5–10

mg/l

20–30

mg/l

≤ 2

mg/l

5–10

mg/l

≤ 2

mg/l

5–10

mg/l

5–20

mg/l

80–200*

μg/l

30–130

μg/l

175–450*

μg/l

100–300

μg/l

50–150*

μg/l

20–80

μg/l

15–80

μg/l

120–300*

μg/l

150–300

μg/l

175–300*

μg/l

125–200

μg/l

40–80

μg/l

70–170

μg/l

70–120

μg/l

10–50

μg/l

150–350

μg/l

195–400*

μg/l

4–12

mg/l

13–35***

mg/l

40–100

mg/l

4–16

mg/l

3–14**

mg/l

10–40**

mg/l

10–40

mg/l

10–20

mg/l

1–2

mg/l

5–15

mg/l

5–20**

mg/l

50–100

mg/l

10–40

mg/l

0,5–2,0

mg/l

1–6

mg/l

> 1.002*

μg/l

≤ 10**

μmol/l

≤ 1,0**

μmol/l

≤ 0,1**

μmol/l

100–300

μg/l

Initialtherapie (ca. ≤ 3 Monate nach Transplantation)

Erhaltungstherapie

150–225 μg/l

100–150 μg/l

225–300 μg/l

100–150 μg/l

250–350 μg/l

150–250 μg/l

GvHD-Prophylaxe < 100 Tage

GvHD-Behandlung (mit zusätzlicher Gabe von Steroiden)

200–250 (300) μg/l

150–200 μg/l

4–15 μg/l

Initialtherapie (ca. ≤ 3 Monate nach Transplantation)

Erhaltungstherapie

9,0–13,0 μg/l

4,0–9,0 μg/l

9,0–13,0 μg/l

4,0–9,0 μg/l

9,0–15,0 μg/l

7,0–13,0 μg/l

GvHD-Prophylaxe

GvHD-Behandlung (zusätzlicher Gabe von Steroiden)

4,0–10,5 μg/l

4,0–10,5 μg/l

1,3–3,5*

mg/l

1,9–4,0*

mg/l

30–60*

mg × h/l

4,0–12,0

μg/l

12,0–20,0

μg/l

3,0–6,0

μg/l

5,0–8,0

μg/l

3,0–8,0

μg/l

100–450

250–450

500–1.000

pmol/ 0,8 × 10⁹ Erys

< 5.700*

pmol/0,8 × 10⁹ Erys

1,0–2,5

mg/l

10–30

μg/l

0,6–1,2

μg/l

1,5–5,0

mg/l

150–250

μg/l

350–600

μg/l

5–17

μg/l

20–80

μg/l

70–170

μg/l

20–60*

μg/l

0,60–1,20

mmol/l

8–20

mg/l

6–11

mg/l

Indikation zur Konzentrationsmessung: Versagen der Therapie, z.B. auf Grund unzuverlässiger Einnahme oder pharmakokinetischer Ursachen, Verdacht auf Intoxikation, z.B. bei unklaren neurologischen oder psychischen Symptomen, Medikation bei Patienten mit veränderter Pharmakokinetik, z.B. bei Schwangeren, Dialysepatienten.

Therapeutischer Bereich: 10–20 mg/l Erwachsene, Kinder: 6–14 mg/l Frühgeborene, reife Neugeborene, Kleinkinder (Alter 2–12 Wochen). Für die freie Phenytoinkonzentration im Serumwasser liegt der therapeutische Bereich bei 1–2 mg/l.

Eliminationshalbwertszeit: Die Angabe einer Halbwertszeit ist nicht sinnvoll, da Phenytoin eine dosisabhängige Pharmakokinetik aufweist. Die Elimination dieses Pharmakons lässt sich besser durch die maximale Metabolisierungsrate (V_max) und die Konzentration, bei welcher die halbmaximale Metabolisierungsrate (K_m) vorliegt, beschreiben: V_max 100–1.000 mg/d; K_m 1–15 mg/l.

Blutentnahme-Empfehlung: Während des Dosierungsintervalls.

Elimination: Metabolisierung in der Leber, die Metaboliten haben keine antikonvulsive Wirkung.

