht auf einer deutlichen Verminderung der Resorptionsfläche des Dünndarms. Merkmale und Laboruntersuchungen zur Differenzierung der Malabsorption von der Maldigestion zeigt Tab. 14.3-1 – Merkmale und diagnostische Untersuchungen zur Unterscheidung der Malabsorption von der Maldigestion

14.3.2 Malabsorptions Syndrom

Leitsymptome von Patienten mit Malabsorption sind unspezifische Bauchschmerzen, postprandiale Flatulenz, Meteorismus, Übelkeit, chronische Diarrhoen und Gewichtsverlust. Die chronischen Diarrhoen haben in den westlichen Nationen eine Prävalenz von 4–5 % und sind mit die häufigste Ursache der Einweisung in eine gastroenterologische Klinik /1/. Eine Diarrhoe liegt vor, wenn das Stuhlgewicht über 200 g/Tag beträgt und sie ist chronisch, wenn die Dauer länger als 4 Wochen ist.

Viele Erkrankungen des Dünndarms gehen mit einem Malabsorptions Syndrom einher. Darunter werden die Beschwerden bei gestörter Resorption verdauter Nahrung verstanden. Ursachen können sein /2/:

• Eine Unverträglichkeit gegenüber bestimmten Bestandteilen der Nahrung wie bei der primären Malabsorption von Kohlenhydraten. Es besteht eine Störung der Transportvorgänge durch die luminale Zellmembran des Enterozyten ohne morphologische Veränderung der Mukosa (primäre Malabsorption).
• Die Reduktion des absorptiven Epithels bei gleichzeitiger morphologischer Veränderung der Mukosa oder eine Behinderung des Abflusses der Nahrung durch Störung des lymphatischen Abtransportes (sekundäre Malabsorption). Chronisch entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind die Hauptvertreter der Erkrankungen mit Verminderung des absorptiven Epithels.

Unterschieden wird das globale von der partiellen oder isolierten Malabsorption. Bei Patienten mit Gewichtsverlust, mit flüssigen, voluminösen, unblutigen Stühlen, ohne Fieber und Schmerzen, liegt zu etwa 50 % ein Malabsorptions Syndrom vor. Siehe Tab. 14.3-2 – Dünndarmerkrankungen mit globaler und partieller/isolierter Malabsorption.

14.3.2.1 Malabsorption verursachende Erkrankungen

Erkrankungen, die mit einer Malabsorption einhergehen, sind das Kurzdarmsyndrom nach Dünndarmresektion, Coeliakie, Morbus Crohn, Amyloidose des Dünndarms, Morbus Whipple, Laktose Malabsorption, Fruktose Malabsorption, primäre intestinale Lymphome und die Strahlenenteritis.

Unter dem Begriff idiopathic inflammatory bowel disease werden der Morbus Crohn und die Colitis ulcerosa verstanden /4/. Diese Erkrankungen werden vorwiegend in der Altersgruppe von 15–30 Jahren klinisch auffällig. Siehe Tab. 14.3-3 – Erkrankungen mit Malabsorption.

14.3.2.2 Labordiagnostik bei Erkrankungen mit Malabsorption

Bei Erkrankungen des Dünndarms, die mit einer Malabsorption einhergehen, sollten Laboruntersuchungen und Funktionstests durchgeführt werden, die auf eine Malabsorption hinweisend sind.

Das sind:

• Die in Tab. 14.3-4 – Laborbefunde bei Malabsorption genannten Untersuchungen.
• Die in Tab. 14.3-5 – Funktionelle Untersuchungen bei Erkrankungen des Dünndarms genannten Funktionstests und Befunde. Wichtige Funktionstests zur globalen Untersuchung auf Malabsorption sind der D-Xylose Test die Bestimmung der Ausscheidung von Stuhlfett.

Entzündliche Erkrankungen des Dünndarms wie M. Crohn und Colitis ulcerosa sind klinische Diagnosen, die durch objektive Befunde aus radiologischen, endoskopischen und histologischen Untersuchungen ergänzt werden. Die Labordiagnostik spielt eine untergeordnete Rolle /3/.

Spezielle Untersuchungen

Untersuchungen zur Differenzierung von M. Crohn und Colitis ulcerosa sind /5/:

• Anti neutrophile cytoplasmatische Antikörper (ANCA): Bei Colitis ulcerosa häufig positiv, bei M. Crohn selten.
• Anti Saccharomyces cerevisiae Antikörper (ASCA): Bei M. Crohn häufig positiv bei Colitis ulcerosa selten.
• Molekulabiologische Untersuchung auf Gene, die in die Ausprägung von M. Crohn und Colitis ulcerosa involviert sind.

Beurteilung der Erkrankungsaktivität bei Morbus Crohn

• Leicht: Gehfähiger Patient, der eine orale Aufnahme der Nahrung toleriert, Gewichtsverlust > 10 %, leicht erhöhtes CRP.
• Mittelschwer: Gewichtsverlust > 10 %, intermittierendes Erbrechen, kein Ansprechen auf medikamentöse Therapie eines leichten M. Crohn, moderat erhöhtes CRP (< 50 mg/l).
• Schwer: Kachexie mit Body mass index < 18 oder Ileus oder Abszess. Anhaltende Symptome trotz intensiver Behandlung, CRP erhöht.
• Remission: Keine Erhöhung von CRP.

Beurteilung der Erkrankungsaktivität Colitis ulcerosa

• Leicht (S1): Bis zu 4 Stühle in 24 h, evtl. blutig, Puls, Temperatur und Blutsenkungsreaktion (BSR) normal, keine Anämie.
• Mittelschwer (S2): 4–6 Stühle täglich und keine Zeichen einer systemischen Beteiligung.
• Schwer (S3): Mehr als 6 blutige Stühle und Zeichen der systemischen Beteiligung, Temperatur über 37,5 °C, Herzfrequenz über 90/min, Hb-Wert unter 105 g/l, BSR über 30 mm in der ersten Stunde.

Literatur

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14.3.3 D-Xylose Test

D-Xylose ist eine Pentose, die natürlicherweise in Pflanzen vorkommt. Da D-Xylose enteral nur inkomplett absorbiert wird, ist es möglich, sie als Substrat eines Absorptionstests einzusetzen. Sie wird unverändert vom Dünndarm absorbiert.

14.3.3.1 Indikation

• Verdacht auf Malabsorptions Syndrom.
• Verdacht auf Störungen der funktionellen Integrität des oberen Dünndarms.

14.3.3.2 Testablauf

Prinzip: Oral verabreichte D-Xylose wird im proximalen Dünndarm inkomplett resorbiert. Etwa 30 % der resorbierten Menge wird in der Leber zu CO₂ und Threitol metabolisiert, der größte Teil aber renal ausgeschieden. Die im 5 h Sammelurin nachweisbare D-Xylose Menge ist abhängig von der intestinalen Resorptionskapazität für Kohlenhydrate. Der D-Xylose-Test prüft die funktionelle Integrität des Duodenums und Jejunums. Erkrankungen, die zu einer Einschränkung der resorptiven Oberfläche des proximalen Dünndarms führen, weisen eine pathologisch erniedrigte Ausscheidung von D-Xylose im Urin sowie eine erniedrigte Konzentration von D-Xylose im Serum auf.

Durchführung bei Erwachsenen: Nach Entleerung der Blase trinkt der nüchterne Patient 25 g D-Xylose in 300 ml Wasser oder schwachem Tee. Weitere 300 ml Wasser/Tee werden zur Sicherstellung einer ausreichenden Diurese nachgetrunken.

5 h Sammelharn: Ab Testbeginn vollständig asservieren, Gesamtvolumen im Labor abgeben.

Blutentnahmen: Jeweils 5 ml nach 15 min, 1 und 2 h.

Durchführung bei Kindern: Siehe Beitrag 14.3.3.6 – Hinweise und Störungen.

D-Xylosebestimmung: Harn wird 1 : 10 verdünnt mit Aqua bidest eingesetzt. Serum wird mit Trichloressigsäure (Endkonzentration im Ansatz etwa 0,1 mol/l) enteiweißt und anschließend filtriert. Bestimmt wird die D-Xylose Konzentration photometrisch mit der p-Bromanilin-Methode /1/. Alternativ kann die Bestimmung auch mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie (HPLC) erfolgen.

Bewertungskriterien: Quantitative Ausscheidung von D-Xylose im 5 h Sammelurin, D-Xylosekonzentration im Serum /2, 3/.

14.3.3.3 Untersuchungsmaterial

• 5 h Sammelurin, Zusatz von 5 ml Thymol 10 % in Isopropanol.
• Serum: 1 ml

14.3.3.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /4/ und Tab. 14.3-6 – Pathologische Werte des D-Xylose Tests.

14.3.3.5 Bewertung

Der D-Xylose Test ist eine etablierte Methode zur Erfassung einer Resorptionsstörung von Kohlenhydraten im proximalen Dünndarm. Der Test prüft die Resorptionskapazität des Dünndarms für Monosaccharide.

Eine ungenügende Ausscheidung von D-Xylose im Urin und ein zu geringer Anstieg der D-Xylose Konzentration im Serum sprechen für eine Erkrankung des Duodenums/Jejunums. Die D-Xylose-Ausscheidung erlaubt keine schärfere Diskrimination als die D-Xylose Bestimmung im Serum; letzterer ergibt jedoch auch dann noch eine Aussage, wenn unvollständige Urinsammlung oder Einflussgrößen und Störfaktoren die Aussagefähigkeit der Urinausscheidung einschränken. Es wird angenommen, dass /9/:

• Der 1 h Wert im Serum über die Rate der intestinalen Resorption, insbesondere des proximalen Dünndarms Auskunft gibt.
• Die 5 h Ausscheidungsmenge im Urin ein Korrelat der Bioverfügkeit ist, da diese z.B. von der bakteriellen Überwucherung des Dünndarms und der intestinalen Durchsatzgeschwindigkeit der Nahrung abhängt.

Der D-Xylose Test stellt mit der Pankreasfunktionsdiagnostik und Dünndarmbiopsie in Kombination mit der Bestimmung von Stuhlfett die wesentliche differentialdiagnostische Entscheidungshilfe zur ätiologischen Abgrenzung enteral verursachter Malabsorption von pankreatogener Malassimilation (Maldigestion) dar.

Die isolierte Verminderung einzelner Aktivitäten von Disaccharidasen der Bürstensaummembran (primäre Formen der Kohlenhydratintoleranz) wie der Lactase Mangel oder der Saccharase-Isomaltase Mangel werden durch den D-Xylose-Test nicht erfasst. Spezielle Formen der Malabsorption, z.B. von Vitamin B₁₂ oder Gallensäuren, in Folge pathologischer Veränderungen im Ileum können durch eine normale Ausscheidung von D-Xylose-nicht ausgeschlossen werden. Bei chronischer Pankreatitis ist der Test normal.

Bei der pathologischen Ausscheidung von Stuhlfett, einem pathologischen D-Xylose Test und nicht auffälliger Zottenmorphologie ist an eine bakterielle Überbesiedlung des Dünndarms zu denken.

Ein normaler D-Xylose Test schließt eine intestinal verursachte Malabsorption nicht aus. Die Erkrankung ist dann jedoch am ehesten durch Veränderungen des distalen Dünndarms, z.B. eine Dysfunktion des Ileums bei M. Crohn, oder der Strahlenenteritis, bedingt.

Bei Vorliegen einer Steatorrhoe gibt ein normaler D-Xylose Test in Verbindung mit unauffälligen Befunden bei der Magen-Darm-Passage Veranlassung zu einer Funktionsdiagnostik des Pankreas.

Das Verhalten der D-Xylose-Ausscheidung bei gastrointestinalen Erkrankungen zeigt Tab. 14.3-7 – Gastrointestinale Erkrankungen mit verminderter D-Xylose-Ausscheidung.

D-Xylose Test als Verlaufsparameter

Bei einheimischer Sprue nimmt die -Ausscheidung von D-Xylose unter der Therapie mit Gluten freier Diät zu, eine völlige Normalisierung wird jedoch bei Erwachsenen nicht immer erreicht. Bei Patienten mit tropischer Sprue kommt es häufig, trotz klinischer Besserung der Symptomatik, auch nach jahrelanger Behandlung nicht zur Normalisierung des D-Xylose Tests.

14.3.3.6 Hinweise und Störungen

Testdurchführung

Als Nebenerscheinungen des 25 g D-Xylose Tests können Symptome der Kohlenhydratintoleranz wie Blähungen, Diarrhoe und Flatulenz sowie Nausea auftreten. Daher wird von einigen Autoren die Verwendung eines 5 g D-Xylose Tests bevorzugt. Mit der 5 g Dosis wird jedoch keine ausreichende Belastungsprüfung des Dünndarms erreicht, entsprechend ist die diagnostische Sensitivität des 5 g D-Xylose-Tests geringer. Auch ist mit einer größeren Störanfälligkeit bei bakterieller Dünndarmbesiedlung und Entleerungsstörungen des Magens zu rechnen.

Die Messung von Wasserstoff (H₂) in der Exhalationsluft nach Gabe von D-Xylose stellt keine diagnostische Verbesserung des Tests dar /4/.

Altersabhängigkeit

Über eine Abnahme der D-Xylose Ausscheidung im Alter existieren kontroverse Ergebnisse. Eine verminderte D-Xylose-Ausscheidung im Urin im Alter ist bei normaler D-Xylose im Serum nach 1–2 h im Allgemeinen Ausdruck einer eingeschränkten Nierenfunktion.

D-Xylose-Test bei Kindern

In der Pädiatrie werden D-Xylose Bestimmungen im Serum wegen der Schwierigkeiten adäquater Uringewinnung bevorzugt. Es existieren zahlreiche Modifizierungen des Tests.

Nach Lit. /10/ für Kinder von 4–30 kg Körpergewicht:

• 5 g D-Xylose in 100–200 ml Wasser.
• Venöse Blutentnahme (1 ml) nach 1 h.
• Referenzbereichswert: D-Xylose Konzentration im Serum von über 20 mg/dl (1,33 mmol/l) nach 1 h.

Nach Lit. /9/ für Kleinkinder unter 6 Monaten:

• 15 g D-Xylose/m² Körperoberfläche als 10 %ige Lösung.
• Venöse Blutentnahme (1 ml) nach 1 h.
• Referenzbereichswert: D-Xylose-Konzentration im Serum von über 15 mg/dl (1,0 mmol/l) nach 1 h.

Einflussgrößen

Ursachen der verminderte Ausscheidung von D-Xylose:

• Unvollständiges Urinsammeln (sehr häufig), inkomplette Blasenentleerung (Restharn), Erbrechen, Nahrungsaufnahme während des Tests.
• Niereninsuffizienz, Ascites, ungenügende Hydratation, vermindertes effektives Zirkulationsvolumen, Aspirin-Medikation, Hypothyreose, perniziöse Anämie, bakterielle Überbesiedlung des Dünndarms, Sturzentleerung oder extreme Entleerungsverzögerung des Magens /11/.
• Bei bakterieller Überbesiedlung des Dünndarms kann der D-Xylose Test falsch pathologisch ausfallen. Die Normalisierung eines pathologischen D-Xylose Tests nach Antibiotikabehandlung kann als indirekter Hinweis für eine bakterielle Überwucherung des proximalen Dünndarms dienen, wenn Aussage fähigere Tests nicht zur Verfügung stehen /12/.
• Phenformin und Indometacin hemmen die intestinale Resorption von D-Xylose /11/.
• Bei chronischen Alkoholikern vermindert die akute Alkoholzugabe die D-Xylose Ausscheidung im Urin
• Cholestase führt zu verminderten D-Xylose im Urin und Serum.

Ursachen der vermehrten D-Xylose-Ausscheidung:

• Chronische Alkoholzufuhr führt bei adäquater Ernährung zur Steigerung der D-Xylose Resorption.
• Eine Leberzirrhose führt nur im Zusammenhang mit Ascites zu einer pathologischen D-Xylose Ausscheidung (Anstieg nach Ausschwemmen des Ascites); nach einer Shunt-Operation auf Grund portaler Hypertension wird ebenfalls ein Anstieg der D-Xylose-Ausscheidung beobachtet.

Eine pathologische D-Xylose-Ausscheidung im Urin bei den genannten Einflussgrößen gibt keinen Anhalt für eine intestinale Resorptionsstörung, wenn die D-Xylose im Serum normal ist.

Stabilität

• D-Xylos im Harn: 24 h bei 4 °C ohne Zusätze, 48 h bei Raumtemperatur mit Thymol-Isopropanol Zusatz.
• D-Xylose im Serum: 3 Tage bei 4 °C.

Eine Aufbewahrung der Proben ist über Wochen tiefgefroren möglich.

14.3.3.7 Pathophysiologie

Untersuchungen an -Vesikeln der Microvilli zeigen, dass die passive Absorption der vorherrschende Mechanismus der Absorption von D-Xylose ist /13/. Von 25 g oral zugeführter D-Xylose werden beim Gesunden nur etwa 58 % enteral resorbiert, davon 90 % in den proximal gelegenen 100 cm Dünndarm. 42–60 % der enteral resorbierten D-Xylose erscheinen unverändert im 24 h Sammelurin, 5,5–7,8 g entsprechend /14/. Der überwiegende Teil davon findet sich bereits nach 5 h im Urin. Die höchste Konzentration von D-Xylose im Serum wird nach 1–2 h gemessen.

Der D-Xylose Test ist ein sensitiver Funktionstest des proximalen Dünndarms; praktisch diagnostische Konsequenz eines pathologischen D-Xylose Tests ist die Dünndarmbiopsie (Morphologie/Enzymanalyse), die in einem Teil der Fälle zur ätiologischen Klärung des Malabsorptions Syndroms beiträgt.

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14.3.4 Kohlenhydrat (KH) Malassimilation

Die Unverträglichkeit von Nahrungsmitteln ist in der Bevölkerung relativ häufig und betrifft bis zu 67 % der Personen mit einem Reizdarmsyndrom, im angelsächsischen Sprachraum auch als functional gastrointestinal disorder (FGID) bezeichnet. Diese beinhalten eine Anzahl separater idiopathischer Erkrankungen, die unterschiedliche Anteile des Gastrointestinaltrakts betreffen. Die Rom Meetings haben eine einvernehmliche Klassifikation und Terminologie vorgeschlagen.

Ein Nahrungsmittel ist eine Substanzfür den menschlichen Verzehr und schließt auch Getränke, Nahrungszusätze und Geschmacksverbesserer ein. Die Nahrungsmittelallergie und die Intoleranz gegenüber Nahrungsmitteln beschreiben ein breites Spektrum von Reaktionen gegenüber Nahrungsmitteln. Ein Expertengremium des US National Institute of Allergy and Infectious Diseases /1/ schlägt vor, dass alle Unverträglichkeiten von Nahrungsmitteln eingeteilt werden

• entweder als immun vermittelt (Nahrungsmittelallergie oder Coeliakie)
• oder nicht immun vermittelt (früher als Nahrungsmittel Intoleranz bezeichnet), die in 4 Kategorien unterteilt werden /2/: IgE vermittelt, nicht IgE vermittelt, gemischt IgE vermittelt und Zell vermittelt.

Die nicht immune vermittelten Zustände der Intoleranz von Nahrungsmitteln kann bedingt sein /2/:

• Metabolisch (Kohlenhydrat Malabsorption).
• Pharmakologisch (vasoaktive Amine, Salicylate, Koffein, Theobromide).
• Toxisch (Fischvergiftung).
• Verschiedenes (idiopathisch oder durch Zusätze zu Nahrungsmitteln).

Die Kohlenhydrat Intoleranz, definiert als Symptome, die mir der Aufnahme von Nahrungsmitteln auftreten, sind eine wichtige Ursache des Reizdarms. Die wesentlichen Kohlenhydrate die häufig abdominelle Beschwerden verursachen, sind Lactose, Fructose und der Zuckeralkohol Sorbitol.

14.3.4.1 Indikation

Unspezifische Bauchschmerzen, postprandiale Flatulenz, Meteorismus, Diarrhoe, Gas haltige, sauer riechende Stühle.

14.3.4.2 Untersuchungen

Die Untersuchungen umfassen:

• Anamnese der Nahrungsmittel und Medikamente.
• Lactosetoleranz Test.
• Wasserstoff Exhalations Test (H₂-Atemtest).
• Sonographie.
• Endoskopie und Enzymbestimmung (z.B. Disaccharidasen) im Saugbiopsiematerial der Dünndarmmukosa.

14.3.4.2.1 H₂-Atemtest

Prinzip /3/: Nach Gabe des zu testenden Kohlenhydrats wird dieses, wenn es sich um ein Di-, Tri- oder Polysaccharid handelt, im Dünndarm durch Enzyme in Monosaccharide gespalten und diese nahezu komplett absorbiert. Bei Mangel an enzymatischer Aktivität tritt der nicht gespaltene oder nicht absorbierte Anteil in das Kolon über. Dort bewirkt die Bakterienflora die Bildung von Wasserstoff (H₂). Das Gas diffundiert durch die Darmwand und wird in der Exhalationsluft gemessen. Auf Grund der Inkompetenz menschlicher Zellen zur Bildung von H₂ weist ein Anstieg von H₂ in der Atemluft nach Zuckerbelastung auf die Malabsorption von Kohlenhydraten hin. Besteht diese nicht, beträgt der H₂-Anteil in der Expirationsluft ≤ 20 ppm, liegt sie vor, ist der Wert > 20 ppm. Der H₂ Anteil beträgt auch ohne Vorliegen einer Malssimilationvon Kohlenhydraten > 20 ppm, wenn der Dünndarm mit Bakterien überwuchert ist.

Durchführung: Der nüchterne Patient trinkt abhängig von der vermuteten Malassimilation 50 g Lactose oder 25 g Fructose oder 5–10 g Sorbit in 400 ml Wasser. Mit einem H₂-Atemtestgerät wird der Gehalt an H₂ in der endexpiratorischen Atemluft basal sowie 30, 60, 90 und 120 min nach dem Zuckertrunk gemessen. Bei klinischen Begleitsymptomen wie Blähungen, Bauchkrämpfen, Durchfall innerhalb von 8 h nach dem Lactosetrunk kann von einer relevanten Pathogenese ausgegangen werden.

Etwa 10–15 % der europäischen Bevölkerung können, bedingt durch eine nicht der Norm entsprechenden Darmflora, kein H₂-Gas bilden, haben also in der Expirationsluft einen H₂-Anteil ≤ 20 ppm und täuschen einen Normalbefund vor. Zur Feststellung, ob Patienten mit einem Normalbefund eine normale Bakterienflora haben, wird der H₂-Atemtest mit Lactulose wiederholt. Lactulose ist ein nicht im Dünndarm des Menschen spaltbares Disaccharid, erreicht das Kolon und wird von Bakterien gespalten. Eine H₂-Bildung > 20 ppm zeigt, dass ein Normalbefund nicht vorgetäuscht ist /3/.

14.3.4.2.2 Lactosetoleranz Test

Prinzip: Die Lactase der Schleimhaut des Dünndarms ist eine β-Galactosidase der Bürstensaummembran, die eine Spaltung von Lactose in die Monomere Glucose und Galactose bewirkt. Die Monosaccharide werden aktiv resorbiert und führen zu einem Anstieg der Blutglucose. Der Geschwindigkeits bestimmende Schritt bei der Assimilation von Lactose ist die hydrolytische Spaltung des Disaccharids. Bei verminderter Lactaseaktivität bleibt der Anstieg der Blutglucose aus.

Durchführung: Nüchtern und nach oraler Gabe von 50 g Lactose in 400 ml Wasser werden venöse oder kapilläre Blutentnahmen durchgeführt (0, 30, 60, 90, 120 min) und die Konzentration der Blutglucose bestimmt. Kinder erhalten 2 g Lactose/kg Körpergewicht, bis maximal 50 g.

Bewertungskriterien: Anstieg der Blutglucose gegenüber dem Ausgangswert; klinische Symptomatik im Verlauf von 8 h nach Testbeginn (Blähungen, Bauchkrämpfe, Durchfall).

14.3.4.3 Untersuchungsmaterial

Lactosetoleranz Test (venöses Blut, Kapillarblut): 0,1–1 ml.

14.3.4.4 Referenzbereich

14.3.4.5 Bewertung

Kohlenhydrate werden aufgrund ihrer Struktur und der Anzahl an basischen Zucker oder Einheiten an Sacchariden eingeteilt. Wichtige in der Nahrung enthaltene Disaccharide sind aufgeführt in Tab. 14.3-8 – Disaccharide in der Nahrung.

Die Malabsorption von Kohlenhydraten beschreibt einen Zustand der inkompletten Absorption von Kohlenhydraten im Dünndarm. Diese gelangen dann in den Dickdarm /4/. Das kann physiologisch dadurch geschehen, dass der gesunde Organismus nur eine ungenügende digestive und absorptive Kapazität für bestimmte Nahrungsmittel hat (Tab. 14.3-9 – Lebensmittel die zu einer Malassimilation von Mono- und Disacchariden führen können). Die Malabsorption von Kohlenhydraten verursacht Blähungen, Durchfall, Flatulenz und Bauchkrämpfe. Lactose- und Fructoseintoleranz sind häufig bei Patienten mit functional gastrointestinal disorder (FIGD).Die Prävalenz der Intoleranz bezogen auf alle FIGD beträgt 60 % für Fructose, 51 % für Lactose und 33 % für die Kombination /5/. Nach der Positivität des H₂-Atemtests beträgt die Prävalenz jeweils 45 %, 32 % und 16 % /5/.

Die Kohlenhydrat Malabsorption kann beruhen auf /6/:

• Einem kongenitalen Defekt eines Transportsystems und bestimmte Zucker werden nicht absorbiert (primäre Malabsorption).
• Einer Verminderung der Resorptionsfläche des Dünndarms aufgrund einer intestinalen Erkrankung wie der Coeliakie oder dem M. Crohn (sekundäre Malabsorption) wodurch die Absorption aller Kohlenhydrate vermindert wird.

14.3.4.5.1 Primäre Kohlenhydrat Malabsorption

Die primären Formen der Kohlenhydrat Malabsorption resultieren aus angeborenen Defekten von Enzymen und Proteinen, die für die Digestion und den Transport von Zuckern verantwortlich sind. Auch kann es sich um den physiologischen Verlust von Enzymen wie der Lactase handeln. Patienten mit primärer Malabsorption von Kohlenhydraten zeigen in der Regel Symptome, die aus der primären Störung, z.B. dem Mangel an Lactase resultieren. Die Unverträglichkeiten betragen für Lactose 7–20 %, für Fructose 15–25 % und für Sorbit 8–12 %. Siehe die Tab. 14.3-9– Lebensmittel, die eine Malassimilation von Mono- und Disacchariden führen können.

14.3.4.5.2 Sekundäre Kohlenhydrat Malabsorption

Diese Formen beruhen auf einer Maldigestion oder Malabsorption von Kohlenhydraten, bedingt durch eine Schädigungen mit Verlust der Bürstensaummembran des Dünndarms. Die Intoleranz gegenüber Kohlenhydraten ist die Folge entzündlicher Darmerkrankungen und die Malabsrption betrifft in der Regel mehrere Kohlenhydrate. Erkrankungen sind z.B. Ulcus duodeni, Magenresektion, Colitis ulcerosa, M. Crohn, infektiöse und unspezifische Diarrhoe bei Erwachsenen, Lambliasis, Mukoviszidose und akute Virushepatitis /7/. Siehe Tab. 14.3-10 – Primäre und sekundäre Kohlenhydrat-Malassimilation.

14.3.4.5.3 Differentialdiagnosen

Probleme können entstehen in der Unterscheidung der Intoleranz gegenüber Kohlenhydraten vom Reizdarm, der Überwucherung des Dünndarms mit Bakterien, Reizmagen und Nahrungsmittelallergie. Insbesondere bei Patienten mit Reizdarm können durch Provokation mit Lactose, Fructose und Sorbit typische Beschwerden wie bei der Malassimilation von Kohlenhydraten entstehen. Deshalb sollte bei Verdacht auf Reizdarm die Malassimilation von Kohlenhydraten ausgeschlossen werden, denn deren Prävalenz entspricht bei Patienten mit Reizdarm in etwa derjenigen in der Bevölkerung /8/.

14.3.4.6 Hinweise und Störungen

H₂-Atemtest

Alle Maßnahmen, die zu einer Reduzierung der Flora an Bakterien des Kolons führen, z.B. Lavage, Abführmaßnahmen vor Endoskopie und Röntgen, breite Antibiotikatherapie, verursachen falsch normale Ergebnisse. Bei Ileostoma ist der Test nicht sinnvoll.

Lactosetoleranz Test

Einflussgrößen: Beim Lactosetoleranz Test kommt es nach oraler Lactosebelastung trotz normaler Lactaseaktivität in 25 % der Fälle zu einem abgeflachten Blutglucoseprofil /9/.

Ursachen sind:

• Motilitätseinflüsse wie eine verzögerte Magenentleerung, zu rasche Intestinalpassage mit maximalen Blutglucosewerten bereits nach 15 min, z.B. nach resezierenden Magenoperationen.
• Verstärkte Glucoseaufnahme in das Gewebe und Störungen der absorptiven Funktion (beeinträchtigter Monosaccharidtransport) des Dünndarms.

Kontrolle der Absorption von Monosacchariden: Eine Störung der Lactoseabsorption wird durch Wiederholung des Lactosetoleranz Tests am folgenden Tag mit oraler Gabe von 25 g D-Glucose + 25 g D-Galactose in 400 ml Wasser nachweisbar. Bei Lactoseintoleranz ist die Ratio des Blutglucoseanstiegs 50 g Lactose/(25 g D-Glucose + 25 g D-Galactose) < 0,4. Bei pathologischer Glucosetoleranz und manifestem Diabetes mellitus kann der Lactosetoleranz Test falsch negativ sein.

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14.3.5 Calprotectin (Cp) im Stuhl

Cp, auch bekannt als L1-Protein, MRP-8/14, Calgranulin und cystisches Fibrose Antigen gehört zur Familie der S 100-Proteine. Es handelt sich um ein Calcium- und Zink-bindendes Protein mit dem MG von 36 kD. Cp macht 60 % des zytosolischen Proteins des neutrophilen Granulozyten aus und hat antiproliferative und antimikrobielle Aktivität /1/. Cp gelangt mit neutrophilen Granulozyten in den Stuhl und wird dort als fäkales Calprotectin (F-Cp) in erhöhter Menge bei inflammatorischen Erkrankungen des Darmes nachgewiesen. Der F-Cp Wert korreliert gut mit der fäkalen Ausscheidung von ¹¹¹Indium markierten Leukozyten, dem Goldstandard Verfahren zur Quantifizierung der Schwere einer gastrointestinalen Inflammation.

14.3.5.1 Indikation

Die Bestimmung von fäkalem Calprotection (F-Cp) ist indiziert zur:

• Untersuchung auf entzündliche Darmerkrankungen [(inflammatory bowel disease, IBD (Colitis ulcerosa M. Crohn)] vor der Endoskopie.
• Kontrolle der entzündlichen Darmerkrankung.
• Abgrenzung entzündlicher Darmerkrankungen vom Reizdarm Syndrom (Irritable bowel syndrome, IBS).

14.3.5.2 Untersuchungsmaterial

Stuhlprobe: 1 Spatelfüllung, etwa 1–2 g

14.3.5.3 Bestimmungsmethode

Etwa 100 mg Fäces werden in 5 ml Extraktionspuffer homogenisiert, 1 ml der Suspension zentrifugiert und der Überstand zur Bestimmung von F-Cp eingesetzt. Die Bestimmung erfolgt mittels eines Zweischritt Immunoassays unter Anwendung von zwei monoklonalen Antikörpern. In einem ersten Schritt wird F-Cp an Antikörper der Kavität der Mikrotiterplatte gebunden und überschüssiges Stuhlmaterial durch Waschen entfernt. In einem zweiten Schritt wird der wandgebundene F-Cp-Antikörperkomplex mit einem Enzym-markierten Antikörper markiert und die Menge des gebundenen F-Cp enzymatisch bestimmt. Die Farbintensität der Kavität ist proportional der F-Cp-Konzentration. Eine automatisierte Methode ist beschrieben /16/.

14.3.5.4 Referenzbereich

Keine Entzündungsaktivität des Darmes /2/: Bis 50 μg/g Stuhl (manche Autoren empfehlen für Erwachsene einen Grenzwert von 100 μg/g Stuhl).

14.3.5.5 Bewertung

Cp hat einen Proteinanteil von 60 % im Zytoplasma neutrophiler Granulozyten. Demzufolge kann die Konzentration von F-Cp in Beziehung zur Inflammation der Schleimhaut des Darmes bei inflammatory bowel disease (IBD) beurteilt werden.

14.3.5.5.1 Diagnostik der entzündlichen Darmerkrankung (inflammatory bowel disease)

Inflammatory bowel disease (IBD), insbesondere die Ulcerative Kolitis (UK) und der Morbus Crohn (MC) sind chronisch inflammatorische Störungen des Gastrointestinaltraktes. Sie beruhen auf einer mukosalen Entzündung des Gastrointestinaltraktes beruhend auf einer kontinuierlichen Aktivierung des adaptiven und angeborenen Immunsystems /17/.

• Die UK besteht aus einer ausgedehnten Entzündung und Geschwüren, die vom Caecum bis zum Rektum reichen können.
• Der MC ist eine transmurale Entzündung, die an jeder Stelle des Gastrointestinaltraktes gelegen sein kann, wobei das Ileum und das Kolon die am häufigsten befallenen Teile des Darmes sind.

Die IL-1 Zytokine und ihre Rezeptoren werden als Promotoren der Entzündung bei Patienten mit IBD aufgrund ihrere Beteiligung bei Entzündungsvorgängen angesehen /17/.

Gastroenterologen werden oft mit dem Problem konfrontiert ein Reizdarmsyndrom (irritable bowel syndrome, IBS) von Erkrankungen mit intestinaler Pathologie, besonders dem IBS zu unterscheiden /3/. IBS und IBD haben einige gemeinsame Symptome wie Bauchschmerz, Blähungen, explosionsartige Stuhlentleerung und ein abnormes Verhalten des Darmes. Andere Symptome wie Diarrhoe und Darmbluten weisen eher auf ein IBS hin. Die Folge sind eingehende radiologische und endoskopische Untersuchungen, um das Eine zu bestätigen und das Andere auszuschließen /3/. Die Prävalenz des IBS ist in den USA und Großbritannien bei Männern 14–19 % und bei Frauen 14–24 % /4/. Die Prävalenz des IBD beträgt 0,6–1 %.

Die Koloskopie, kombiniert mit der Histologie von Punktatmaterial, sind primäre Untersuchungen mit folgenden Indikationen.

Da es keine biologischen Marker zur Definition des IBS gibt, wurden in einer Konsensuskonferenz die Rom-I-Kriterien für das IBS und andere funktionelle Darmerkrankungen definiert (Tab. 14.3-11 – Rom-I-Kriterien zur Diagnostik des Reizdarmsyndroms).

Der wesentliche Unterschied zwischen IBS und IBD besteht darin, dass das IBS nicht entzündlicher Natur ist. Bei Patienten mit Verdacht auf IBS auf Grund positiver Rom-I-Kriterien wurden weiterführend zur Abklärung einer organischen Erkrankung folgende Laboruntersuchungen als Surrogatmarker zur Differenzierung von IBS und IBD empfohlen /5/:

• Schilddrüsentests zur Diagnostik einer Hyperthyreose-bedingten IBS.
• Untersuchung auf Wurmeier und Parasiten im Stuhl zum Ausschluss einer IBS.

Entzündungsmarker; die Blutsenkungsreaktion und CRP sind zu unspezifisch und unempfindlich zur Feststellung einer Entzündungsreaktion des Darmes.

Die endoskopische Untersuchung mit einer Probennahme der Darmschleimhaut und anschließender histologischer Untersuchung ist unerlässlich für die Abklärung bei Patienten mit Verdacht auf IBD. In einem relativ hohen Anteil sind die Untersuchungen aber negativ. So haben etwa ein Drittel der Patienten mit Symptomen und Darmbluten und die Hälfte derjenigen ohne rektale Darmblutung keine endoskopisch pathologischen Befunde /6/. Es ist deshalb wichtig vor der Endoskopie diejenigen Patienten zu selektieren, die mit einiger Wahrscheinlichkeit eine IBD haben.

14.3.5.5.2 Calprotectin zum Screening auf entzündliche Darmerkrankung

Die Bestimmung von F-Cp ist ein nützlicher Screening Test bei Erwachsenen und Kindern mit Verdacht auf IBD vor Durchführung der Endoskopie. Ein erhöhter Wert sollte der Indikator einer baldigst durchzuführenden Endoskopie sein. Bei persistierender rektaler Blutung sollte aber die Endoskopie an erster Stelle durchgeführt werden /6/. F-Cp gibt eine bessere Auskunft über eine intestinale Inflammation als die systemischen Entzündungsmarker. Die Konzentration von F-Cp korreliert gut mit der histologischen Beurteilung der intestinalen Entzündungsaktivität.