Klinik: Da Phenytoin eine nichtlineare Pharmakokinetik aufweist, ist bei einer bestimmten Dosis die zu erwartende Serumkonzentration nicht sicher vorhersagbar. Dosissteigerungen dürfen nur in kleinen Schritten vorgenommen werden, da sonst eine Intoxikation durch einen überproportionalen Anstieg der Serumkonzentration möglich ist. Bei toxischen Dosen kann eine anfallsfördernde Wirkung auftreten. Bei chronischen Lebererkrankungen ist die Metabolisierungsrate von Phenytoin herabgesetzt. In der Schwangerschaft kommt es zu einem Abfall der Phenytoin-Serumkonzentration. Eine Erhöhung der Phenytoin-Dosis scheint bei Patienten mit Hirntumoren oder -metastasen unter der Chemotherapie, z.B. mit Cisplatin, notwendig zu sein, um die Phenytoinkonzentration im therapeutischen Bereich zu halten. Die Konzentration des freien, nicht an Serum-Protein gebundenen Phenytoins entspricht weitgehend der Konzentration dieser Substanz im Liquor cerebrospinalis und Speichel. Bei Patienten mit veränderter Serum-Proteinbindung oder bei Auftreten einer unerwarteten Wirkung gestattet die freie Phenytoinkonzentration eine bessere Abschätzung der Toxizität und Wirksamkeit als die Gesamt-Phenytoin-Konzentration /9/. Eine Änderung der Proteinbindung von Phenytoin wird beispielsweise beobachtet bei Hypoalbuminämie, Verdrängung aus der Albuminbindung, z.B. Valproinsäure, Hyperbilirubinämie und Urämie. Phenytoinkonzentrationen > 20 mg/l sind mit Nebenwirkungen (Nystagmus, Ataxie) verbunden. Eine verstärkte Krampfneigung tritt bei Konzentrationen über 35 mg/l auf.

Therapeutischer Bereich: 10–40 mg/l.

Eliminationshalbwertszeit: 50–120 h (Erwachsene), 40–70 h (Kinder).

Blutentnahme-Empfehlung: Während des Dosierungsintervalls.

Elimination: Metabolisierung in der Leber, antikonvulsive Metabolite sind nicht bekannt.

Klinik: Die Interpretation der Phenobarbital-Konzentration im Serum wird dadurch erschwert, dass sich hinsichtlich der Wirkung auf das Zentralnervensystem eine Toleranz entwickeln kann. Die obere Grenze des therapeutischen Bereichs kann von Patient zu Patient relativ stark variieren. Daher ist die Phenobarbital-Bestimmung nur von begrenztem Wert. Auf Grund der Induktion hepatischer mikrosomaler Enzyme kann Phenobarbital den Metabolismus anderer Pharmaka beeinflussen.

Therapeutischer Bereich: 5–15 mg/l.

Eliminationshalbwertszeit: 4–22 h.

Blutentnahme-Empfehlung: Maximum 2–4 h nach der letzten Dosis, Minimum unmittelbar vor der nächsten Dosis.

Elimination: Primidon wird zu 2 Metaboliten mit antikonvulsiver Wirkung (Phenobarbital, Phenylethylmalonamid) und einem ohne antikonvulsive Aktivität in der Leber umgewandelt. Etwa 25 % der verabreichten Primidondosis wird zu Phenobarbital metabolisiert, das wegen seiner langen Halbwertszeit akkumuliert und mehr als doppelt so hohe Serumkonzentrationen erreicht als Primidon.

Klinik: Das aus Primidon entstehende Phenobarbital ist für den größten Teil der antikonvulsiven Wirkung des Primidons verantwortlich. Zur Kontrolle der Therapie mit Primidon werden vielfach sowohl Phenobarbital als auch Primidon bestimmt, wobei dem Phenobarbital die größere Bedeutung zukommt. Primidonkonzentrationen > 15 mg/l gelten üblicherweise als toxisch.

Therapeutischer Bereich: 4–10 mg/l.

Eliminationshalbwertszeit: Etwa 10–25 h (Dauertherapie).

Blutentnahme-Empfehlung: Maximum 6–18 h nach der letzten Dosis, Minimum unmittelbar vor der nächsten Dosis.

Elimination: Carbamazepin wird in der Leber metabolisiert und nur in geringem Umfang (ca. 1 %) unverändert im Urin ausgeschieden. Es entstehen zahlreiche Metaboliten, von denen das Carbamazepin-10, 11-epoxid tierexperimentell ebenfalls antikonvulsiv wirksam ist. Welchen Anteil dieser Metabolit an der therapeutischen Wirkung bei der Therapie mit Carbamazepin hat, ist unklar. Die Serumkonzentration des Carbamazepin-10, 11-epoxids beträgt 5–81 % (Mittelwert: 30 %) der des Carbamazepins. Der Metabolismus des Carbamazepins kann durch diese Substanz selbst oder durch andere Antiepileptika, z.B. Phenytoin, Phenobarbital, induziert werden. Die Clearance von Carbamazepin ist bei Lebererkrankungen vermindert. Während der Schwangerschaft wird eine Abnahme der Carbamazepin-Serumkonzentration beobachtet.

Klinik: Auf Grund einer langsamen und unvollständigen Absorption im Darm, der geringen renalen Ausscheidung und der starken interindividuellen Unterschiede in der Halbwertszeit ist die Serumkonzentration von Carbamazepin schwer abschätzbar. Deshalb ist es wichtig, die Serumkonzentration zu kontrollieren. Die Bestimmung des Carbamazepin-10, 11-epoxids erscheint für die klinische Routine im allgemeinen nicht notwendig. Toxische Dosen von Carbamazepin können anfallsfördernd wirken. Carbamazepin-Konzentrationen > 15 mg/l sind mit Nebenwirkungen (Sehstörungen, Ataxie, Nystagmus) verbunden.

Therapeutischer Bereich: Oxcarbazepin ist ein Prodrug und wird rasch und nahezu vollständig zu dem aktiven Metaboliten 10-Hydroxycarbazepin metabolisiert. Ein therapeutischer Bereich für 10-Hydroxycarbazepin ist bislang nicht etabliert. Bei erwachsenen anfallsfreien Patienten liegen die Plasmakonzentrationen zwischen 13–35 mg/l /10/. Kinder haben Werte von 15–55 mg/l. Nebenwirkungen treten gehäuft bereits bei Plasmakonzentrationen von 35–40 mg/l auf.

Eliminationshalbwertzeit: 8–10 h für 10-Hydroxycarbazepin.

Empfehlungen zur Blutentnahme: Minimum unmittelbar vor der nächsten Dosis.

Elimination: Es erfolgt überwiegend eine Konjugation von 10-Hydroxycarbazepin mit Glucuronsäure. Das Glucuronid wird renal eliminiert. Im Unterschied zu Carbamazepin beeinflusst Oxcarbazepin nach wiederholter Verabreichung nicht seinen eigenen Metabolismus. Die Induktion und/oder Hemmung des Cytochrom P450-Systems hat nur einen geringen Effekt auf die Pharmakokinetik von Oxcarbazepin und seinem aktiven Metaboliten.

Klinik: Da ein linearer Zusammenhang zu bestehen scheint zwischen Dosis und Oxcarbazepin bzw. der 10-Hydroxycarbazepin-Plasmakonzentration ist ein Monitoring der Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten nur von begrenztem Nutzen. Von Vorteil ist, dass 10-Hydroxycarbazepin keine Epoxidation durchläuft, so dass die Bildung von Carbamazepinepoxid vermieden wird. Letzteres ist wesentlich für die toxischen Nebenwirkungen von Carbamazepin verantwortlich. Zur Bestimmung von 10-Hydroxycarbazepin stehen HPLC-Verfahren zur Verfügung.

Therapeutischer Bereich: 3–14 mg/l. Es handelt sich allerdings um vorläufige Richtwerte, da ein therapeutischer Bereich noch nicht voll etabliert ist /10/.

Eliminationshalbwertzeit: Etwa 25 h (15–35 h).

Blutentnahme-Empfehlung: Minimum unmittelbar vor der nächsten Dosis.

Elimination: Überwiegend renal als Glucuronid.

Zur Bestimmung im Plasma stehen HPLC-und LC-MS/MS-Verfahren zur Verfügung.

Klinik: Auf Grund der ausgeprägten interindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik erscheint ein Drug Monitoring für Lamotrigin sinnvoll. Die Clearance von Lamotrigin ist etwas altersabhängig. Sie ist höher bei Kindern als bei Erwachsenen und noch weiter erniedrigt bei älteren Patienten. Des weiteren erscheint die Clearance in der späten Schwangerschaft deutlich erhöht zu sein. Es bestehen ausgeprägte Arzneimittelinteraktionen. Phenytoin, Carbamazepin und Barbiturate induzieren den Metabolismus von Lamotrigin, so dass sich dessen Halbwertszeit verkürzt auf 15 h (8–20 h). Umgekehrt wird der Metabolismus von Lamotrigin durch Valproinsäure inhibiert, wodurch sich die Halbwertszeit auf 60 h (30–90 h) verlängert. Zur Bestimmung von Lamotrigin im Plasma stehen HPLC-Methoden zur Verfügung /10/.

Therapeutischer Bereich: 5–20 mg/l /10/. Es handelt sich nur um einen vorläufigen therapeutischen Bereich.

Eliminationshalbwertzeit: Etwa 20–30 h.

Empfehlungen zur Blutentnahme: Minimum unmittelbar vor Verabreichung der nächsten Dosis.

Elimination: Topiramat wird überwiegend unverändert im Urin ausgeschieden und nur ein gewisser Anteil durch Oxidation metabolisiert.