Ein Vergleich der Konzentration von F-Cp bei verschiedenen Erkrankungen und Störungen des Darmes im Vergleich zu Gesunden zeigt Tab. 14.3-12 – Fäkales Calprotectin bei gesunden Kontrollen und Krankheitsgruppen.

Der differentialdiagnostische Wert des F-Cp ist aufgeführt in Tab. 14.3-13 – Verhalten von Calprotectin bei funktionellen und entzündlichen Darmerkrankungen.

14.3.5.5.3 Fäkale Calprotectin Erhöhung bei nicht entzündlichen Erkrankungen des Darmes /6/

Infektionen: Giardia lamblia, bakterielle Dysenterie, Helicobacter pylori Erkrankung des Magens.

Maligne Erkrankungen: Karzinome, colorektal, Magen, intestinale Lymphome.

Medikamente: NSAID, Protonenpumpen Hemmer, Nahrungsmittelallergie (unbehandelt).

Verschiedenes: Gastro-oesophagealer Reflux, zystische Fibrose, Coeliakie (unbehandelt), Divertikulitis, Proteinverlust-Enteropathie, colorektales Adenom, juvenile Polyposis, autoimmune Enteropathie, mikroskopische Kolitis, Leberzirrhose, Kinder unter 5 Jahren.

Lactoferrin

Das Lactoferrin ist wie F-Cp ein Produkt der Degradation der neutrophilen Granulozyten und wird ebenso wie dieses, wenn die Granulozyten bei entzündlicher Reaktion der Mukosa freigesetzt werden, in den Stuhl abgegeben. Bei den Patienten mit IBD hat Lactoferrin eine vergleichbare diagnostische Zuverlässigkeit wie F-Cp und wird deshalb nicht in einem eigenständigen Beitrag abgehandelt /7/. Der Grenzwert zur Abgrenzung der IBD von dem IBS ist 7,25 mg/ml Stuhl /8/.

14.3.5.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode: Die F-Cp Immunoassays sind nicht standardisiert. Die Extraktion führt, abhängig vom Verfahren, zu einer Unterbestimmung von 7,8–28,1 %. Bei 3 untersuchten kommerziellen Tests betrug der Unterschied der Werte bis zum Faktor 3,8, obwohl alle Hersteller den gleichen Grenzwert haben /9/. In einer weiteren Studie von 6 differenten Assays war die analytische und diagnostische Performance gut. Auch hier differierten die Grenzwerte um den Faktor 3,8. Die Anwendung unterschiedlicher Grenzwerte wurde empfohlen.

Schnelltests zur Bestimmung von F-Cp und Lactoferrin im Stuhl (Fecal rapid tests, FRT) liefern dem ELISA vergleichbare Ergebnisse. Die diagnostische Sensitivität und der negative prädiktive Wert für den F-Cp-FRT betrug jeweils 100 % und für den Lactoferrin-FRT 78 % und 95 % /8/.

Stabilität

F-Cp und Lactoferrin 1 Woche.

Einflussgrößen

Die Werte von F-Cp zeigen bei aktiven Trinkern keinen Unterschied gegenüber gesunden Kontrollen und sind unabhängig vom Trinkerstatus /13/.

Literatur

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14.4 Screening auf kolorektales Karzinom (Darmkrebsscreening)

Zum Screening auf das kolorektale Karzinom und auf fortgeschrittene kolorektale Adenome, die häufig Vorläufer des Karzinoms sind, wird eine Screeningkoloskopie durchgeführt oder der Stuhl auf okkultes Blut untersucht. Blutungen sind ein wichtiges Symptom von Karzinomen und fortgeschrittenen Adenomen des Dickdarms, aber nur in größeren Mengen mit dem Auge sichtbar.

Stuhltests zum Screening auf CRC beruhen auf:

• Dem sensitiven Nachweis von okkultem Blut. Es gibt empfindliche fäkale okkulte Stuhltests, und das Fecal occult blood testing (FOBT) hat sich als erfolgreich erwiesen. So wird bei einer regelmäßigen Anwendung solcher Tests die Mortalität des Darmkrebses, bei gleichzeitiger Kosteneffektivität, signifikant gesenkt.
• Der Tumor-Methylierungsanalytik zum Nachweis führender Marker wie NDRG4 und SDC2. Die Untersuchung von Stuhl aus genomischer DNA gewinnt eine zunehmende Bedeutung in der Diagnostik des CRC. Für weitere Informationen siehe Lit. /15/. Reproduzierbare Ergebnisse wurden aus homogenisierten Stuhlproben erhalten. Magnetpatikel erwiesen sich als vorteilhaft zur Extraktion der genomischen DNA aus dem Überstand der homogenisierten Stuhlproben /16/.

In Deutschland wird folgendes Vorgehen empfohlen :

• Ab dem 50. Lj. FOBT 1 mal jährlich
• Ab dem 55. Lj. 2 Vorsorgekoloskopien im Abstand von 10 Jahren oder 2-jährlich FOBT
• Bei positiver Familienanamnese Koloskopie der Verwandten 1. Grades 10 Jahre vor der Diagnose des Indexpatienten
• Ein quantitativer Nachweis von okkultem Blut ist durchzuführen und soll nur noch mittels eines immunologischen Nachweisverfahrens von Hämoglobin im Stuhl erfolgen. Die Untersuchung soll im Labor eines Facharztes erfolgen.

Die U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF) empfiehlt zum Screening auf Darmkrebs bei Erwachsenen die Durchführung des FOBT, die Sigmoidoskopie oder Koloskopie beginnend bei Personen ab dem 50. bis zum 75. Lebensjahr /2/.

Folgende Intervalle und Stategien werden empfohlen:

• Das jährliche Screening mit einem hochempfindlichen FOBT
• Sigmoidoskopie alle 5 Jahre und ein hochsensitiver FOBT alle 3 Jahre.
• Eine Kolonoskopie alle 10 Jahre.

14.4.1 Indikation

Verdacht auf fortgeschrittenes Adenom oder Darmkrebs.

14.4.2 Bestimmungsmethode

Folgende Stuhltest-Verfahren werden angewendet /3/:

• Fäkaler okkulter Guaiac Test (gFOBT)
• Quantitativer fäkaler immunchemischer Test (íFOBT).

Guaiac-Bluttest (gFOBT)

Prinzip: Bestimmt wird die Pseudoperoxidase Aktivität von Hämoglobin in der fäkalen Probe. Ein Filterpapier ist mit Guaiac Harz imprägniert. Darauf wird eine Stuhlprobe ausgestrichen. Zur Entwicklung wird eine alkoholische H₂O₂-Lösung als O₂-Donator aufgetropft. Ist Pseudoperoxidase vorhanden, färben sich Stellen des Papiers blau. Die Nachweisempfindlichkeit der gFOBT liegt bei 0,3–0,6 mg Hämoglobin/g Stuhl.

Quantitativer immunologischer FOBT (iFOBT)

Diese Tests wenden Antikörper an, die gegen den Globinanteil des Hämoglobins gerichtet sind /4/.

Prinzip: Die Bestimmung erfolgt als ELISA oder als Latex-verstärkte immunturbidimetrischer Test. Bei einem humanen Hb-ELISA beruht der Test auf Antikörpern gegen Globin, die an die Näpfchenwand einer Mikrotiterplatte gebunden sind. Zu 100 mg Stuhl wird 1 ml Waschpuffer gegeben, gemischt und zentrifugiert. 100 μl Überstand werden in ein Näpfchen pipettiert und inkubiert. Nach einem Waschschritt, werden in einem weiteren Inkubationsschritt die Wand gebundenen Immunkomplexe mit einem Peroxidase gebundenen Antikörper markiert. Dann wird Substrat hinzugegeben und die Absorption bei 450 nm gemessen /3/. Die Nachweisempfindlichkeit der iFOBT liegt im Bereich von 2–17 μg Hämoglobin/g Stuhl /4/. Der iFOBT weist nur menschliches Blut nach und wird nicht gestört durch von der Nahrung, Peroxidases aus planzlicher Nahrung, Vitamin C und Aspirin /3/.

14.4.3 Untersuchungsmaterial

Die folgenden Proben werden empfohlen:

• Bei iFOBT wird der gezackte Teil eines Plastikstabs dreimal in verschiedene Stellen des Stuhls gesteckt und dann in ein Puffer haltiges Proberöhrchen gegeben
• Bei gFOBT werden von drei unterschiedlichen Stühlen jeweils zwei Proben von verschiedenen Stellen entnommen. Insgesamt wird auf 3 Kärtchen je zweimalig aufgetragen.

14.4.4 Referenzbereich

14.4.5 Bewertung

Randomisierte Studien haben gezeigt, dass das jährliche oder zweijährige Screening mit gFOBTs die Mortalität von Darmkrebs um 30 % senken kann.

14.4.5.1 Klinische Problemstellung

Der Darmkrebs ist das dritt häufigste Karzinom weltweit. In Deutschland beträgt die Zahl der Neuerkrankungen etwa 70.000 mit 30.000 Todesfällen jährlich, in den USA sind es 147.000 Neuerkrankungen und 50.000 Todesfälle. In den USA ist die jährlich Inzidenz 61,2 auf 100.000 in der männlichen und 44,8 in der weiblichen Bevölkerung /5/. In Großbritannien gibt es über 30.000 Neuerkrankungen jährlich mit etwa 20.000 Todesfällen, 93 % der Patienten sind älter als 55 Jahre /6/. Generell verdoppelt sich oberhalb des 50. Lj. die Inzidenz und Mortalität des Darmkrebses mit jeder Lebensdekade.

Der Darmkrebs hat eine gute Prognose, wenn er früh erkannt wird. Das beruht auf dem langsamen Wachstum und einer geringen Penetranz zur malignen Transformation vom Polypen über das fortgeschrittene Adenom zum Karzinom. Die Transformation vom Polypen über das fortgeschrittene Adenom ist ein Vorgang der Jahrzehnte dauern kann. Die frühe Entdeckung von Polypen und Adenomen bietet eine gute Chance die Ausbildung eines Darmkrebses zu verhindern. So zeigte die US National Polyp Study, dass durch koloskopische Polypektomie eine Reduktion des Darmkrebses um 90 % zu erreichen ist, denn 70–90 % der Darmkrebsfälle entwickeln sich aus adenomatösen Polypen.Die meisten Studien zur Erfassung von Darmkrebs behandeln den Nachweis von Dickdarmkrebs und von fortgeschrittenen Adenomen, die konventionell definiert sind als Polypen mit einem Durchmesser ≥ 10 mm, einer hochradigen Dysplasie und signifikanten villösen Veränderungen /7/.

Etwa 25 % der Bevölkerung haben adenomatöse Polypen im Alter von 50 Jahren und die Prävalenz nimmt mit dem Alter zu /6/. Von den Polypen entwickeln sich aber nur wenige zum Darmkrebs (2,5 Polypen pro 1.000 Patientenjahre). Villöse Adenome transformieren häufiger zum Darmkrebs als tubuläre. Es dauert mindestens 10 Jahre, bis sich ein Polyp mit dem Durchmesser von unter 1 cm zu einem invasiven Karzinom entwickelt. Zunehmendes Wachstum der Polypen führt mit einer höheren Wahrscheinlichkeit zur Malignität. Die Wahrscheinlichkeit maligne zu werden beträgt beim sehr kleinen Polypen etwa 1 : 500, bei einem Durchmesser von 1 cm etwa 10 % und bei 2 cm Durchmesser 50 % /6/.

Die 5-Jahres Überlebensraten beim CRC sind abhängig vom Stadium und betragen:

• Dukes A (Tumor auf Mukosa begrenzt) 83 %.
• Dukes B und C (Mukosagrenze überschritten) 64 %.
• Dukes D (metastasiert) 5 %.

14.4.5.2 Risikofaktoren für Darmkrebs

Ein erhöhtes Risiko an Darmkrebs besteht, wenn ein Verwandter ersten Grades vor dem 50 Lj. einen Darmkrebs hat oder hatte oder wenn folgende hereditäre Syndrome bestehen /5/:

• Familiäre adenomatöse Polyposis.
• Hereditäres nicht polypöses kolorektales Krebssyndrom (HNPCC).
• MutY homologe (MUTYH) Polyposis.

Hatte ein Verwandter ersten Grades vor dem 50. Lj. ein CRC erhöht sich das Risiko einer verkürzten Lebenszeit um den Faktor zwei für die Familienmitglieder.

Patienten mit M. Crohn und Colitis ulcerosa haben ein erhöhtes CRC-Risiko und sollten 8–10 J. nach Beginn der Erkrankung jährlich koloskopiert werden.

Faktoren eines erhöhten CRC Risikos sind auch eine an Ballaststoffen arme Ernährung, Bewegungsarmut, Alkoholismus, Rauchen und Obesitas.

14.4.5.3 Erkennung von Patienten mit Dünndarmkrebs

Verfahren zur Diagnostik des CRC sind die endoskopische Untersuchung von Kolon und Sigmoid und die Untersuchung auf Blut im Stuhl unter Anwendung eines FOBT. Alle Verfahren sind effektiv zur Früherkennnung des CRC und Reduzierung der CRC Mortalität.

Endoskopie

Nach einer Studie /8/ betrug im Vergleich zu nicht endoskopierten Patienten die Hazard-Ratio für ein CRC von endoskopierten 0,57 nach Polypektomie, 0,60 nach negativer Sigmoidoskopie und 0,44 nach negativer Koloskopie. Die Hazard Ratios für Tod durch ein CRC betrugen 0,59 nach Screening durch Sigmoidoskopie und 0,32 nach Koloskopie.

FOBT

Es wird angenommen, dass ein kolorektaler Blutverlust von 2–3 ml Blut, entsprechend 0,3 mg Hb/g Stuhl die Untergrenze des Blutverlustes ist, die mit einem pathologischen Geschehen im Kolon (Polyp oder Karzinom) assoziiert ist.

• Die gFOBT mit einer Nachweisempfindlichkeit von 0,3–0,6 mg Hb/g Stuhl haben, in Abhängigkeit von der Anzahl der Stuhlproben die getestet werden, nur eine diagnostische Sensitiviät von 33 % für Darmkrebs und von 8,6 % für das fortgeschrittene Adenom.
• Die iFOBT haben für Darmkrebs eine diagnostische Sensitivität von 73,3 % und für das fortgeschrittene Adenom von 25,7 %.
• Zur Zuverlässigkeit der FOBT siehe Tab. 14.4-1– Zuverlässigkeit von fäkalen okkulten Bluttests zur Diagnostik des Dünndarmkrebses und des fortgeschrittenen Adenoms).

In einer Studie /4/ wurden vergleichende Untersuchungen zur diagnostischen Zuverlässigkeit für das fortgeschrittene Adenom durchgeführt unter Anwendung der vorgegebenen Grenzwerte der Hersteller (9 Assays, vorgegebene Grenzwerte 2–17 μg Hb/g Stuhl) und unter dem gewählten Grenzwert von 15 μg Hb/g Stuhl bei den diagnostischen Sensitivitäten von 99 %, 97 % und 93 %. Die diagnostischen Sensitivitäten und Spezifitäten zur Diagnostik eines fortgeschrittenen Adenoms variierten stark, wenn die Grenzwerte der Diagnostikahersteller angewendet wurden. Unter Anwendung des festgelegten Grenzwertes von 15 μg Hb/g Stuhl und der diagnostischen Spezifitäten von 99 %, 97 % und 93 % ergaben sich vergleichbare diagnostische Sensitivitäten (14,4–18,5 %, 21,3–23,6 % und 30,1–32,5 %) und vergleichbare Positivitätsraten (jeweils 2,8–3,4 %, 5,8–6,1 % und 10,1–10,9 %).

14.4.6 Hinweise und Störungen

Der fäkale immunologische Test (iFOBT) hat sich als diagnostisch wertvoll zur Erkennung symptomatischer Patienten mit kolorektalem Karzinom (CRC) erwiesen. Aber bei den meisten Patienten mit positivem iFOBT ist kein CRC in der Kolonoskopie nachweisbar. In einer Studie /17/ war freies Hämoglobin, bestimmt mit einem iFOBT, bei symptomatischen Patienten ohne CRC erhöht, wenn folgende Zuständen vorlagen: Ein erhöhtes Alter (OR, Odds ratio 1,52), medizinisch keine Einschränkung (OR 1,54), eine orale Antikoagulantientherapie (OR 1,78), nicht-fortgeschrittene Adenome (OR 7,52) oder Polypen (OR 1,78) und eine entzündliche Darmerkrankung (OR 4,19). Diese Ursachen müssen bei der Bewertung eines positiven iFOBT berücksichtigt werden. Die OR für ein CRC betrug 9,27.

Einflussgrößen

gFOBT: Falsch positive Resultate können auf nicht humaner Peroxidaseaktivität basieren, durch Nichteinhalten von Diätvorschriften. Gemieden werden sollen die letzten 3 Tage vor dem Test rohes Fleisch, Meerrettich, Broccoli, Blumenkohl, Leber, Rettich, Radieschen, Bananen, Kirschen, Eisen- und Jod-haltige Medikamente. Eine Reihe von Arzneimitteln wie Acetylsalizylsäure, Glukokortikoide, nicht steroidale Antiphlogistika oder Cumarin Derivate können zu gastrointestinalen Blutungen führen. Falsch negative Resultate werden durch Vitamin C verursacht.

IFOBT: Bei immunologischen Tests entfällt das Einhalten einer speziellen Diät, da die Antikörper gegen humanes Hämoglobin gerichtet sind. Auf Grund der Heterogenität der unterschiedliche Grenzwerte der Assays verschiedener Hersteller, der Heterogenität des Studiendesigns, der untersuchten Population und der Präanalytik ist ein Vergleich der Zuverlässigkeit der iFOBT nur schwer möglich. Wurden 5 Tests miteinander verglichen und 71 Stuhlproben untersucht, so zeigten 31 (43,7 %) einen deutlichen Unterschied /13/. Die Autoren empfehlen außerdem bei stationären Patienten kein Screening auf Dünndarmkrebs mit iFOBT durchzuführen wegen der möglichen vielen falsch positiven Ergebnisse auf Grund der Empfindlichkeit der Tests.

Es besteht nicht die Tendenz aus enem Stuhl nochmals eine Probe mittels eines iFOBT zu bestimmen oder eine Bestimmung aus einer nochmals gesammelten Stuhlprobe durchzuführen, da es zu viele Unwägbarkeiten bezugnehmend der Durchführung gibt /18/.

Stabilität

gFOBT: Stuhlproben lassen sich ohne weiteres über 2 Tage bei Raumtemperatur lagern. Durch die Verwendung von Stuhlröhrchen kann eine Austrocknung der Probe verhindert werden. Ein Einfrieren dieser Proben bei –20 °C verhindert die proteolytische Degradation von Hämoglobin.

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14.5 Gastrointestinale neuroendokrine Tumoren

Lothar Thomas

14.5.1 Neuroendokrine Tumoren (NETs)

Neuroendokrine Zellen haben eine Anzahl von Antigenen, die auch in Nervenzellen vorhanden sind (Neuron spezifische Enolase, Chromogranin, Synaptophysin). Die wesentliche Funktion neuroendokriner Zellen ist es, kleine Peptide und biogene Amine zu produzieren, zu speichern und zu sezernieren.

Traditionell hat diese Einteilung die Tendenz die sekretorischen Gewebe der Hypophyse und der Nebenschilddrüsen auszuklammern /1/. NETs sind eine heterogene Gruppe von Neoplasmen, die von einer gemeinsamen neuroendokrinen Vorläuferzelle abstammen. Das neuroendokrine System umfasst Organe wie die Hypophyse, die Nebenschilddrüsen, das neuroendokrine adrenale System, die endokrinen Inseln des Pankreas, die Schilddrüse und Zellen die zwischen exokrinen Zellen verteilt sind, wie den exokrinen Zellen des Respirationstrakts und des Gastrointestinaltrakts /1/.

NETs, die mit hyperfunktionellen Syndromen assoziiert sind werden als funktionierende Tumoren eingruppiert. NETs mit einer Immunpositivität für endokrine Marker und/oder erhöhten Serummarkern, aber ohne Assoziation zu klinischen Symptomen werden als nicht funktionierende Tumoren eingruppiert (Tab. 14.5-1 – Tumormarker und Verteilung der Somatostatin-Rezeptoren bei gastropankreatischen Tumoren, chromaffinen Zelltumoren und dem medullären Schilddrüsenkarzinom). Die WHO hat histopathologische und funktionelle Parameter in ein Klassifikationssystem integriert.

Folgende NET Typen werden unterschieden /2/:

• Typ 1: Gut differenzierter endokriner Tumor. Die meisten NETs sind gut differenzierte Tumoren und haben eine solide glanduläre oder trabekuläre Struktur. Es besteht ein Tumorzell Monomorphismus mit keinen oder nur wenigen Zellatypien; der mitotische Status (< 2 Mitosen/mm²) und der proliferative Index (< 2 % Ki-67 positiver Zellen) ist niedrig /3/.
• Typ 2: Gut differenziertes neuroendokrines Karzinom (niedrige Malignität). Diese Tumoren wachsen langsam, zeigen aber gelegentlich ein aggressives Verhalten (> 2 Mitosen/mm² oder ein proliferativer Index > 2 % Ki-67-positiver Zellen). Besteht kein invasives Wachstum und keine Metastasierung. Es handelt sich um ein gut differenziertes neuroendokrines Karzinom /3/.
• Typ 3: Gering differenziertes neuroendokrines Karzinom (hoch maligne). Gering differenzierte NETs sind eindeutig maligne Tumoren. Sie sind vorwiegend charakterisiert durch: Eine solide Struktur mit zahlreichen Nekrosen; zelluläre Atypien mit hohem Mitoseindex (> 10 Mitosen/mm²), einen proliferativen Status > 15 % Ki-67-positiver Zellen und einer diffusen Reaktivität gegenüber zytosolischen Markern und neurosekretorischen Produkten /3/.
• Typ 4: Gemischt exokrin-endokrines Karzinom. Die Karzinome sind epitheliale Tumoren mit vorwiegend exokrinen Komponenten. Die endokrinen Komponenten sind vermischt und machen mindestens ein Drittel der Tumorzellen aus. Das biologische Verhalten des Tumors wird wesentlich von den exokrinen Zellen bestimmt, die vom azinären oder ductulären Typ sind /3/.

Die Mehrzahl der NET prädisponierenden Erkrankungen zeigt eine Beziehung zu Tumor-Suppressor Genen. Ausnahmen sind MEN II und die ererbten Formen des medullären Schilddrüsenkarzinoms, die auf der dominanten Aktivität von RET Protoonkogenen beruht. Diese Formen kodieren einen transmembranen Tyrosinkinase Rezeptor, der die zelluläre Proliferation, Differenzierung und erhöhte Zellmotilität bewirkt /1/.

14.5.1.1 Gastropankreatische neuroendokrine Tumoren (GEP-NETs)

Tumoren der endokrinen Zellen des Gastrointestinaltrakts werden als GEP-NETs bezeichnet. Die Tumoren sind nach der Lokalisation in Karzinoide und endokrine Tumoren des Pankreas benannt. Klinisch werden die Tumoren differenziert in solche die Hormon assoziierte Symptome oder Syndrome verursachen und nicht funktionierende Tumoren (zeigen klinisch keine Hormon bezogenen Symptome) /4/. Die meisten GEP-NETs sind gut differenziert und haben eine solide glanduläre Struktur. Es besteht ein Zellmonomorphismus und nur wenige Zellatypien sind präsent. Solche Tumoren wachsen in der Regel langsam, behalten aber ihr multipotentes Entwicklungspotential. Somit können sie eine Reihe an metabolisch aktiven Substanzen und Membranrezeptoren exprimieren, z.B. die Rezeptoren für Somatostatin /1/. Ein kleiner Anteil der GEP-NETs manifestiert ein invasives und metastatisches Wachstum.

GEP-NETs treten sporadisch oder im familiärem Kontext auf in Form autosomal dominant vererbter Syndrome wie der Multiple Endokrine Neoplasia (MEN). Vier MEN Syndrome (MEN I, MEN II, von Hippel-Lindau Erkrankung und der Carney Komplex) sind die häufigsten hereditären NETs /1/. MENs sind durch eine hohe Penetranz in neuroendokrinen Geweben charakterisiert.

14.5.1.2 Pankreatische neuroendokrine Tumoren (PETs)

Funktionierende Tumoren der Inselzellen werden traditionell nach dem Hormon benannt das sie sezernieren.

Drei Gruppen von Tumoren werden unterschieden /5/:

• Kleine Tumoren, die relativ viel aktives Peptid bilden wie die Insulinome, Gastrinome und VIPome.
• Tumoren mit relativ wenigen oder erst späten Symptomen, die erst auftreten, wenn der Tumor groß ist, z.B. die Glukagenome.
• Tumoren, die sich erst bemerkbar machen wenn sie auf Grund ihrer Tumormasse eine Funktionseinschränkung anderer Organe bewirken.

PETs bilden häufig mehr als ein Peptid und diese oft in verschiedenen molekularen Formen. Mit Ausnahme des Insulinoms sind die Mehrzahl der Tumoren maligne oder können maligne entarten.

14.5.1.3 Neuroendokrine Tumoren des Darmes

Die GEP-NETs des Darmes machen etwa zwei Drittel der gastroenterologischen endokrin aktiven Neoplasmen aus. Die meisten dieser Tumoren entstehen im Duodenum und Jejunum und ein Drittel von diesen im Appendix /5/. Kleine intestinale neuroendokrine Tumoren des Dünndarms (Small intestinal neuroendocrine tumors, SINETs) machen 21 % der GEP-NETS und 38 % der endokrin aktiven Dünndarmtumoren aus. Die SINETs entstammen vorwiegend den enterochromaffinen Zellen und bilden multiple hormonell aktive Substanzen wie Serotonin, Bradykinine und Tachykinine. Sie sind für das Karzinoid Syndrom verantwortlich und werden als ein aggressiver Karzinomtyp angesehen, da die 5-Jahresüberlebensrate nur 56–79 % beträgt /6/.

14.5.1.4 Marker neuroendokriner Tumoren

Endokrin aktive Tumorzellen haben den neuroendokrinen Zellen vergleichbare Charakteristika /1/. Es gibt einige generelle Marker, die zur Diagnostik endokrin aktiver Tumoren bestimmt werden können und spezifische Marker für bestimmte GEP-NET Tumoren und chromaffine Zelltumoren (Tab. 14.5-1 – Tumormarker und Verteilung der Somatostatin-Rezeptoren bei gastropankreatischen Tumoren, chromaffinen Zelltumoren und dem medullären Schilddrüsenkarzinom).

Spezifische Tumormarker /1/

Peptidhormone, die in Sequenz- oder Gewebe-spezifischer Weise prozessiert werden, führen zur Bildung biologisch aktiver Peptide, aber ein Fine-tuning findet in den NET-Zellen nicht statt /1/. Jedoch die Bestimmung der Peptidhormone und ihrer Vorläufer ermöglicht in bestimmten Fällen eine Tumordiagnostik. Spezifische Marker sind Insulin für Inselzelltumoren, Gastrin für Gastrinome und Glucagon für Glukagonome /7/.

Nicht spezifische Tumormarker

Nicht spezifische Marker neuroendokriner Tumoren sind generelle Marker für maligne Tumoren, die am häufigsten verwendeten für die Diagnostik von NETs sind Chromogranin A, Neuron spezifische Enolase (NSE), Untereinheiten von hCG und das pankreatische Polypeptid /1, 7/.

Chromogranine: Es handelt sich um eine ubiquitäre Proteinfamilie in endokrinen und neuroendokrinen Zellen. Chromogranin A (CgA) ist das wesentliche Granin und wird am meisten in der Diagnostik endokrin aktiver Tumoren bestimmt.

hCG: Die Untereinheiten von hCG (z.B. die β-Kette) sind Marker von nicht funktionierenden NETs wie das medulläre Schilddrüsenkarzinom und das kleinzellige Bronchialkarzinom. Etwa 30 % der Patienten mit gastropankreatischen NETs haben hohe Konzentrationen von Untereinheiten des hcG.

NSE: Das Hormon ist diffus im Zytoplasma neuroendokriner Zellen verteilt. NSE ist nur in Neuronen und neuroendokrinen Zellen vorhanden und kann als zirkulierender Marker für NETs eingesetzt werden. Häufig erhöht ist NSE bei Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom (74 %), aber es wird auch diagnostiziert bei 30–50 % der Patienten mit Karzinoid, medullärem Schilddrüsenkarzinom, Inselzelltumoren und dem Phäochromozytom. Siehe Beitrag 28.18 – Neuronen-spezifische Enolase.

Bedacht werden muss, dass in neuroendokrin aktiven Tumorzellen das Feintuning eines Peptides gestört sein kann und bei der Bestimmung mit Immunoassays die Erfassung nur partiell oder auch nicht erfolgt auf Grund einer mangelnden Spezifität des Antikörpers.

Die wesentlichen GEP-NETs und ihre Diagnostik sind in aufgeführt Tab. 14.5-2 – Neuroendokrine Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems.

14.5.1.5 Darstellung der Tumoren durch Radionukleide

Radioaktiv markierte Amine oder Peptidanaloge, basierend auf ihrer Fähigkeit an Liganden von NETs zu binden, werden zur Darstellung der Tumoren angewendet. Eingesetzt werden ¹²³I-Metaiodbenzylguanidin das gut geeignet ist zur Darstellung von Tumoren mit chromaffinem Gewebe wie Phäochromozytom, Paragangliom, Karzinoid und dem medullären Schilddrüsenkarzinom.

Ein weiterer ist Octreotide (Tab. 14.5-1 – Tumormarker und Verteilung der Somatostatin-Rezeptoren bei gastropankreatischen Tumoren, chromaffinen Zelltumoren und dem medullären Schilddrüsenkarzinom). Es handelt sich um ein zyklisches Oktapeptid, das sich analog dem Somatostatin verhält und an Rezeptoren von Somatostatin bindet. Somatostatin wirkt über seine Rezeptoren auf neuroendokrinen Zellen hemmend auf die Neurotransmission, die intestinale Mobilität, die Absorption von Flüssigkeit und Nahrung, die vaskuläre Kontraktion und die Zellproliferation /1/.

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14.5.2 Chromogranin A (CgA)

Chromogranin A (CgA), ein Protein der Graninfamilie, besteht aus 439 Aminosäuren, hat ein Molekulargewicht 70 kD und sein pK-Wert liegt im sauren Bereich. Alle Granine sind Proteine sekretorischer Granula von neuroendokrinen (NE) Zellen und werden in physiologisch regulativer Weise von den NE-Zellen abgegeben. Granine spielen eine Rolle in der sekretorischen Granulogenese, der Auswahl sekretorischer Proteine und deren Reifung und Kondensierung in den Granula. CgA wird von allen Neuronen gebildet. CgA ist ein wichtiger Tumormarker, denn nahezu alle neuroendokrinen Tumoren, inklusive der funktionell inaktiven Tumoren, exprimieren CgA oder setzen es frei.

14.5.2.1 Indikation

• Bei Patienten mit Reizdarm Symptomen (Irritable bowel syndrome, IBS).
• Verdacht auf gastropankreatische Tumoren sowie deren Verlauf.
• Verdacht auf Phäochromozytom.

14.5.2.2 Bestimmungsmethode

CgA unterliegt posttranslationalen Veränderungen. Es kommt deshalb im Plasma als intaktes Molekül und in fragmentierter Form vor. Die Immunoassays zur Bestimmung von CgA erfassen das intakte Molekül und die Fragmente unterschiedlich, deshalb sind die Ergebnisse verschiedener Assays nicht vergleichbar. Kommerziell verfügbar sind:

• ELISA (Dako) /1/, Anwendung von Kaninchenantikörpern gegen das 23 kD C-terminale Fragment von CgA. Bestimmung im EDTA-Plasma.
• Kompetitiver Radioimmunoassay (EuroDiagnostica) /2/. Verwendet wird ein polyklonaler Antikörper gegen die Aminosäuresequenz 116–439 des CgA. Intaktes CgA und Fragmente werden erfasst. Bestimmung im Heparinplasma.
• ELISA und immunometrischer Assay (CIS Bio International) /3/. Angewendet werden monoklonale Antikörper. Sie erfassen die zentrale Domäne 125–245 des intakten CgA Moleküls. Bestimmung im Serum oder EDTA Plasma.

14.5.2.3 Untersuchungsmaterial

Serum, EDTA Plasma, Heparinplasma: 1 ml

Auf Angaben des Herstellers achten.

14.5.2.4 Referenzbereich

14.5.2.5 Bewertung

CgA hat sich als ein viel versprechender Marker zur Diagnostik neuroendokriner Tumoren (NETs) erwiesen.

14.5.2.5.1 CgA in der Diagnostik neuroendokriner Tumoren

Neuroendokrine Tumoren (NETs) unterscheiden sich von anderen Tumoren dadurch, dass sie Peptide und Amine sezernieren oder auch nur speichern. Die Inzidenz der NETs beträgt etwa 5 Fälle auf 100.000 Bevölkerung or 1 Fall auf 1.000 bösartige Tumoren. Die NETs werden grob in die Kategorien funktionelle und nicht funktionelle NETs eingeteilt, in Abhängigkeit davon, ob die Tumoren mit klinischen Symptomen einhergehen, die aber oft unspezifisch sind.

Kritisch in der Diagnostik ist, dass NETs erst erkannt werden, wenn 60–80 % der Tumoren metastasiert sind. NETs sind eine Form von Karzinomen, die sich von anderen Neoplasien dadurch unterscheiden, dass sie Peptide und Amine produzieren, speichern und sezernieren. Die Krankheitsgeschichte der Patienten besteht aus einer langjährigen vagen abdominellen Symptomatik. Oft werden die Beschwerden als Reizdarmsyndrom eingeordnet und nicht an ein NET gedacht, auf das ein pathologischer CgA-Wert hinweisen würde. So beträgt die Latenz von den ersten Symptomen bis zum Zeitpunkt spezifischerer Symptome wie Flush oder Diarrhoe im Mittel 9,2 Jahre /4/. Eine weitere diagnostische Erschwernis ist, dass über 90 % der NETs nicht funktionell sind, also keine Hormone sezernieren, die mit einem klinische Syndrom assoziiert sind. Aber auch ein großer Anteil dieser Tumoren wird durch die Bestimmung von CgA erkannt /5/.

CgA ist eine sensitiver aber unspezifischer Marker der NETs. Erhöhte Konzentrationen sind prinzipiell mit neuroendokrinen Tumoren wie gastropankreatischen NETs (GEP-NETs), bronchopulmonalen NETs, Phäochromozytom, Neuroblastom und medullären Schilddrüsenkarzinom assoziiert /6/. Maximale CgA-Anstiege in Relation zur diagnostischen Sensitivität zeigt Abb. 14.5-1 – Maximale Anstiege von Chromogranin A relativ zum oberen Referenzbereichswert und diagnostische Sensitivität in % bei neuroendokrinen Tumoren. Nicht-NET bedingte Erkrankungen mit Erhöhung von CgA sind in Tab. 14.5-3 – Assoziation von Chromogranin A mit nicht-gastropankreatischen NET-Erkrankungen aufgeführt. Der differentialdiagnostische Wert von CgA in Relation zu anderen Tumormarkern ist in Tab. 14.5-4 – Diagnostische Zuverlässigkeit von Chromogranin A im Vergleich zu anderen Tumormarkern in der Erkennung gastroenteropankreatischer endokriner Tumoren und das Verhalten von CgA bei NETs und anderen Erkrankungen ist in Tab. 14.5-5 – CgA bei neuroendokrinen und anderen Erkrankungen beschrieben.

Nach einem systematischen Review und Metaanalyse wurde der diagnostische Wert der CgA wie folgt angegeben /17/:

• Diagnostische Sensitivität 73 % (71–76 %) bei einer diagnostischen Spezifität von 95 % (93–96 %)
• Odds ratio 56,3 (25,3–125,4)
• Positive likelihood ratio 14,6 (6,6–32)
• Negative likelihood ratio 0,26 (0,18–0,38).

Hypergastrinämie und Niereninsuffizienz sind die häufigsten Ursachen, die zu einer Erhöhung des CgA führen ohne dass ein NET vorliegt.

14.5.2.5.2 CgA und Tumorlast

Die Bestimmung von CgA ist eine wichtige Untersuchung zur Beurteilung der Tumorlast von NETs. Unabhängig von der Tumorgröße werden die höchsten Werte beim Karzinoidsyndrom des Dünndarms gemessen.

Generell haben metastasierte NETs höhere CgA Werte als lokalisierte und nicht funktionelle niedrigere als funktionelle Tumoren. Bei 238 Patienten mit NET waren die CgA Werte bei fortgeschritten Tumoren höher als bei lokalisierten. So hatten Midgut NETs mit multiplen Lebermetastasen höhere Konzentrationen als Patienten mit nur wenigen Lebermetastasen oder nur Metastasen der Lymphknoten/7/. Bei GEP-NETs, die nicht funktionell waren, aber Metastasen der Leber hatten, reflektierte die CgA Konzentration zwar nicht die Tumorlast, aber die Tumorprogression und die Therapieresponse /8, 9/.