Klinik: Da es bisher keine systematischen Studien zu Konzentration/Effekt-Korrelationen gibt, steht nur ein vorläufiger therapeutischer Bereich zur Verfügung. In klinischen Prüfungen waren Topiramat-Konzentrationen im Serum zwischen 3,4 und 5,2 mg/l mit einer ausreichenden antikonvulsiven Wirkung verbunden. Bei refraktären Patienten waren Konzentrationen > 4 mg/l für eine ausreichende Wirkung erforderlich und es gibt Hinweise, dass sogar Werte > 10 mg/l notwendig sein können. Weitere Studien sind erforderlich, um das therapeutische Fenster dieser Substanz klarer zu definieren. Phenytoin und Carbamazepin induzieren den Metabolismus von Topiramat und bewirken eine deutliche Verminderung der Serumkonzentration. Valproinsäure kann ebenfalls die Topiramat-Konzentration herabsetzen. Dieser Effekt ist aber geringer ausgeprägt. Auf Grund dieser pharmakokinetischen Interaktionen erscheint ein Drug Monitoring von Topiramat bei ausgewählten Patienten sinnvoll /10/.

Therapeutischer Bereich: 40–100 mg/l.

Eliminationshalbwertszeit: Etwa 30–60 h (Erwachsene), etwa 20–55 h (Kinder).

Blutentnahme-Empfehlung: Während des Dosierungsintervalls.

Elimination: Pharmakologisch aktive Metaboliten treten nicht auf, etwa 20 % der täglichen Dosis werden unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Klinik: Ethosuximid wird zur Behandlung der Petit mal Epilepsie eingesetzt. Serumkonzentrationen dieses Pharmakons von über 150 mg/l gelten als toxisch. Die Häufigkeit von Absencen kann bei toxischen Dosen zunehmen .

Therapeutischer Bereich: 50–100 mg/l.

Eliminationshalbwertszeit: Etwa 10–16 h.

Blutentnahme-Empfehlung: Maximum 1–4 (–8) h nach der letzten Dosis, Minimum unmittelbar vor der nächsten Dosierung.

Elimination: Metabolisierung in der Leber; 1–3 % der Dosis werden renal unverändert eliminiert.

Klinik: Es soll keine direkte Beziehung zwischen der Wirkung und der Serumkonzentration von Valproinsäure bestehen /11/. Die routinemäßige Bestimmung der Valproinsäure im Serum erscheint für die Optimierung der Dosierung von nur begrenztem Wert. Von praktischer Bedeutung ist jedoch die Messung der Valproinsäurekonzentration zur Überprüfung der Zuverlässigkeit der Einnahme dieses Arzneimittels durch den Patienten.

Indikation zur Konzentrationsmessung: Verdacht auf Intoxikation, z.B. Arrhythmien. Ausbleiben des Therapieeffektes, z.B. durch unzuverlässige Einnahme oder pharmakokinetische Ursachen. Medikation bei Patienten mit veränderter Pharmakokinetik, z.B. bei Niereninsuffizienz, schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz, Schilddrüsenfunktionsstörung, Arzneimittelinteraktion. Unbekannte Prämedikation mit Digitalisglykosiden, z.B. bei bewusstlosen Patienten. Wenn auf Grund von EKG-Veränderungen ein Digitaliseffekt nicht sichtbar wird, z.B. bei Patienten mit Herzschrittmacher, Schenkelblock.

Therapeutischer Bereich: 0,8–2,0 μg/l; 0,5–0,8 μg/l (Herzinsuffizienz bei vorliegendem Sinusrhythmus) /12/.

Eliminationshalbwertszeit: Etwa 1–2 d.

Empfehlung zur Blutentnahme: 8–24 h nach der letzten Einnahme.

Elimination: Nur ein kleiner Prozentsatz wird in der Leber zu herzwirksamen Metaboliten und dem bedeutend weniger wirksamen Dihydrodigoxin umgewandelt. Die Elimination erfolgt überwiegend durch renale Ausscheidung.

Klinik: Da die Digitaliswirkung von einer Vielzahl von Faktoren abhängig ist, überlappen sich der therapeutische und toxische Bereich der Digoxinkonzentration /13/. Die Interpretation der Serumwerte ist deshalb nur unter Berücksichtigung des gesamten klinischen Bildes sinnvoll. Faktoren, die unter therapeutischer Dosierung die Serumkonzentration oder die Wirksamkeit der Herzglykoside beeinflussen, sind:

Störungen des Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushaltes. Eine gewöhnlich therapeutische Digoxin-Serumkonzentration kann potentiell toxisch wirken auf Grund einer Hypokaliämie, z.B. Kombination von Digoxin mit Diuretika, Hyperkalziämie und Hypomagnesiämie. Die Digoxintoleranz ist ebenfalls herabgesetzt bei Säure-Basen-Verschiebungen, Gewebshypoxie, dem frischen Herzinfarkt, Kardiomyopathien und Klappenläsionen.