14.5.2.5.3 CgA und Tumortherapie

Unter Therapie wird ein Abfall der Konzentration von CgA unter 50 % des Ausgangswerts als signifikant und somit als Therapieerfolg angesehen /6/. Unter Therapie mit Long-acting octreotide besteht eine Assoziation zwischen dem Abfall von CgA und der Überlebenszeit /6/. Nach der operativen Entfernung von Lebermetastasen weist eine Reduktion des CgA um über 80 % auf eine Besserung hin /6/.

14.5.2.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Das CgA Molekül erfährt tranlationale Prozessierungen und liegt deshalb im Blut in molekular intakter Form, aber auch in kleineren biologisch aktiven Fragmenten vor, wie:

• Pankreastatin; entspricht den CgA Resten 250–301.
• Katestatin; entspricht den Resten 352–372.
• Vasostatin I und II, indentisch mit jeweils den Resten 1–76 und 1–113.

Da diese Fragmente von den Assays unterschiedlich erfasst werden und auch die einzelnen Hersteller die Kalibration der Kits auf keine Referenzpräparation beziehen können, sind die mit verschiedenen Assays erzielten Ergebnisse sehr different. So zeigte bei NET-Patienten ein Vergleich der Kits folgende diagnostische Sensitivitäten und Spezifitäten /14/:

• DAKO Sens. 85 %, Spez. 88 %.
• CIS Sens. 67 %, Spez. 96 %.
• EuroDiagnostika Sens. 93 %, Spez. 88 %.

Blutentnahme

Morgens beim nüchternen Patienten. Nahrungsaufnahme erhöht die Konzentration von CgA. So werden 30–60 min nach Nahrungsaufnahme bei Kontrollen um 16 % erhöhte Werte und bei MEN-I-Patienten sogar Erhöhungen um 20–31 % gemessen /6/.

Beachtet werden muss, ob die Bestimmung im Serum oder Plasma erfolgen soll, denn die Werte im Plasma können 20–70 % höher sein /3/. Die Variation von Tag zu Tag bei Patienten mit NET und bei Gesunden beträgt etwa 25 % /6/.

Stabilität

Bei Raumtemperatur (20 °C) bis 48 h /15/.

14.5.2.7 Pathophysiologie

CgA ist ein Mitglied der Graninfamilie (Chromogranine oder Sekretogranine) und ist in den Granula vieler sekretorischer Drüsen präsent. CgA ist ein Peptid aus 439 Aminosäuren, dem ein 18 Aminosäuren langes Signalpeptid vorgeschaltet ist. CgA enthält mono- und dibasische Aminosäuren, die Angriffspunkte der proteolytischen Degradation sind. Neben CgA ist CgB das zweithäufigste Mitglied der Granine. CgA ist das Vorläuferpeptid vieler biologisch aktiver Peptide. Zu diesen gehören:

• Pancreastatin, ein starker Inhibitor der Glucose induzierten Insulinfreisetzung.
• Parastatin, ein von den Nebenschilddrüsen sezerniertes Peptid, das die durch niedrige Ca²⁺ induzierte Sekretion von Parathormon hemmt.
• Katestatin, ein Peptid das die Ausschüttung von Katecholaminen hemmt.
• Vasostatin, ein Peptid mit anti-adrenerger Wirkung.

Die Proteolyse von CgA ist Gewebe spezifisch, so entsteht Pankreastatin in den α-Zellen des Pankreas und Chromostatin in dessen β-Zellen.

Die biologischen Funktionen von GgA, festgestellt im Tierversuch an CgA-Nullmäusen, sind die Reduzierung der Zahl und Größe der chromaffinen Granula, Erhöhung des Blutdrucks, Verlust der diurnalen Blutdruckschwankungen, Zunahme der Masse des linken Ventrikels und Verminderung der adrenalen Konzentration an Katecholaminen und Neuropeptid-Y /16/.

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14.5.3 Gastrin

Im Antrum des Magens wird Gastrin von den G-Zellen freigesetzt und hat eine stimulierende Funktion in der Bildung von Magensäure. Gastrin und Cholecystokinin gehören zur Gastrinfamilie. Beide Moleküle haben am carboxyterminalen Ende ein gemeinsames Pentapeptid, das für die biologische Aktivität essentiell ist. Der Gastrinvorläufer Präprogastrin wird im endoplasmatischen Retikulum gebildet. Dort wird die wird die N-terminale Signalsequenz entfernt und Progastrin entsteht.

Im Trans-Golgi Netzwerk der antralen G-Zellen wird Progastrin in Vesikeln des exogenen Transportwegs gespeichert /1/. Nach Spaltung durch Carboxypeptidase wird Progastrin G34-Gly gebildet, das umgewandelt werden kann in G17-Gly or ein G34 Amid.

Die Regulation der Sekretion von Magensäure wir durch Gastrine mit einem carboxylterminalen Amid (z.B. G17 und G34) vermittelt. Im Plasma von Normalpersonen sind G17 (MG 2098 D) und G34 (MG 3839 oder 3919 D) die vorwiegenden Formen /2/.Die längerkettigen Gastrinpeptide dominieren die Gastrinsekretion bei erhöhter Sekretion was besonders bei Gastrinomen der Fall ist.

In den Gastrinomzellen wird Progastrin unvollständiger prozessiert als in normalen G-Zellen, dadurch werden vermehrt Progastrin, Progastrin Intermediate und längere Gastrinformen (Gastrin 71, -52 und -34 in die Zirkulation abgegeben (Abb. 14.5-2 – Strukturelle Beziehung zwischen verschiedenen Gastrinen). Jedes Gastrinom sezerniert ein individuelles Muster an Gastrinen /3/. Die Halbwertszeit im Plasma von Gastrin 17 beträgt 4 min, diejenige von Gastrin 34 aber 40 min, weshalb die biologische Wirkung von Gastrin 34 länger dauert.

14.5.3.1 Indikation

Konditionen /4/:

• Refraktäre oder rezidivierende peptische Ulzera.
• Peptische Ulzera in ungewöhnlicher Lokalisation, z.B. jenseits des Duodenums.
• Gastrointestinale Refluxkrankheit.
• Refraktär gegenüber Protonenpumpen-Hemmern und/oder bei distalen ösophagealen Strikturen.
• Präsenz von runzelig prominenten Falten in Sicht bei oberer Endoskopie.
• Chronisch sekretorische Diarrhoe.
• Gastrisches Karzinoid.

14.5.3.2 Bestimmungsmethode

Radioimmunoassay (RIA), Enzymimmunoassay /3/

Optimal ist die Verwendung von Antikörpern gegen truncated (verstümmeltes) Gastrin 2–17 mit einer frei bleibenden N-terminalen NH₂-Gruppe. Sie richten sich gegen den C-terminalen und den N-terminalen Teil der Gastrine. Zur Bildung solcher Antikörper wird truncated Gastrin 2–17 an einen Carrier (Albumin) gekoppelt. Die so gebildeten Antikörper richten sich spezifisch gegen das C-terminale Epitop von Gastrin-17 aber auch gegen das N-terminale Epitop anderer Gastrine.

14.5.3.2.1 Sekretin Test

Der Sekretintest ist ein Provokationstest. Er dient der Differenzierung einer tumorbedingten Hypergastrinämie von anderen Formen der Gastrinerhöhung. Durchführung siehe Tab. 14.5-6 – Durchführung des Sekretin Tests.

14.5.3.2.2 Calcium Infusionstest

Der Test wird in Ergänzung zum Sekretintest durchgeführt, wenn dieser bei Verdacht auf ein Gastrinom negativ ist. Durchführung siehe Tab. 14.5-7 – Durchführung des Calcium-Infusionstests.

14.5.3.3 Untersuchungsmaterial

• Serum, Heparin- oder EDTA-Plasma: 1 ml
• Entnahme im Nüchternzustand oder im Rahmen von Funktionstests.

14.5.3.4 Referenzbereich

Umrechnung: ng/l × 0,48 = pmol/l.

Unterschiedliche Referenzbereiche in den verschiedenen Laboratorien in Abhängigkeit von den Charakteristika der verwendeten Assays.

14.5.3.5 Bewertung

Nach der Nahrungsaufnahme stimuliert Gastrin die Säuresekretion des Magens durch Induktion der Histaminfreiseitzung, die wiederum die Gastrinsekretion stimuliert. Sinkt der pH des Magensaftes wird über einen negativen Rückkopplungsmechanismus die Gastrinsekretion gehemmt. Steigt der pH des Magensaftes auf über 4 wird Gastrin sezerniert. Unter pathologischen oder pharmakologischen Bedingungen mit reduzierter Säuresekretion wird die Gastrinsekretion kontinuierlich stimuliert. Nach der Nahrungsaufnahme kommt es zu einem physiologischen 2–3 fachen Gastrinanstieg. Die chronische Erhöhung von Gastrin führt zu einer Hyperplasie der Gastrin produzierenden enterochromafinen Zellen des Magenkorpus.

Klinisch relevant sind die Hypergastrinämien, die als eine Gastrinkonzentration höher als 100–150 ng/l definiert sind. Eine angemessene Gastrinsekretion erfolgt bei neutralem pH, während eine ungebremste Gastrinsekretion in der Gegenwart von schon saurem pH unangemessen ist und z.B. beim Gastrinom abläuft. Unterschieden werden zwei Kategorien der Hypergastrinämie: solche die mit einer Hypersekretion assoziiert sind und solche ohne.

• Hypergastrinämie mit Hypersekretion: Das ist der Fall beim Zollinger-Ellison Syndrom, der Infektion mit H. pylori, der längerfristigen Einnahme von Protonenpumpenhemmern und beim Gastrinom.
• Hypergastrinämien ohne Hypersekretion: Da es die Aufgabe des Gastrins ist den pH des Magens unter 4 zu halten, resultiert jeder Zustand, der die gastrische Azidität reduziert, in einer Hypergastrinämie. Das ist der Fall bei der atrophischen Gastritis und beim Menetrier Syndrom. Bei diesem wird durch die Exsudation von interstitieller Flüssigkeit in den Magen der pH angehoben.

Nach der Nahrungsaufnahme ist ein Gastrinanstieg um den Faktor 2–3 physiologisch.

Erhöhte Gastrinwerte haben in Abhängigkeit von der Dauer klinische Konsequenzen /6/:

• Die kurzzeitige Gastrinfreisetzung im Tagesablauf führt zu einer sofortigen Säuresekretion durch Histamin. Die bei manchen Patienten auftretende frühe Resistenz gegenüber Histamin Typ 2-Rezeptorantagonisten soll auf einer Induktion der Aktivität von Histidindecarboxylase durch Gastrin beruhen.
• Mittelfristige Effekte (über 1 Tag bis 3 Monate) beruhen auf einer Stimulation der ECL-Zellen durch Gastrin. Die Hyperplasie dieser Zellen führt zu einer verstärkten Sekretion von Histamin mit konsekutiv verstärkter Freisetzung von Gastrin, was die Toleranz gegenüber Histamin Typ 2-Rezeptorantagonisten nach der Therapie mit Protonenpumpenhemmern erklärt.
• Die längerfristige Hypergastrinämie (über 3 Monate) bewirkt eine ECL-Zellhyperplasie und prädisponiert zur Entstehung von Tumoren. Das wird bei Langzeittherapie mit Protonenpumpenhemmern und Histamin Typ 2 Rezeptorantagonisten beobachtet.

Ein Diagramm in Abb. 14.5-3 – Differentialdiagnostik der Hypergastrinämie zeigt Empfehlungen zur Differenzierung der Hypergastrinämie. Erkrankungen mit pathologischen Gastrinwerten sind aufgeführt in Tab. 14.5-8 – Erkrankungen, bei denen pathologische Gastrinwerte auftreten.

14.5.3.6 Hinweise und Störungen

Blutentnahme

Morgens beim nüchternen Patienten nach Fasten über Nacht. Die Probe sollte innerhalb von 30 min nach der Blutentnahme zentrifugiert sein und das Serum bzw. Plasma tiefgefroren werden /1/.

Bestimmungsmethode

Von 12 kommerziellen Gastrinkits (7 RIA, 5 ELISA), getestet im Vergleich zu einem Referenzkit, erfassten nur 4 Testkits Gastrinkonzentrationen bis 1247 ng/l (600 pmol/l) eines Patienten mit Zollinger-Ellison Syndrom mit einer Richtigkeit von 90–100 %. Der Rest bestimmte generell niedrigere Werte, da einige Gastrinformen nicht erfasst wurden /1/. Eine wesentliche Ursache ist, dass bei diesen Testkits Antikörper verwendet werden, die sich nur gegen eine kurze Sequenz des C-terminalen Anteils von Gastrin 17 richten. Ein Teil der Gastrine wird aber nur erfasst, wenn die Antikörper gegen N-terminale und C-terminale Sequenzen von Gastrin 12 gerichtet sind.

Die meisten Tests zeigen mit Cholecystokinin eine Kreuzreaktion was aber nicht stört, da die Konzentration von Cholecystokinin im Plasma 10–20 fach niedriger ist als die von Gastrin.

Hämolyse stört die Gastrinbestimmung.

Referenzbereich

Es liegen bisher viele Gastrinantisera ohne einheitliche Spezifität vor; entsprechend sind die Referenzbereiche in den verschiedenen Laboratorien unterschiedlich, der obere Referenzbereichswert liegt jedoch meist bei 40–200 ng/l (20–100 pmol/l).

Medikamente

Protonenpumpeninhibitoren (PPI) und Histamin-Typ 2-Rezeptorantagonisten (H2) sind mindestens 1 Woche vor Blutentnahme abzusetzen. Unter Therapie mit PPI/H2 wird ein Anstieg bis zum 22 fachen des Ausgangswerts gemessen /7/.

Stabilität

Gastrin verliert bis zu 50 % seiner Aktivität innerhalb 48 h bei 4 °C. Aufbewahrung für mehrere Tage bei –20 °C, längerzeitig bei –70 °C.

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14.5.4 Serotonin, 5-Hydroxy-Indolessigsäure

Serotonin (5-Hydroxytryptamin) ist ein wichtiger Neurotransmitter und Neuromodulator des Zentralnervensystems. Unter normalen Umständen verwendet der Organismus das verfügbare Tryptophan zur Proteinsynthese, aber 1–3 % werden zur Synthese von Serotonin eingesetzt (Abb. 14.5-4 – Synthese und oxidative Desaminierung von Serotonin). Etwa 80 % des vom Körper gebildeten Serotonins wird in den Enterochromaffine-like (ECL) cells des Gastrointestinaltrakts synthetisiert. Die Syntheserate von Serotonin ist abhängig von der Aktivität der Tryptophanhydroxylase und der Verfügbarkeit von Tryptophan in der Nahrung. In der Zirkulation befindet sich ein erheblicher Anteil des Serotonins in den Erythrozyten. Der Abbau von Serotonin erfolgt durch oxidative Desaminierung durch das Enzym Monoaminoxidase und nachfolgende Oxidation durch die Aldehyddehydrogenase. Beide Enzyme sind in der Leber, den Lungen und den Nieren lokalisiert. Die Oxidation führt zu Bildung von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIAA), dem häufigsten und quantitativ wichtigsten Metaboliten. 5-HIAA wird in freier Form mit dem Urin ausgeschieden /1/.

Karzinoide sind neuroendokrine Tumoren, die sich von ECL-Zellen herleiten und Serotonin prakrin bilden. Die Mehrzahl der Karzinoide entsteht im Dünndarm und dem Pankreas. Marker wie Chromogranin A und Neuropeptide haben eine hohe diagnostische Sensitivität für neuroendokrine Tumoren. Jedoch vermögen diese Marker nicht die verstärkte Bildung und einen erhöhten Metabolismus von Serotonin, die wesentlichen Merkmale von Karzinoiden sind, nachzuweisen /2/. Drei Indolmarker werden zur Diagnostik von Karzinoiden eingesetzt:

• 5-HIAA in 24 h Sammelurin
• Serotonin im Urin
• Serotonin der Thrombozyten.

14.5.4.1 Indikation

• Verdacht auf Karzinoid, wenn Beschwerden vorliegen wie Flushreaktion, Bauchkolik, Diarrhoe, paroxysmaler Atemnotanfall, chronisch intermittierender inkompletter Ileuszustand, peptisches Ulkus
• Bei Patienten mit einer CgA Konzentration, die auf ein Karzinoid-Syndrom hinweisend ist
• Kontrolle der Verlaufs und des therapeutischen Erfolges eines Karzinoids.

14.5.4.2 Bestimmungsmethode

5-HIAA im Urin

Spektrophotometrische Bestimmung oder reversed high-performance liquid chromatography (HPLC) und elektrochemische Detektion.

Serotonin

Immunoassay /3/.

Profiling der Indolmarker

Das Verfahren beruht auf der Online-solid phase extraction and gradient HPLC with fluorometric detection. In einem Untersuchungsgang ist die Bestimmung von Tryptophan, Serotonin und 5-HIAA möglich /4/. Die Bestimmung ist im Urin, Plasma und Thrombozyten möglich.

14.5.4.3 Untersuchungsmaterial

24 h-Sammelurin

Vorgabe von 10 ml Eisessig, Harnvolumen messen, 20 ml in das Labor senden. Präanalytik siehe Beitrag 14.5.3.6 – Hinweise und Störungen.

Plättchenreiches Plasma

10 ml EDTA Plasma werden sofort nach der Blutentnahme 20 min bei 150 × g zentrifugiert, es wird plättchenreiches Plasma (PRP) erhalten. Die Thrombozyten des PRP werden mit einem Hämatologieanalyzer gezählt und die Plättchen nachfolgend für 15 min bei 2.000 × g sedimentiert. Das Serotonin im Sediment wird bestimmt.

14.5.4.4 Referenzbereich

Umrechnung von 5-HIES: mg/l × 5,23 = μmol/l

14.5.4.5 Bewertung

Neuroendokrine Tumoren (NETs), die von Enterochromaffine like (ECL) cells stammen, können an vielen Stellen im Organismus verbreitet sein. Sie werden gefunden im Midgut (Jejunum, Ileum, Appendix und rechtem Kolon zu 60–80 %) und weniger häufig in der Lunge (20 %). Zum Zeitpunkt der Diagnose haben 20–30 % der Patienten mit NETs eine Karzinoidsymptomatik.

Karzinoide sind APUDome (charakterisiert durch Amine precursor uptake and decarboxylation). Die Tumoren haben eine gemeinsame histologische, zytochemische und ultrastrukturelle Charakteristik Die Inzidenz der Karzinoide erscheint mit 1–2/100.000 relativ häufig. Sie sind aber meist klinisch nicht manifest /6/. Verwandte ersten Grades von Patienten mit Karzinoid haben ein höheres Risiko für ein Karzinoid als die Gesamtbevölkerung.

14.5.4.5.1 Karzinoid Syndrom

Das Karzinoid Syndrom ist ein Muster von Symptomen wie Bauchschmerz, Diarrhoe und Flushing, die auf einer Überproduktion vasoaktiver Peptide beruhen. Besonders in midgut tumors ist Serotonin das vorwiegende Peptid.

Häufigkeit des Karzinoidsyndroms: Nach einer statistischen Untersuchung /5/:

• Haben von 8.876 Patienten mit gastrointestinalen NETs 748 (8,4 %) ein Karzinoid Syndrom.
• Sind diese Patienten mit Karzinoid Syndrom tendenziell älter als diejenigen ohne.
• Ist die Konzentration von Serotonin bei 91,7 % der Patienten mit Karzinoid Syndrom hoch bzw. sehr hoch.
• Erhöht bei 26,6 % der Patienten ohne Karzinoid Syndrom.
• Haben 73,4 % der Patienten mit Karzinoid Syndrom Leber- oder Lymphknotenmetastasen
• Ist die 5-Jahres-Überlebensrate nach Resektion des Primärtumors 67,2 % bei Patienten mit Karzinoid Syndrom, aber 88,7 % derjenigen ohne.

Flushing: Verantwortlich sind vom Karzinoid gebildeten Polypeptidhormone, die im Blutkreislauf die Konversion von Kininogen in Bradykinin bewirken. Serotonin bewirkt kein Flushing.

Asthmatische Beschwerden: Diese werden durch die Ausschüttung von Histamin, Bradykininen, Tachykininen und Prostaglandinen verursacht.

Diarrhoe: Serotonin stimuliert die intestinale Sekretion und Motilität, hemmt die Absorption im Darm und ist deshalb wahrscheinlich Verursacher der Diarrhoe.

Auslösende Faktoren: Verursachend für ein Karzinoid Syndrom können Hitze, emotionaler Stress, Alkohol, starkes Drücken beim Stuhlgang, bestimmte Speisen, Verabreichung von Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, und Pentagastrin sein.

Karzinoidkrise: Sie ist ein medizinischer Notfall und kann durch Palpation des Tumors, Einleitung einer Anästhesie, unter Chemotherapie oder nach Embolisation einer Leberarterie auftreten. Die Symptome sind ein intensives Flushing, Hypotonie oder ein erheblicher Wechsel im Blutdruck, Durchfall, Bronchokonstriktion, Arrhythmie, Hyperthermie und Konfusion.

14.5.4.5.2 Bronchopulmonales Karzinoid (foregut carcinoid)

Diese Karzinoide (bronchopulmonal, Thymus, Magen Pankreas) sezernieren direkt in den Blutkreislauf und gehen deshalb häufig mit einem Karzinoid Syndrom einher. Die bronchopulmonalen Karzinoide haben einen Anteil von etwa 20 % an den Karzinoiden /6/. Tumoren bis zu 20 mm Durchmesser machen etwa die Hälfte aus. Durchfall und Diarrhoe treten zu etwa 80 % auf, asthmatische Episoden zu etwa 10 % und rechtsseitige Herzerkrankung zu 8 %. Etwa die Hälfte der Patienten hat eine erhöhte Ausscheidung von 5-HIES im Urin und eine erhöhte Konzentration von Serotonin im plättchenreichen Plasma /2, 7/. Karzinoide bei MEN -I-Patienten sind meist im Foregut gelegen. Patienten mit diesen Karzinoiden haben oft eine Loss of heterozygosity (LOH) in Position 11q13 mit eine Deletion des Wildtyp MEN-1 Gen Allels in Übereinstimmung mit der Tumorsuppressor Natur des MEN-1 Genproduktes /1/.

Karzinoide des Foreguts haben keine Decarboxylaseaktivität. Somit gelangt 5-Hydroxytrytophan (5-HTP) in die Zirkulation und seine Konzentration ist im Plasma und Urin erhöht. Jedoch wird ein Teil des 5-HTP in den Nieren in Serotonin umgewandelt und entweder von den Thrombozyten aufgenommen oder direkt mit dem Urin ausgeschieden. Nur eine kleine Fraktion des 5-HTP wird zu 5-HIAA metabolisiert. Deshalb ist bei Patienten mit Karzinoiden des Foreguts die Konzentration von 5-HTP und Serotonin meist erhöht, während das bei 5-HIAA seltener der Fall ist /1/.

14.5.4.5.3 Karzinoide des Ileums (midgut carcinoid)

Diese Karzinoide sind vorwiegend im 60 cm Bereich der Ileocoecalklappe gelegen. Die durch sie verursachten Beschwerden sind uncharakteristisch. Die häufigsten initialen Symptome sind Bauchschmerz. Nur etwa 25 % der Patienten mit Karzinoiden des Ileums haben das klassische Karzinoid Syndrom. Eine erhöhte Ausscheidung von 5-HIES wird bei 87 % der Patienten gefunden /7/, die diagnostische Sensitivität von Serotonin im plättchenreichen Plasma soll höher sein /2/. Bei den Midgut-Karzinoiden liegt häufig eine LOH des SDHD (Succinat-ubiquinone oxidoreductase subunit D) Gens distal 11q und distal 18q vor.

Alle drei Indolmarker (Serotonin der Thrombozyten, 5-HIAA, 5-HTP) haben zur Diagnostik von Karzinoiden des Midguts eine hohe diagnostische Zuverlässigkeit.

14.5.4.5.4 Karzinoide des Dickdarms (hindgut carcinoid)

Die Karzinoide des Kolons und Rektums entwickeln sich häufig erst bei Personen über 70 Jahre und besonders in der rechten Hälfte von Kolon und Coecum. Klinische Symptome treten bei einem Durchmesser über 5 cm auf und wenn entfernte Metastasen vorliegen /4/. Diese Tumoren sezernieren nur in einem begrenzten Ausmaß Serotonin und eine erhöhte Ausscheidung von 5-HIES wird nur bei 20 % der Patienten gefunden. Diese haben dann eine fortgeschrittene Erkrankung mit Lebermetastasen /8/.

14.5.4.5.5 Labordiagnostik

Die sekretorische Kapazität der Karzinoide ist von ihrer Lokalisation abhängig /2/:

• Foregut carcinoids können neben Serotonin und 5-HTP verschiedene andere Substanzen wie Histamin und Katecholamine sezernieren. Sie produzieren weniger Serotonin als Midgut carcinoids. Deshalb ist das Serotonin der Thrombozyten erhöht, während die Ausscheidung von 5-HTP und 5-HIAA im Urin nicht oder nur moderat erhöht sind.
• Midgut carcinoids sezernieren bevozugt Serotonin. Die Bestimmung aller Marker (5-HIAA und 5-HTP im Urin, Serotonin im Plasma und den Thrombozyten) zeigt eine hohe Zuverlässigkeit.
• Hindgut carcinoids sezernieren nur geringe Mengen an Serotonin, deshalb tragen die Indolmarker nur wenig zur Diagnostik bei, es sei denn, es liegt ein Karzinoid im fortgeschrittenen Stadium vor.

Testcharakteristika der Indolmarker zur Diagnostik von Karzinoiden sind aufgeführt in

• Tab. 14.5-9 – Marker zur Diagnostik von Karzinoiden bei einer diagnostischen Spezifität von 97 %
• Tab. 14.5-10 – Indolmarker zur Diagnostik von Karzinoiden unter Anwendung hoher Grenzwerte

14.5.4.6 Hinweise und Störungen

Vorbereitung des Patienten

5-HIES-Ausscheidung: Erhöhungen werden durch vitaminreiche Nahrungsmittel und bestimmte Medikamente verursacht. Deshalb dürfen 3–4 Tage vor und während der Urinsammlung nachfolgend genannte Nahrungsmittel nicht aufgenommen werden /1/:

• Bananen, Walnüsse, Tomaten, Ananas, Johannisbeeren, Zwetschgen, Stachelbeeren, Mirabellen, Melonen, Avocados, Auberginen, Kiwis.

Serotonin im plättchenreichen Plasma: Die Bestimmung wird nicht durch aminreiche Nahrungsmittel beeinflusst /1/.

Harnsammlung

Wird während der Sammelperiode die Sammelflasche im Kühlschrank gehalten, so ist eine Ansäuerung des Harns für die Bestimmung von 5-HIES nicht erforderlich. Für den Postversand oder die Sammlung bei Raumtemperatur muss in das Sammelgefäß 20 ml Eisessig vorgelegt werden.

Stabilität

5-HIES: Im auf pH 4 angesäuerten Urin bei 4 °C bis zu 2 Wochen /1/.

Serotonin in plättchenreichem Plasma: Das EDTA-Blut muss sofort verarbeitet werden. Das Thrombozytenpellet nach Zentrifugation des plättchenreichen Plasmas ist tiefgefroren längere Zeit stabil.

Einflussgrößen

Zu hohe Werte werden vorgetäuscht durch: Paracetamol, Cumarine, Mephenesin, Phenobarbital, Azetanilid, Ephedrin-HCl, Methamphetamin, Nikotin, Phentolamin, Coffein, Phenacetin, Methocarbamol.

Zu niedrige Werte werden vorgetäuscht durch: Aspirin, Levodopa, Promethazin, Isoniazid, Methenamin, Streptozocin, Chlorpromazin.

Literatur

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14.5.5 VIP und PACAP

Vasoaktives intestinales Polypeptid (VIP) ist ein Neuropeptid (MG 3.326 Da), das auf Grund seiner strukturellen Ähnlichkeit zur Glukagon-Sekretin-Peptidfamilie gehört. Als Gut-Brain-Peptid kommt es gemeinsam mit dem Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) im Nervensystem als Neurotransmitter/Neuromodulator vor. Im gastrointestinalen Nervensystem spielen beide eine Rolle als Regulator der gastrointestinalen Motilität /1, 2/. Bei gesunden Personen sind die Konzentrationen beider Peptide im Plasma sehr niedrig.

Unter normalen Bedingungen werden keine signifikanten Konzentrationen beider Peptide im Plasma gemessen. VIP hemmt die Wasser- und Elektrolytresorption im Ileum. Die klinische Bedeutung liegt in der ektopen Überproduktion bei gastrointestinalen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NETs), wobei die profuse sekretorische Diarrhoe im Vordergrund steht. PACAP hat eine Flush auslösende Wirkung /1/. Es bindet an den für die Auslösung der Diarrhoe verantwortlichen VIP-Rezeptor /3/. Seine Rolle beim Flush des Karzinoid Syndroms ist noch unklar.

14.5.5.1 Indikation

• Persistierende profuse wässrige Diarrhoe (Stuhlmengen über 1 Liter).
• Schwere Hypokaliämie und Hypochlorhydrie.

14.5.5.2 Bestimmungsmethode

Für VIP und PACAP der Radioimmunoassay /4, 5/.

14.5.5.3 Untersuchungsmaterial

10 ml Blut mit 25 E Heparin/ml Blut und 1.000 KIE Aprotinin/ml Blut abnehmen, sofort in Eis kühlen, in Kühlzentrifuge abzentrifugieren, Plasma umgehend einfrieren, in Trockeneis versenden.

14.5.5.4 Referenzbereich /6,7/

VIP-Umrechnung: pg/ml × 0,30 = pmol/l

14.5.5.5 Bewertung

VIP ist in der Diagnostik des Verner-Morrison Syndroms, auch WDHA Syndrom oder VIPom genannt, bedeutsam /8, 9, 10/. VIPome haben einen Anteil von 2–7 % an den GEP-NETs. Die Inzidenz beträgt 1 auf 10 Mio. Personen und Jahr /11/. Das mittlere Alter beträgt 49 (32–75) Jahre. Es handelt sich in 70–80 % der Fälle um solitäre Tumoren mit einem Durchmesser von 1–7 cm, die im Pankreas lokalisiert sind. Bei der Diagnose liegt zu 50–60 % eine Metastasierung in regionäre Lymphknoten, Leber, Nieren und Magen vor. VIPomas sind multifokal und 4–9 % sind mit der MEN I assoziiert.

VIP hemmt den Wasser- und Elektrolyttransport im Ileum und kehrt die Nettoabsorption in eine Nettosekretion um /11/. Große Mengen Kalium, Chlorid und Bicarbonat gehen über den Darm verloren, da das Kolon nur etwa 50 % wieder zurücknehmen kann. Da auch Flüssigkeitsmengen bis zu 9 Litern das Kolon überfluten, die nicht alle zurückgenommen werden können, resultiert eine wässrige Diarrhoe. Die häufig malignen Tumoren, die autonom VIP sezernieren, sind zumeist im Pankreas lokalisiert. Auch sind VIPom Anteile in den Tumoren des Grenzstrangs (Ganglioneurinome, Neuroblastome) und in Phäochromozytomen.

14.5.5.5.1 Klinisches Bild

Das Verner-Morrison Syndrom ist durch wässrige Diarrhoen und in 50 % der Fälle durch eine Achlor- bzw. eine Hypochlorhydrie (WDHA-Syndrom) gekennzeichnet. Weitere Zeichen sind generelle Schwäche, krampfartige Bauchschmerzen, Exsikkose und eine Flush ähnliche Symptomatik /11/.

14.5.5.5.2 Labordiagnostik

Hypokaliämie, Hypo- oder Hyperchlorämie, metabolische Azidose, Hypomagnesiämie, Hyperglykämie, hyperreninämischer Hyperaldosteronismus, da VIP die Reninfreisetzung stimuliert, Hyperkalziämie in einem Teil der Fälle. Erhöhte VIP Werte im Plasma sind der entscheidende Tumormarker, der außer in der Diagnostik auch für die Verlaufsbeurteilung unter Chemotherapie von Bedeutung ist. Bei unbehandelten Fällen ist VIP über 65 ng/l (20 pmol/l). Nach operativer Tumorentfernung bei nicht metastasierenden VIPomen und unter erfolgreicher Chemotherapie normalisieren erhöhte VIP Werte /11.

14.5.5.5.3 PACAP

PACAP ist ein Neuropeptid, das zur Sekretin-, Glukagon- und VIP-Familie gehört. Es induziert die VIP-Synthese in Tumorzellen. Im Enterozyten stimuliert es den Transport von Ionen durch Interaktion mit dem VIP-Rezeptor. VIP produzierende Tumoren unterschiedlichen Ursprungs sezernieren auch PACAP. Das ist nicht der Fall bei Tumoren, die keine VIP Produktion zeigen /12/.

14.5.5.6 Hinweise und Störungen

Blutentnahme

Morgens beim nüchternen Patienten. Plasmaproteasen zerstören VIP und PACAP rasch, daher Blutentnahme mit Heparin und Aprotinin, Kühlkette bei der Aufbereitung (Zentrifugation) nicht unterbrechen, sofortiges Einfrieren, Versand auf Trockeneis.

Bestimmungsmethode

Synthetisches und hochgereinigtes VIP von Schweinen wird zur Kalibration eingesetzt.

Medikamente

Eine Beeinflussung des VIP im Plasma ist nur durch Somatostatin und Octreotid bekannt.

Literatur

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4. Fahrenkrug J, Schaffalitzky de Muckadell OB. Radioimmunoassay of vasoactive intestinal polypeptide (VIP) in plasma. J Lab Clin Med 1977; 89: 1379–88.

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7. Arimura A, Somogyvari-Vigh A, Miyata A, Mizuno K, Coy DH, Kitada C. Tissue distribution of PACAP as determined by RIA: highly abundant in the rat brain and testes. Endocrinology 1991; 129: 2787–9.

8. Verner JV, Morrison AB. Endocrine pancreatic islet disease with diarrhoe: report of a case due to diffuse hyperplasia of non-beta islet tissue with a review of 54 additional cases. Arch Intern Med 1974; 133: 492–9.

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11. Park SK, O’Dorisio MS, O’Dorisio TM. Vasoactive intestinal polypeptide-secreting tumours: biology and therapy. Baillieres Clinical Gastroenterology 1996; 10: 673–96.

12. Fahrenkrug J, Buhl K, Hannibal J. PreproPACAP derived peptides occur in VIP-producing tumours and coexist with VIP. Regulatory peptides 1995; 58: 89–98.

14.5.6 PP, PYY und NPY

Pankreatisches Polypeptid (PP) wird von den pankreatischen Polypeptid (PP)-Zellen sezerniert, die überwiegend in den Langerhans’schen Inseln im Bereich des Pankreaskopfes lokalisiert sind. Zusammen mit den in endokrinen Zellen des Darms gebildeten Peptiden YY (PYY) und dem Neurotransmitter/Neuromodulator Neuropeptid Y (NPY), die Strukturverwandschaft aufweisen, bildet es eine eigene Peptidfamilie /1/.

14.5.6.1 Indikation

PP, PYY

• Verdacht auf neuroendokrinen Tumor des Gastrointestinaltraktes (GEP-NET).
• Sekretorische Diarrhoe.

NPY

• Verdacht auf Phäochromozytom, Ganglioneurinom, Neuroblastom.

14.5.6.2 Bestimmungsmethode

Radioimmunoassay, peptidspezifisch /2, 3/.

14.5.6.3 Untersuchungsmaterial

• Plasma (25 IE Heparin/ml Blut): 2 ml
• Blut nach Entnahme sofort in Eis und dann in Kühlzentrifuge und Plasma einfrieren.

14.5.6.4 Referenzbereich /1, 2, 3/

Basale Plasmakonzentrationen sind abhängig vom Lebensalter, insbesondere bei älteren Patienten sind Plasmakonzentrationen im hochnormalen Bereich zu erwarten. NPY ist normalerweise im Plasma nicht nachweisbar, da es ein Neuropeptid ist.

14.5.6.5 Bewertung

Die Bestimmung des PP ist klinisch bedeutsam in der Diagnostik von GEP-NETS /4, 5/. In der Regel wird die klinische Symptomatik von dem im Tumor gebildeten Peptid, z.B. Gastrin, Insulin, VIP bestimmt. Häufig werden jedoch mehrere gastrointestinale Hormone vom Tumor gebildet und in die Zirkulation abgegeben. PP wird relativ häufig von GEP-NETs mit Chromogranin A kosezerniert, jedoch gibt es auch endokrine Tumoren, in denen nur PP nachweisbar ist und die kein anderes Peptid freisetzen (PPome). Pankreatische Tumoren die PP sezernieren machen etwa 20 % aller GEP-NETs des Pankreas aus. Sie werden oft in der 5. und 6. Lebensdekade diagnostiziert. Es handelt sich um nicht funktionelle Tumoren. Ursache dafür sollen eine hormonelle Inaktivität, die Kosekretion von Inhibitoren oder die Herunterregulierung der Rezeptoren von PPsein.