Begleitende Erkrankungen oder Zustände, die eine Änderung der Pharmakokinetik des Digoxins bewirken. Ursachen sind bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz und bei alten Menschen die Einschränkung der glomerulären Filtration, sowie beim Malabsorptions-Syndrom die mangelnde enterale Absorption. Patienten mit Hypothyreose scheinen allgemein höhere, hyperthyreote Patienten niedrigere Digoxinkonzentrationen aufzuweisen als auf Grund der Dosierung erwartet wird.

Arzneimittel-Interaktionen. Unter der üblichen Chinidindosierung (750–1.500 mg/d) kann die Digoxin-Serumkonzentration signifikant ansteigen. Nicht der Dosierung entsprechende DigoxinKonzentrationen können auftreten bei der Medikation von Arzneimitteln, die die enterale Digoxinabsorption vermindern, z.B. Cholestyramin, Neomycin, Antazida, Kaolinpectin.

Bei Schrittmacherträgern werden häufig hohe Digoxin-Konzentrationen gemessen, da Glykosid-bedingte Veränderungen im EKG nicht zu erkennen sind.

Therapeutischer Bereich: 10–25 μg/l.

Eliminationshalbwertszeit: Etwa 6–8 d.

Empfehlung zur Blutentnahme: 8–24 h nach der letzten Einnahme. Digitoxin weist eine wesentlich stärkere Proteinbindung (90–97 %) auf als Digoxin.

Elimination: Digitoxin wird in der Leber metabolisiert. Aus etwa 10 % der verabreichten Dosis entsteht hierbei Digoxin. Etwa 30 % des verabreichten Digitoxins wird renal eliminiert.

Klinik: Siehe Digoxin.

Therapeutischer Bereich: 1,5–5,0 mg/l.

Eliminationshalbwertszeit: Etwa 70–140 min.

Empfehlung zur Blutentnahme: Während der Infusion.

Elimination: Metabolisierung in der Leber. Die Lidocain-Clearance ist herabgesetzt bei Lebererkrankungen, z.B. Leberzirrhose und Reduzierung der Leberdurchblutung bei Herzinsuffizienz.

Klinik: Parenterale Therapie ventrikulärer Arrhythmien. Siehe bei Disopyramid. Darüber hinaus kann Lidocain als Testsubstanz in der Leberfunktionsdiagnostik eingesetzt werden /14/. Hierbei dient die Cytochrom-P450-vermittelte Bildung des Lidocainmetaboliten Monoethylglycinxylidid (MEGX) als Maß für die Leberfunktion. Eine Verminderung der Aktivität von Cytochrom P450 3 A4 im Hepatozyten sowie Durchblutungsstörungen der Leber senken die Bildungsrate dieses Metaboliten. Der hieraus entwickelte MEGX-Test hat sich insbesondere auf dem Gebiet der Lebertransplantation bei der Bewertung der Qualität von Spenderorganen, der Einschätzung der Prognose von Transplantationskandidaten und der Beurteilung der Transplantatfunktion im frühen postoperativen Verlauf bewährt. Weiterhin ist die MEGX-Bildung ein früher Prädiktor für das posttraumatische Multiorganversagen.

Durchführung des MEGX-Tests: Blutentnahme vor und 15 bzw. 30 min nach i.v.-Bolusinjektion (über 2 min) von 1 mg/kg Lidocainhydrochlorid. Bestimmung von MEGX im Serum mittels HPLC, LC-MS/MS /15/. Liegt die vor Verabreichung der Testdosis ermittelte MEGX-Konzentration oberhalb der Nachweisgrenze von 3 mg/l, so ist diese Konzentration vom MEGX-15- bzw. -30-min-Wert abzuziehen. Der Test darf nicht bei Lidocainallergie oder kardialer Schädigung durchgeführt werden.

Interpretation der Testergebnisse /14/:

MEGX-15- oder -30-min-Werte > 50 mg/l bei Leberspendern sprechen für ein funktionell intaktes Spenderorgan.

MEGX-30-min-Werte < 10 mg/l bei Transplantationskandidaten mit chronischen Lebererkrankungen weisen auf ein hohes Mortalitätsrisiko hin.

MEGX-15-min-Werte < 20 mg/l innerhalb der ersten 3 Tage nach Lebertransplantation sind ein Hinweis auf Dysfunktion und vermindertes Überleben des Transplantats.

MEGX-15-min-Werte < 30 mg/l am 3. Tag nach Verletzung deuten bei Polytrauma-Patienten auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines Multiorganversagens.