NPY wird in Organen des sympathischen Grenzstrangs (Nebennierenmark, Ganglien) und in gastrointestinalen Neuronen synthetisiert. Die Freisetzung zusammen mit Adrenalin und Noradrenalin erfolgt beim Phäochromozytom. Siehe Tab. 14.5-11 – Erkrankungen und Zustände mit erhöhtem Pankreatischen Polypeptid.

14.5.6.6 Hinweise und Störungen

Blutentnahme

Morgens beim nüchternen Patienten, nach 8–10 h Fasten, denn postprandiale PP-Plasmakonzentrationen bleiben über einen langen Zeitraum erhöht /8/. Medikamente mit parasympathomimetischer Wirkung, z.B. Metoclopramid, oder sympathikolytischer Wirkung, z.B. Betablocker, 4 Tage vorher absetzen.

Medikamente

Medikamente mit einem direkten oder indirekten parasympathomimetischen Effekt wie Metoclopramid oder Medikamente mit einem sympatholytischem Effekt wie die Beta adrenergen Blocker müssen eine bestimmte Zeit vor der Blutentnahme abgesetzt werden.

Störungen

Patienten mit lange bestehendem Insulin pflichtigem Diabetes und Therapie mit Insulinpräparaten in der Zeit vor der chromatographischen Reinigung bzw. vor gentechnischer Insulinherstellung, können auf Grund der PP-Kontamination dieser Insuline zirkulierende Antikörper gegen PP aufweisen.

Stabilität

Kühlkette von der Blutentnahme bis ins Labor, dort tieffrieren.

Literatur

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8. Schwartz TW, Stadil F, Chance RE, Rehfeld JF, Larsson LI, Moon N. Pancreatic polypeptide response to food in duodenal ulcer patients before and after vagotomy. Lancet 1976; i: 1102–5.

14.6 Porphyrien

Lothar Thomas

Porphyrien sind eine Gruppe metabolischer Störungen, die aus dem Biosyntheseweg des Häms resultieren. Störungen auf diesem Syntheseweg resultieren aus dem Mangel bestimmter Enzyme, wodurch sich Vorläufer der Porphyrine oder Porphyrine anhäufen. Die Anhäufung von Porphyrinvorläufern verursacht eine Schädigung von Neuronen, besonders im Darm, dem Gehirn und dem peripheren Nervensystem. Die Anhäufung von Porphyrinen bewirkt eine Photosensitivität der Haut.

Die Porphyrie kann eingeteilt werden in akut hepatisch oder Haut-bedingt.

Die akuten hepatischen Porphyrien sind:

• Akute intermittierende Porphyrie
• Porphyria variegata; macht akute neuroviszerale Beschwerden und Hautbeschwerden
• Hereditäre Koproporphyrie; macht akute neuroviszerale Beschwerden und Hautbeschwerden
• ALS Dehydratasemangel-Porphyrie.

Die kutanen Porphyrien sind:

• Kongenitale erythropoetische Porphyrie
• Porphyria cutanea tarda
• Erythropoetische Protoporphyrie
• X-linked dominante Protoporphyrie.

14.6.1 Hämbiosynthese

Häm, ein Eisen-Protoporphyrin Komplex, steht im Mittelpunkt biologischer Oxidationsvorgänge. Etwa 80% des Häms werden im Knochenmark gebildet. Dort bindet Häm mit Globin unter Bildung von Hämoglobin. Etwa 20 % der Hämsynthese des Organismus werden in der Leber und anderen Zellen synthetisiert unter Bildung von P450 Enzymen und weiteren Häm-haltigen Proteinen. Die Bildung von Häm umfasst acht Enzyme. Sie katalysieren die Biosynthese von Häm, die mit der Reaktion von Glycin und Succhinyl CoA beginnt. Das Enzym Delta-Aminolävulinsäure-Synthase (δ-ALAS) startet den Syntheseweg zum Häm.

Die Biosynthese von Häm wird durch zwei Isoenzyme der Aminolävulinsäure-Synthase (ALAS) reguliert /1/:

• In der Erythropoese wird die Bildung von Häm während der Erythropoetin stimulierten Differenzierung der Erythroblasten reguliert. Die Epsilon-ALAS (ALAS 2) katalysiert die Synthese von Häm, der limitierende Schritt ist die Verfügbarkeit von Eisen.
• In der Leber wird die Synthese von Häm katalysiert durch die δ-ALAS (ALAS 1). Der limitierende Schritt der Synthese ist das gebildete Häm. Über einen negativen Mechanismus der Rückkopplung hemmt das intrazellulär angehäufte Häm die weitere Synthese.

Auf dem Weg zur Biosythese von Häm

• Ist die 5-Aminolävulinsäure der erste spezifische Metabolit der Hämbiosynthese (Abb. 14.6-1 – Der erste Schritt der Hämbiosynthese)
• Sind 8 Enzym-katalysierte Schritte erforderlich. Metabolische Störungen führen zur Bildung von Porphyrinen (Abb. 14.6-2 – Hämbiosynthese und Porphyrien)
• Zur Hemmung der δ-ALAS (ALAS 1) durch den zellulären Hämpool und die Induktion der δ-ALAS durch Enzymmangel der Biosynthese von Häm siehe Abb. 14.6-3 – Regulation der hepatischen ALS-Synthase Aktivität.

14.6.2 Porphyrine

Bei Patienten mit Porphyrie häufen sich die metabolischen Zwischenprodukte der Hämbiosynthese vor jedem Syntheseschritt an, der vor dem defekten Enzym liegt. Porphyrine sind die oxydierten Substrate dieses Enzyms.

Der Name Porphyrin leitet sich von dem griechischen Begriff Porphyra ab und bedeutet purpurfarben, denn Kristalle und konzentrierte Lösungen von Porphyrinen haben eine dunkelrote bis purpurne Farbe /2/. Ursache ist die Struktur des Pyrrolrings mit seinen konjugierten Doppelbindungen. Die Porphyrine sind Tetrapyrrole, denn vier Ringe sind zu einer Ringstruktur verknüpft /3/. Siehe Abb. 14.6-4 – Oxidation von Porphyrinogen zu Porphyrin.

Die Porphyrine sind Tetrapyrrole, die sich vom Pyrrol herleiten, einem zyklischen Makromolekül dessen 8 seitliche Wasserstoffatome mit charakteristischen Seitenketten verknüpt sind /3/. Es werden Porphyrine mit 8, 7, 6, 5 und 4 carboxylierten Seitenketten (Uro-, Heptacarboxyl-, Pentacarboxyl- und Kopro-Porphyrine) im Überschuss im Vergleich zu dem Bedarf für die Hämsynthese gebildet und mit dem Urin oder dem Stuhl ausgeschieden. Porphyrine werden aus verschiedensten Ursachen vermehrt gebildet; hereditär bedingt, durch Störungen der Hämoglobinbildung, bei Lebererkrankungen und Patienten unter Hämodialyse.

Porphyrinogene sind reduzierte Porphyrine und das erste Porphyrinogen das auf dem Syntheseweg des Häms gebildet wird hat 8 Carboxylgruppen. Die stufenweise Decarboxylierung der Seitenketten von 8 auf 2 erfolgt entlang des Synthesewegs von Häm und die nachfolgend entstehenden oxydierten Porphyrine haben unterschiedliche biochemische Eigenschaften. So sind Porphyrine mit einer höheren Zahl an Carboxylgruppen (8–5) wasserlöslich, was ihre Ausscheidung über die Nieren begünstigt. Porphyrine mit niedriger Zahl an Carboxylgruppen (4–2) sind lipohil und werden über den hepatobiliären Weg ausgeschieden /3/. Beide Typen von Porphyrinen erscheinen im Plasma und sind an verschiedene Proteine gebunden.

Porphyrine mit geringer Anzahl an Carboxylgruppen sind Koproporphyrin, Harderoporphyrin und Protoporphyrin mit jeweils 4, 3 und 2 Carboxylgruppen. Sie werden aufgrund ihrer Hydrophobizität im Stuhl nachgewiesen

Porphyrinisomere die natürlicherweise in biologischen Materialien vorkommen sind die Isomere I und III der polycarbonilierten Porphyrine sowie Protoporphyrin IX. Nur die Typ II Porphyrinogene sind die physiologischen Vorläufer von Protoporphyrin IX und von Häm /3/.

14.6.3 Klinik und Diagnostik der Porphyrien

Die hereditären Porphyrien sind eine Gruppe von metabolischen Störungen der Hämbiosynthese. Sieben Porphyrien beruhen auf einem partiellen Enzymmangel und ein Gain of function mechanism wurde bei einer neuen Porphyrie detektiert /1/. Jede Porphyrie resultiert aus der Anhäufung eines spezifischen Intermediats der Biosynthesekette des Häms. Siehe Abb. 14.6-3 – Regulation der hepatischen ALS-Synthase Aktivität.

Im Syntheseschritt vor dem Enzymdefekt kommt es zur Anhäufung von intermediären Metaboliten, bei denen es sich um das oxidierte Substrat des jeweiligen defekten Enzyms handelt /4/. Die intermediären Metaboliten kumulieren im Organismus, besonders in der Leber, dem hämatopoetischen System und der Haut. Sie können eine toxische Wirkung haben, zu neuroviszeralen Manifestation, zur Hautschädigung oder beidem führen.

Die Porphyrien sind panethnisch und ihre Prävalenz in der Bevölkerung beträgt zwischen 0,5 und 10 pro 100 Tausend Personen /5/. Basierend auf der Klinik werden die Porphyrien wie folgt eingeteilt /1/:

• Akute Porphrien
• Kutane Porphyrien
• Rezessive Porphyrien.

Die Klassifizierung der Porphyrien und ihre wesentliche klinische Präsentation sind aufgeführt in Tab. 14.6-1 – Charakterisierung der Porphyrien.

Aufgrund der Klinik werden die Porphyrien in akute hepatische (neuroviszerale) und kutane Porphyrien eingeteilt.

14.6.3.1 Akute Porphyrien

Die autosomal dominanten akuten Porphyrien sind:

• Akute intermittierende Porphyrie. Sie zeigt keine Hautläsionen.
• Porphyria variegata. Etwa 60 % der Patienten haben Hautläsionen.
• Hereditäre Koproporphyrie. Nur etwa 5 % der Patienten haben Hautläsionen.

Akute Porphyrien beruhen auf Mutationen in Genen die Enzyme des Synthesewegs von Häm kodieren.

Vor der Pubertät und in der Menopause sind akute Attacken selten. Der akute Anfall beginnt mit Änderungen des Verhaltens wie Angst und Ruhelosigkeit und geht dann über in Übelkeit, Erbrechen und krampfartige Bauchschmerzen. Tachykardie und Hypertonie weisen auf eine erhöhte sympathische Aktivität hin. Krämpfe, Konfusion und Polyneuropathie sind Zeichen der Mitbeteiligung des Zentralnervensystems. Die Schmerzen gehen nach einer Woche zurück, aber diffuse Muskelschwäche kann noch länger bestehen bleiben /6/.

Obwohl 70 % der akuten Attacken durch Medikamente und Alkohol bedingt sind, bleibt bei 30 % der auslösende Faktor unklar, obwohl die Rolle von Infektionen, Diät oder Fasten und endogene Hormone untersucht wurden /1/.

Die Klinik einer akuten Attacke ist durch Schädigung des Zentralnervensystems erklärbar. Die wesentliche Hypothese ist, dass 5-Aminolävulinsäure oder andere Metboliten, die von der Leber vermehrt gebildet werden, neurotoxisch sind. Die kutane Photosensitivität beruht auf fluoreszierenden Eigenschaften extensiver Mengen an Porphyrinen. Mit Ausnahme der akuten intermittierenden Porphyrie zeigen alle Porphyrien mehr oder minder photosensitive Hautveränderungen /1/.

14.6.3.2 Diagnostik der Porphyrien

Die Diagnostik der Porphyrie beruht auf:

• Akuter Symptomatik (neuroviszerale Symptome).
• Eigen- und Familienanamnese.
• Feststellung von Hautveränderungen.
• Biochemischen Suchtests (Tab. 14.6-2 – Suchtests zur Diagnostik von Porphyrien).
• Molekulargenetischen Untersuchungen auf Genmutationen (Mutationsanalyse).

14.6.3.2.1 Biochemische Marker bei akuten Porphyrien

Bei neuroviszeraler Attacke sollten als primäre diagnostische Untersuchungen Porphobilinogen und eventuell noch 5-Aminolävulinsäure im Spontanurin bestimmt werden und nachfolgend, falls noch erforderlich, im 24 h Sammelurin angefordert werden /1, 7/.

Porphobilinogen

Eine erhöhte Ausscheidung von Porphobilinogen ist der wichtigste Befund, und ist in allen drei akuten Porphyrien positiv. Die normale Ausscheidung ist unter 10 μmol/l bzw. unter 1,5 μmol/mmol Creatinin und im akuten Stadium der Porphyrie in der Regel um den Faktor 10 oberhalb des oberen Referenzbereichswerts erhöht. Bei einem solchen Wert kann eine Therapie sofort eingeleitet werden und Untersuchugen zur Differenzierung der akuten Porphyrie angefordert werden (Tab. 14.6-2 – Suchtests zur Diagnostik von Porphyrien). Die Ausscheidung von Porphobilinogen sinkt mit Abnahme der akuten Beschwerden. Bei der akuten intermittierenden Porphyrie bleibt Porphobilinogen über mehrere Wochen erhöht, bei der Porphyria variegata und der hereditären Koproporphyrie sinkt Porphobilinogen innerhalb der ersten Woche /1, 7/.

5-Aminolävulinsäure

Die 5-Aminolävulinsäure ist bei allen akuten Porphyrien erhöht, ist aber nicht essentiell zur Diagnosefindung. Die alleinige Erhöhung von 5-Aminolävulinsäure weist auf eine Bleiintoxikation oder die seltene 5-Aminolävulinsäure Dehydratase Porphyrie hin /1, 7/.

Gesamtporphyrin

Sie sind von geringer Bedeutung, denn die Erhöhung beruht bei akuten Porphyrien im Wesentlichen auf der Kondensation von Porphobilinogen-Molekülen zu Uroporphyrin. Die Referenzintervalle sind aufgeführt in (Tab. 14.6-3 – Referenzintervalle der Porphyrine im Urin).

Koproporphyrin

Die Referenzintervalle für Koproporphyrie im Stuhl sind augeführt in Tab. 14.6-4 – Referenzintervalle der Porphyrine im Stuhl.

Zum sicheren Ausschluss der hereditären Koproporphyrie und der Porphyria variegata bei einer akuten Porphrie ist die Untersuchung einer Stuhlprobe auf Koproporphyrin und Protoporphyrin wichtig, denn bei beiden akuten Porphyrien erfolgt der Abfall der Ausscheidung von Porphobilinogen schon innerhalb einer Woche. Die totale fekale Konzentrationvon Porphyrin ist bei der Porphyria variegata erhöht, wobei die Konzentration von Protoporphyrin (Protoporphyrin IX) höher ist als die von Koproporphyrin. Diese ist gewöhnlich normal bei der akuten intermittierenden Porphyrie /1, 7/.

Primäre Labordiagnostik akuter Porphyrien und in der Remission

Bei Patienten über 15 J. mit Symptomen der akuten Porphyrie in der kürzlichen oder längeren Vergangenheit und bei Patienten mit chronischer Symptomatik oder unklarer Familienanamnese werden folgende Untersuchungsgruppen empfohlen /8/:

1. PBG und ALS im Urin.

2. Protoporphyrin, Koproporphyrin im Urin und die Ratio Koproporphyrin III/Koproporphyrin I-Isomer.

3. Plasma Fluoreszenz-Emissionsspektroskopie.

4. Bestimmung der erythrozytären Porphobilinogen-Desasaminase, wenn das Blutbild normal ist.

Die Bewertung ist wie folgt:

• Ist eine oder mehrere der Untersuchungsgruppen 1–3 abnormal, ist eine Porphyrie gesichert.
• Sind die Untersuchungsgruppen 1–3 normal, sprechen die Symptome wegen derer die Untersuchungen durchgeführt wurde, nicht für eine Porphyrie.
• Wenn nur die Untersuchungsgruppe 4 pathologisch ist, so ist eine DNA-Analyse auf Mutationen im HMBS-Gen erforderlich. Werden Krankheits spezifische Mutationen detektiert, ist eine akute intermittierende Porphyrie in Remission gesichert mit einer diagnostischen Sensitivität von 95 % bei einer Spezifität von 100 %.
• Ist keine der unter 1.–4. genannten Untersuchungsgruppen pathologisch, sollte der Patient bei Auftreten von akuten Symptomen Spontanurin lassen und zum Arzt bringen für die Untersuchung auf Porphobilinogen, 5-Aminolävulinsäure und Gesamtporphyrine.
• Liegen aus der Familienanamnese Erkenntnisse über Porphyrieerkrankungen vor, sollte bei präsymptomatischen Personen eine DNA-Analyse auf Mutationen erfolgen.

14.6.4 Kutane Porphyrien

Zwei Typen der kutanen Porphyrien sind zu unterscheiden /1, 9/:

• Die bullösen Porphyrien (Porphyria variegata, hereditäre Koproporphyrie und Porphyria cutanea tarda). Sie teilen die gleiche kutane Photosensitivität.
• Die akute schmerzhafte Photosensitivität. Der wesentliche Vertreter ist die erythropoetische Protoporphyrie, eine hereditäre Erkrankung, bedingt durch den teilweisen Mangel der Ferrochelatase, dem letzten Enzym der Hämbiosynthese /1/.

Siehe auch Tab. 14.6-5 – Biochemische Untersuchungen und Befunde bei kutanen Porphyrien.

Bullöse Porphyrien

Bei den bullösen Porphyrien häufen sich große Mengen an Porphyrinen in der Haut an. Die Porphyria cutanea tarda ist weltweit die häufigste Porphyrie und tritt klinisch nur mit Hautsymptomen in Erscheinung. Sie beruht auf einem Mangel an Aktivität der Uroporphyrinogen-Decarboxylase (UROD). Defekte des UROD Gens führen zu einer Reduktion der Aktivität des Enzyms um etwa 50 %. Störungen der Leberfunktion, insbesondere bei Alkoholikern mit Porphyria cutanea tarda, sind häufig. Etwa 75 % der Fälle mit Porphyria cutanea tarda sind sporadischer Natur und 25 % vom familiären Typ. Letzterer beginnt früher als der sporadische Typ /1, 9/.

Labordiagnostik: Unterschiede im Fluoreszenzspektrum des Plasmas sind das beste Kriterium zur Diagnostik der kutanen Porphyrien. Differenziert wird zwischen Porphyria cutanea tarda und der Porphyria variegata (Tab. 14.6-2 – Suchtests zur Diagnostik von Porphyrien).