Im Allgemeinen scheinen bei Erwachsenen nach den bisher vorliegenden Daten MEGX-Testergebnisse < 20 mg/l mit einer Leberdysfunktion verbunden zu sein. Bei der Interpretation der MEGX-Testergebnisse ist es wichtig, das klinische Gesamtbild des Patienten zu berücksichtigen, da extrahepatische Faktoren, z.B. Herzinsuffizienz, Pharmaka, die Leberperfusion oder die Aktivität des Cytochrom P450-Systems beeinflussen können.

Therapeutischer Bereich: 10–18 mg/l.

Blutentnahme, Elimination: siehe Antiepileptika.

Klinik: Therapie ventrikulärer Arrhythmien, intravenös und oral.

Therapeutischer Bereich: Procainamid 4–10 mg/l, N-Acetylprocainamid 6–20 mg/l. Für die Summe der Serumkonzentration von Procainamid und dessen aktivem Metaboliten N-Acetylprocainamid ist ein therapeutischer Bereich von 10–30 mg/l vorgeschlagen worden. Über die klinische Bedeutung dieses Bereiches besteht noch keine ausreichende Klarheit.

Eliminationshalbwertszeit: Procainamid etwa 3–5 h, N-Acetylprocainamid etwa 6–10 h.

Empfehlung zur Blutentnahme: Minimum unmittelbar vor der nächsten Dosierung; Maximum 1–5 h nach der der letzten oral verabreichten Dosis.

Elimination: Hepatischer Metabolismus zu dem aktiven Metaboliten N-Acetylprocainamid (20–50 %). Auf Grund des Polymorphismus der N-Acetyltransferase ergeben sich erhebliche interindividuelle Unterschiede im Metabolismus dieser Substanz. Etwa 50 % der Dosis wird unverändert renal ausgeschieden /16/. Ein Anstieg der Konzentration tritt bei Herz- und Niereninsuffizienz auf.

Klinik: Prophylaxe und Therapie atrialer und ventrikulärer Arrhythmien.

Therapeutischer Bereich: 2–5 mg/l.

Eliminationshalbwertszeit: Etwa 6 h.

Empfehlung zur Blutentnahme: Maximum 1–3 h nach Einnahme (Retard-Präparate etwa 8 h), Minimum unmittelbar vor der nächsten Dosierung.

Elimination: Hepatischer Metabolismus zu wahrscheinlich aktiven Metaboliten, etwa 10–20 % werden unverändert renal ausgeschieden. Eine Herabsetzung der Elimination kann durch chronische Lebererkrankungen, Herzinsuffizienz oder eine Alkalisierung des Harns erfolgen.

Klinik: Orale Dauertherapie zur Behandlung und Prophylaxe atrialer und ventrikulärer Herzrhythmusstörungen.

Therapeutischer Bereich: 2–5 mg/l.

Eliminationshalbwertszeit: 7 h.

Empfehlung zur Blutentnahme: Maximum 2–3 h nach Einnahme, Minimum unmittelbar vor der nächsten Dosierung.

Elimination: Der in der Leber gebildete Metabolit N-Desisopropyldisopyramid weist im Tierversuch eine geringere antiarrhythmische Wirkung auf. Etwa 40–60 % der verabreichten Dosis werden renal unverändert ausgeschieden.

Klinik: Orale Dauertherapie und Prophylaxe atrialer und ventrikulärer Herzrhythmusstörungen.

Klinik der Antiarrhythmika: Die Überwachung der Serumkonzentration ist für die Erkennung des therapeutischen Endpunktes von klinischem Nutzen. Es besteht eine deutliche Beziehung zwischen der Serumkonzentration einiger Antiarrhythmika und deren therapeutischer Wirkung. So traten bei Patienten mit stabilen therapeutischen Chinidin oder Procainamid-Konzentration keine erneuten Episoden von Kammerflimmern auf /17/. Hohe Serumkonzentrationen von Chinidin, Procainamid und N-Acetylprocainamid lösen ventrikuläre Arrhythmien aus.

Therapeutischer Bereich: 8–20 mg/l (Erwachsene, Kinder), 6–11 mg/l (Frühgeborene).

Eliminationshalbwertszeit: 3–12 h Erwachsene; 2–6 h Kinder (1–17 Jahre) und Raucher; ca. 30 h Frühgeborene und Erwachsene mit Leberzirrhose.

Empfehlung zur Blutentnahme: Während der kontinuierlichen Infusion bis zum Erreichen des steady state 4–8, 12, 24, 48 h nach Infusionsbeginn und im weiteren Verlauf zur Dosisanpassung. Minimum unmittelbar vor Verabreichung der nächsten Erhaltungsdosis; Maximum ca. 1 h (Retardpräparate ca. 4 h) nach der letzten Einnahme.