Akute schmerzhafte photosensitive Porphyrien

Bei der erythropoetischen Protoporphyrie akkumuliert freies Protoporphyrin in den Erythrozyten und anderen Geweben was zu einer schmerzhaften Photosensitivität und einer Störung der Leberfunktion führt (etwa 20–30 % der Fälle). Die Photosensitivität besteht lebenslang, entwickelt sich in früher Kindheit, selten aber auch erst im Erwachsenenalter. Klinische Symptome sind Brennen, Stechen und Juckreiz der Hautpartien, die der Sonne ausgesetzt sind /1/.

Die X-linked dominante erythropoetische Protoporphyrie resultiert aus einer erhöhten Aktivität der ALAS-2, aufgrund einer gain-of-function deletion in ALAS-2. Die ALAS-2 gain-of-function führt zu einer verstärkten Bildung von Protoporphyrin, und zwar in Mengen, die eine Photosensitivität auslösen.

Labordiagnostik: Eine erhöhte Ausscheidung von Porphyrinen im Urin ist nicht messbar, da Protoporphyrin lyophil ist. Bei symptomatischen Patienten ist der Gehalt der Erythrozyten an Protoporphyrin hoch und die Fluoreszenz des Plasmas zeigt einen charakteristisches Maximum bei 634 nm. In kernhaltigen Zellen ist die Ferrochelatase-Aktivität nur 10–35 %. Screening auf Mutation und auf hypomorphic IVS3–48C/T identifiziert Symptom freie Familienmitglieder und ermöglicht den Modus der Vererbung in der Familie festzustellen /1/.

14.6.5 Molekulargenetische Diagnostik von Porphyrien

Molekulargenetische Untersuchungen sind selten zur Diagnostik von Porphyrien erforderlich und können irreführend sein, wenn keine Mutation gefunden wird /10/. Auch kann der Ausschluss eine Porphyrie nicht erfolgen. Auch die geringe klinische Penetranz der autosomal dominanten Porphyrien bedeutet, dass die Detektion einer Mutation nicht notwendigerweise auf eine aktive Porphyrie hinweist. Jedoch sind molekulargenetische Untersuchungen wichtig zur Erkennung präsymptomatischer Familienmitglieder eines Patienten mit Porphyrie.

14.6.5.1 Autosomal dominante akute Porphyrien

Die akute intermittierende Porphyrie, die hereditäre Koproporphyrie, die Porphyria variegata und Porphyria cutanea tarda werden autosomal dominant vererbt /10/. Alle vier Porphyrien haben eine geringe klinische Penetranz, ein Zeichen, dass möglicherweise Umweltfaktoren und Gene von anderen Loci ihr Auftreten begünstigen. Von den Genträgern mit Mutationen entwickeln in Frankreich und Großbritannien 10–20 % klinische Symptome, in Schweden bis zu 50 %. Es handelt sich meist um Punktmutationen, die mit erheblicher Verminderung der kodierten Enzymaktivitäten einhergehen.

Die Zahl identifizierter Mutationen, bei akuten Porphyrien betragen /10/:

• Bei der akuten intermittierenden Porphyrie (AIP) im Gen HMBS 342. Aber 3 % der Familien mit AIP haben Mutationen, die den N-Terminus der ubiquitären Isoform der Hydroxymethylbilan-Synthase (HMBS) betreffen und somit ist die Aktivität in den Zellen der erythropoetische Reihe nicht betroffen. Die Mutationsanalyse hat bei der AIP eine höhere diagnostische Zuverlässigkeit als die Bestimmung der HMBS in den Erythrozyten.
• Bei der hereditären Koproporphyrie 52 im Gen CPOX. Die Mutationsanalyse hat eine höhere diagnostische Zuverlässigkeit als die Bestimmung der Porphyrine im Stuhl.
• Bei der porphyria variegata mehr als 150 im Gen PPOX. Die Mutationsanalyse hat eine höhere diagnostische Zuverlässigkeit als die Bestimmung der Plasmafluoreszenz.

Die wesentlichen Indikationen zur molekulargenetische Untersuchungen sind:

• Bei Patienten mit biochemisch festgestellter akuter intermittierender Porphyrie, Porphyria varigata oder hereditären Koproporphyrie die Erkennung eines unauffälligen Genträgers in der Familie. Die diagnostischen Sensitivitäten der molekulargenetischen Untersuchungen betragen 94–98 %.
• Die prä-symptomatische Diagnostik Verwandter von Patienten mit akuter intermittierender Porphyrie, Porphyria varigata oder hereditären Koproporphyrie

Akute intermittierende Porphyrie

Die Patienten können entweder heteroallelisch oder homozygot für eine Missensemutation sein; p.Lys404Glu, im Exon 6 des Gens CPOX. Dadurch wird die sequentielle Decarboxylierung von Koproporphyrin III vermindert, was zu einer vermehrten Ausscheidung von Harderoporphyrin im Stuhl führt /10/.

Porphyria cutanea tarda (PCT)

Zwei wesentliche Typen der Porphyria cutanea tarda existieren. Etwa 25 % der Patienten mit PCT haben eine familiäre homozygote Form und 75 % den sporadischen Typ. Über 108 Mutationen im Gen UROD können zu einer Aktivitätsverminderung der UROD auf 50 % führen /10/.

14.6.5.2 Autosomal rezessive Porphyrien

Zu dieser Gruppe gehören folgende Porphyrien /10/:

• Die kongenitale erythropoetische Porphyrie. Die betroffenen Personen sind homozygot oder compound heterozygot für Mutationen im Gen UROS, von denen 45 bekannt sind. Selten ist eine verminderte UROS Aktivität durch Mutationen im Gen das den Transkriptionsregulator GATA1 kodiert bedingt. Eine Mutationsanalyse ist zwar nicht für die Diagnose der kongenitalen erythropoetische Porphyrie notwendig, aber zur prognostischen Beurteilung, insbesondere zur Entscheidung, ob eine allogene Knochenmarktransplantation erforderlich ist.
• Die erythropoetische Protoporphyrie. In Großbritannien sind die meisten Patienten compound heterozygot für ein hypomorphes IVS3–48C Allel, das eine instabile verstümmelte mRNA zur Synthese der Ferrochelatase bildet, und es besteht eine deletäre Mutation im Gen FECH. Beides reduziert die Enzymaktivität der Ferrochelatase auf unter 35 %, woraus die klinische Symptomatik resultiert. Mehr als 130 FECH-Mutationen sind bekannt. Eine Mutationsanalyse von FECH zur Diagnose einer durch FECH Mangel bedingten EPP ist nicht erforderlich.
• Die X-linked dominant protoporphyria (XLDPP). Eine Mutationsanalyse ist erforderlich zur Bestätigung dieser Porphyrie und wird empfohlen bei allen Patienten mit EPP, bei denen das Zink-Protoporphyrin ≥ 10 % oder höher als das totale Porphyrin der Erythozyten ist.

Eine Zusammenfassung zur Klinik und Diagnostik von Porphyrien ist aufgeführt in Tab. 14.6-6 – Typische Befunde bei Porphyrien.

Literatur

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14.7 Adipositas

Lothar Thomas

Fettgewebe besteht entweder aus braunen Fettzellen (braunes Fettgewebe) oder weißen Fettzellen (weißes Fettgewebe) /1/.

14.7.1 Braunes Fettgewebe (BAT)

BAT wird im letzten Drittel der Schwangerschaft nachweisbar und schützt den Fetus vor Kälte zu einem Zeitpunkt, wenn er die Fähigkeit zum Zittern entwickelt. BAT verbrennt Glucose und Triglyceride und bildet Wärme. Die Verteilung von BAT ist beschränkt auf gewisse anatomische Depots. Diese sind im Nacken, den Schultern, dem hinteren Thoraxbereich und dem hinteren Abdominalbereich gelegen. Die Menge des braunen Fettgewebes beträgt etwa 1 kg bei Erwachsenen im Alter von 20 bis 50 Jahren, das sind 0,2 % bis 3 % der gesamten Fettmasse des Organismus /1/.

14.7.2 Weißes Fettgewebe (WAT)

WAT stammt von weißen Fettzellen (Adipozyten) des Mesoderms ab und verbreitet sich ab dem zweiten Trimester der Schwangerschaft im Organismus. Zum Geburtstermin sind sowohl die subkutanen, als auch die viszeralen Depots gut ausgebildet. Bei schlanken Männern betragen die WAT-Depots 10–20 kg und 20–30 kg bei Frauen. WAT speichert Kalorien der Nahrung, bildet eine Schicht zur Isolation gegen Kälte und Wärme aus und sorgt auch für mechanischen Schutz. Insulin ist der Akteur zur Aufnahme und Speicherung von Energie im WAT. Das weiße Fettgewebe nimmt 5 % der Glucose bei schlanken erwachsenen und 20% bei fettleibigen Personen auf /2/.

WAT ist auch ein endokrines Organ.Weiße Adipozyten bilden Adipokine. Sie haben eine lokale und periphere pathophysiologische Wirkung. So bilden sie zum Beispiel proinflammatorische Proteine (TNFa, Monozyten- chemotaktisches Protein) und Östrogene /1/. Der funktionelle Status des Adipozyten wird auf autokriner, parakriner und endokriner Ebene weitergeleitet. Das WAT betreibt auch eine Signalvermittlung mit anderen Organen wie der Leber und der Skelettmuskulatur zur Koordinierung, Speicherung und Verbrauch von Nährstoffen. WAT and BAT sind integrale und regulierbare Komponenten des Stoffwechsels der Lipoproteine und Gallensäuren. Aus der Mahlzeit stammende Chylomikronen und von der Leber abgegebene Triglycerid-reiche Lipoproteine liefern ihre Lipide auch zum BAT und WAT.

14.7.3 Adipokine

Wichtige Adipokine in der Pathophysiologie der Adipositas sind Leptin und Adiponectin.

14.7.3.1 Leptin

Niedrige Konzentrationen von Leptin sind der Hinweis auf niedrige Energiespeicherung und Hungern. Personen mit Obesitas haben eine Leptinresistenz. Die exogene Anwendung von Leptin führt nicht zu einer Unterdrückung des Hungers und zum Gewichtsverlust.

14.7.3.2 Adinopectin

Adinonpectin hat eine regulierene Wirkung auf den Glucose- und Fettstoffwechsel. Es verstärkt die Insulinsensitivität, die antiatherogenen und antiinflammatorischen Wirkungen.

14.7.3.3 Bestimmung der Fettmasse

Die Bestimmung der Fettmasse erfolgt durch den Umfang der Hüfte, den Body mass index (BMI) oder Hautfalten- Bremssättel. Der BMI gibt keine Auskunft zur Verteilung der WAT oder spezifischer Depots. Gute Abschätzungen erfolgen mit der Computer tomography (CT) oder dem Magnetic resonance imaging (MRI). Viele Merkmale der Fettdepots (Lokalisation, Größe, metabolisches Verhalten) sind durch die Genetik und das Geschlecht beeinflusst /2/. Die Adipogenese läuft während des gesamten Lebens ab mit einer medianen Umsatzrate von 8 % /3/. Das Wachstum der Adipozyten resultiert aus Hypertrophie, Vergrößerung der Zelle und einer Zunahme der Zellzahl /4/.

14.7.4 Funktion und Kommunikation der Fettzellen

Pro-Adipozyten sind im bindegewebigen Anteil von Gefäßen, und auch im perivaskulären Gebe vorhanden und fähig zur Selbsterneuerung. Mit Zunahme der Obesitas, differenzieren die Pro-Adipozyten und werden dysfunktional. Im Vergleich zu reifen, funktionsfähigen Adipozyten resultiert eine Verminderung des Insulinsignalling, der Glucoseaufnahme und der Freisetzung von Adiponectin /5/. Schließlich verhindert hypertrophierendes WAT das Vermögen von Sauerstoff aus den Kapillaren in die Adipozyten zu diffundieren. Die Hypoxie führt zu einem Signal, das in der Zelle eine veränderte Expression von Genen bewirkt. Das führt zu einer Serie miteinander verbundener Antworten und bewirkt /1/:

• Eine Veränderung der Insulin- und adrenergen Signalgebung
• Die Erhöhung der Inflammationsbereitschaft
• Zellschädigungen
• Ein Versagen des Fettgewebes ein weitgespanntes Netzwerk der Signalgebung aufrecht zu erhalten. Das führt zu einer Überlastung weiterer Funktionen und schließlich zur ektopischen Ablagerung von Triglyzeriden innerhalb des Körpers und Organen wie der Leber und der Skelettmuskulatur.
• Eine Fehlfunktion des Immunsystems
• Ein erhöhtes Risiko für Krebs.

Literatur

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14.8 Proteinverlust-Enteropathie

Lothar Thomas

Unter der Proteinverlust-Enteropathie versteht man den Übertritt von Plasmaproteinen in das Darmlumen /1/. Die Enteropathie schließt auch den Verlust von interstitieller Flüssigkeit und der darin enthaltenen Komponenten mit ein. Die Epithelzellen des Darmes sind durch tight junctions miteinander verbunden und diese überwachen die Integrität und die Struktur des Interstitiums. Die Proteinverlust-Enteropathie ist ein Syndrom und keine Erkrankung und es ist wichtig die Ursache festzustellen, durch welche Erkrankung die interstitielle Flüssigkeit in das Darmlumen übertritt.

Drei prinzipielle Mechanismen stehen im Vordergrund:

• Erkrankung der Mukosa
• Zirkulationsstörung der Lymphe
• Kongenitale Ursache.

14.8.1 Erkrankung der Mukosa

• Erosive Erkrankungen der Mukosa verursachen den Verlust von Plasmproteinen in das Darmlumen /2/. Die Erosion kann durch entzündliche Erkrankungen der Mukosa des Darmes wie Infektionen und maligne Tumoren bedingt sein. Weitere Erkrankungen sind die ulzerative Colitis, die pseudomembranöse Colitis, der Morbus Crohn und das Zollinger-Ellison Syndrom. Seltene Erkrankungen sind die Sarkoidose, die gastrointestinale Sarkoidose und die Abstoßungsreaktion.
• Nicht-erosive Erkrankung der Mukosa ändern die Permeabilität des Epithels bei Inflammation und Infektion oder bei einer genetischen Abnormität der Mukosa. Das ist beispielsweise der Fall bei Autoimmunerkrankungen wie dem systemischen Lupus erythematodes, dem Sjögren Syndrom, der Schönlein-Hennoch Purpura und dem Pemphigus vulgaris.
• Allergische Erkrankungen wie die eosinophile Gastritis können ebefalls eine Proteinverlust-Enteropathie bewirken
• Nahrungsmitteldiäten, die den normalen Prozess des Proteintransports umkehren
• Heparansulfat und andere Oberflächen-wirksame Substanzen können ebenfalls die Darmbarriere zerstören.

Die mukosalen Erkrankungen verursachen in der Regel milde Störungen und eine gut zugängliche Behandlung.

14.8.2 Zirkulationsstörung der Lymphe

• Intestinale Lymphangiektasie: Hierbei ist die lymphatische Drainage durch eine Krankheit blockiert und es werden pathologische Verziehungen und Verlängerungen der lymphatischen Wege verursacht. Proteine der Lymphflüssigkeit gehen dabei in großen Mengen in das Darmlumen und verursachen eine Proteinverlust-Enteropathie. Die intestinale Lymphangiektasie führt zur Hypoproteinämie (alle Proteine sind vermindert) und zur verminderten Konzentration von Totalprotein im Serum.
• Ausgedehnte Metastasierung im Bauchraum kann die Lymphdrainage blockieren und eine Proteinverlust-Eneropathie bewirken
• Thrombotische Erkrankungen: Die Proteinverlust-Enteropathie kann beides sein, die Ursache und die Folge einer Thrombose, zu nennen sind das Anti-Phospholipid-Syndrom und die Makroglobulinämie Waldenstroem
• Inflammation: Bakterien, Pilze und Parasiten können die Lymphwege blockieren
• Sekundäre intestinale Lymphangiektasie. Sie kann durch eine konstriktive Perikarditis oder chirurgische Handlungen in der Nähe des Herzens bedingt sein. Die lymphatische Rezirkulation erfordert ein intaktes Gefäßsystem mit einem Druckgradienten, der einen unidirektionalen Fluss der Lymphe zum rechten Herzen garantiert. Herzerkrankungen, die einen erhöhten zentralen Venendruck bewirken, verhindern die Rückkehr der Lymphe aus den intestinalen Lymphgefäßen bei der sekundären Lymphangiektasie /3/.

14.8.3 Kongenitale Ursachen

Die kongenitale Proteinverlust-Enteropathie resultiert aus spezifischen Genmutationen, die eine Dysplasie und Fehlbildung der Lymphgefäße in den Organen verursachen. Die kongenitale Proteinverlust-Enteropathie kann mit facialen Dysmorphismen und kognitiver Schwäche einher gehen /2/. Das Hennekam Lymphangieektasie-Lymphödem-Syndrom (HKLLS) betrifft viele Organe. Die Patienten haben neben dem facialen Dysmorphismus auch eine kognitive Schwäche. Diese schädlichen Schwächen sind auf drei Gene zurückzuführen und können jeweils das HKLLS der Typen 1, 2, 3 betreffen /2, 4/.

Die Gene sind:

• CCBE1 (Kollagen und Ca²⁺ bindende epidermal growth factor domains)
• FAT4 (atypical cadherin 4)
• ADAMTS3 (ADAM metallopeptidase der Typen 1, 2, 3).

Die Chaple-Krankheit entsteht durch vererbte CD55-Mutationen.

14.8.4 Klinische Befunde

Die Patienten stellen sich mit folgenden Beschwerden vor:

• Defizite der Nahrungsaufnahme und Erbrechen
• Ödeme des Gesichts und von Armen und Beinen
• astrointestinale Beschwerden wie Durchfall, Fettstuhl, abdominaler Schmerz, Ergüsse (pleural, perikardial, peritoneal)
• Infektionen.

Die Proteinverlust-Enteropathie wird durch eine Hypoproteinämie und eine Diarrhoe und Malabsorption diagnostiziert.

14.8.5 Laborbefunde

• Erhöhung der alpha 1-Antitrypsin-Ausscheidung im Stuhl
• Hypoproteinämie des Serums; Ausschluss einer schweren Lebererkrankung erforderlich
• Erhöhte Proteinausscheidung mit dem Urin; Ausschluss des nephrotischen Syndroms erforderlich
• Albumin und Immunglobuline im Serum erniedrigt
• Mangel an nicht-selektiven Proteinen. Mengenmäßig in geriger Konzentration im Serum vorhandene Proteine sind vermindert, z.B. Transferrin und Haptoglobin.

Literatur

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