Elimination: Der größte Teil des Theophyllins wird in der Leber zu relativ inaktiven Metaboliten umgewandelt. Beim Neugeborenen wird Theophyllin auch zu Coffein metabolisiert. Nur etwa 10 % der Dosis wird unverändert renal ausgeschieden.

Klinik: Theophyllin wird zur Behandlung obstruktiver Ventilationsstörungen und der Apnoe Frühgeborener eingesetzt. Die Clearance von Theophyllin ist herabgesetzt bei Herzinsuffizienz, Leberzirrhose, akuten viralen Atemwegsinfekten, sowie bei gleichzeitiger Einnahme bestimmter Medikamente, z.B. Cimetidin, Erythromycin, Allopurinol. Auf Grund der beträchtlichen interindividuellen Unterschiede in der Pharmakokinetik sind allein auf das Körpergewicht bezogene Theophyllin-Dosierungsschemata unzuverlässig und für den Patienten manchmal sogar gefährlich.

Indikation zur Bestimmung der Theophyllinkonzentration: Verdacht auf Intoxikation, Ausbleiben des Therapieeffektes, z.B. durch unzuverlässige Einnahme oder pharmakokinetische Ursachen, Verabreichung von Theophyllin als kontinuierliche i.v.-Infusion, z.B. bei schwerer Atemwegsobstruktion; unbekannte Prämedikation mit Theophyllin, Medikation bei Patienten mit veränderter Pharmakokinetik, z.B. bei Begleiterkrankungen, Änderung von Rauchgewohnheiten, Arzneimittelinteraktionen. Zur individuellen Anpassung der Dosierung können pharmakokinetische Methoden herangezogen werden /8/. An Hand der Theophyllinkonzentration im Speichel kann abgeschätzt werden, ob die Dosierung richtig gewählt wurde und eine ausreichende Patienten-Compliance vorliegt. Das Speichel/Serum-Konzentrationsverhältnis von Theophyllin beträgt durchschnittlich etwa 0,68 (Bereich 0,50–0,85). Bei Verdacht auf Intoxikation und für die Optimierung der Dosierung ist es allerdings erforderlich, die Theophyllinkonzentration im Serum zu bestimmen.

Therapeutischer Bereich: Ein therapeutischer Bereich im üblichen Sinne liegt nicht vor. Zur Vermeidung schwerwiegender toxischer Nebenwirkungen sollten die Methotrexatwerte im Serum bei hochdosierter Methotrexattherapie (Infusionsdauer 4–6 h) unter folgenden Richtwerten liegen:

• ≤ 10 μmol/l 24 h nach Infusionsbeginn;
• ≤ 1,0 μmol/l 48 h nach Infusionsbeginn;
• ≤ 0,1 μmol/l 72 h nach Infusionsbeginn.

Empfehlung zur Blutentnahme: 24, 48 und oft auch noch 72 h nach Beginn der Methotrexatinfusion. Bei verzögerter Elimination sind weitere Blutentnahmen erforderlich bis die Methotrexatkonzentration < 0,05–0,10 μmol/l beträgt.

Eliminationshalbwertszeit: Biexponentieller Abfall der Serumkonzentration mit Halbwertszeiten von etwa 2–4 bzw. 10–20 h /18/.

Elimination: Methotrexat wird zum größten Teil (etwa 80 %) unverändert renal ausgeschieden. Ein geringer Prozentsatz der Dosis gelangt über die Galle in den Darm und durchläuft einen enterohepatischen Kreislauf. Durch die intestinale Bakterienflora kann Methotrexat offenbar zu 4-Amino-4-desoxy-N¹⁰-methylpteroinsäure metabolisiert werden. 7-Hydroxymethotrexat ist ein weiterer wichtiger Metabolit, welcher als potentiell nephrotoxisch gilt. Beide Metabolite hemmen, verglichen mit Methotrexat, die Dihydrofolatreduktase wesentlich schwächer.

Klinik: Methotrexat ist ein Inhibitor der Dihydrofolat-Reduktase. Es wird zur Chemotherapie maligner Erkrankungen, z.B. osteogenes Sarkom, eingesetzt. Eine Verminderung der Methotrexat-Clearance tritt bei Nieren und Lebererkrankungen sowie bei der Ausscheidung eines sauren Harns auf. Bei Vorliegen von Ascites oder Pleuraergüssen ist die Halbwertszeit von Methotrexat verlängert. Toxische Nebenwirkungen entstehen, wenn die zuvor genannten Schwellenwerte überschritten werden. Die Schwere der Toxizität wird stärker durch die Dauer der Überschreitung des Zeitschwellenwertes als durch das Ausmaß der Erhöhung der Methotrexatkonzentration über den Konzentrationsschwellenwert bestimmt. Durch die Kontrolle der Methotrexatkonzentration ist eine Gefährdung des Patienten frühzeitig erkennbar, so dass gegebenenfalls mit Hilfe des Antidots Citrovorumfaktor (Leukovorin) und Maßnahmen zur Erhöhung der renalen Methotrexat-Ausscheidung lebensbedrohliche Nebenwirkungen verhindert werden können. Die Gabe von Citrovorumfaktor sollte erst abgesetzt werden, wenn die Methotrexatkonzentration im Serum unter 0,10 μmol/l, besser 0,01 μmol/l abgefallen ist.

Therapeutischer Bereich: 0,6–1,2 mmol/l /19/.

Eliminationshalbwertszeit: 14–33 h.

Empfehlung zur Blutentnahme: 12 h nach der letzten Einnahme.

Elimination: Die Ausscheidung erfolgt renal und wird durch eine hohe Aufnahme von Natrium und Wasser verstärkt.

Klinik: Auch bei normaler Nierenfunktion treten unter einer Standarderhaltungsdosis große Schwankungen der Lithiumkonzentration im Serum auf. Toxische Nebenwirkungen in Form von Muskelzuckungen, Ataxie und Schläfrigkeit treten bei Konzentrationen > 1,5 mmol/l auf, Krämpfe, Dehydratation und komatöse Zustände bei Werten > 3,0 mmol/l, Konzentrationen > 4,0 mmol/l sind potentiell tödlich. Die Überwachung der Lithiumkonzentration im Serum ist daher während einer Lithium-Dauertherapie bei depressiven und manisch-depressiven Zuständen erforderlich.

Therapeutische Bereiche:

• Amikacin: 20–30 mg/l (Maximum), < 5 (8) mg/l (Minimum)
• Gentamicin: 5–10 mg/l (Maximum), < 2 mg/l (Minimum)
• Netilmicin: 5–12 mg/l (Maximum), < 3 mg/l (Minimum)
• Tobramycin: 5–10 mg/l (Maximum), < 2 mg/l (Minimum)

Eliminationshalbwertszeit: 0,5–3,0 h bei normaler Nierenfunktion.

Empfehlung zur Blutentnahme: Maximum 30 min nach Ende einer i.v. Infusion über 30 min oder 1 h nach i.m. Gabe; Minimum unmittelbar vor der nächsten Dosierung.

Elimination: Erfolgt unverändert renal. Metabolite sind nicht bekannt.

Klinik: Aminoglykoside werden zur Behandlung von schweren Infektionen mit gramnegativen Bakterien eingesetzt. Eine Einschränkung der Nierenfunktion führt zur Verminderung der Aminoglykosid-Clearance. Bei Dehydratation kommt es zu einer Abnahme des Verteilungsvolumens. Hohe Konzentrationen bestimmter Penicilline, z.B. Carbenicillin, können Aminoglykoside in vitro und in vivo inaktivieren. Aminoglykoside wirken oto- und nephrotoxisch, wenn sie im Gewebe akkumulieren. Die minimale Serumkonzentration (Wert vor Verabreichung der nächsten Dosis) gibt einen wichtigen Hinweis auf eine Akkumulation dieser Substanzen. Ein geeignetes Dosierungsschema muss so ausgelegt sein, dass einerseits zur Gewährleistung des Behandlungserfolges eine ausreichende maximale Serumkonzentration des Aminoglykosids oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MIC) des betreffenden Erregers erzielt wird, andererseits die toxikologisch relevante Grenze für die minimale Serumkonzentration nicht überschritten wird. Für die erforderliche individuelle Anpassung der Dosierung ist der Einsatz pharmakokinetischer Methoden sehr zu empfehlen /7/. Für die Einmaldosierung von Aminoglykosiden gibt es hinsichtlich des Drug Monitoring noch keine einheitlichen Empfehlungen /20/. Bei einer täglichen Einmaldosierung beispielsweise von 6,6 mg Netilmicin/kg lag im Mittel die maximale Serumkonzentration dieser Substanz bei 21,3 mg/l /21/.

Therapeutischer Bereich: 5–20 mg/l (Minimum) /22/.

Eliminationshalbwertzeit: 4–10 h (Erwachsene), 2–3 h (Kinder), 6–10 h (Neugeborene).

Empfehlungen zur Blutentnahme: Maximum 1 h nach Ende einer i.v.-Infusion; Minimum unmittelbar vor der nächsten Dosierung.

Elimination: Mehr als 90 % der verabreichten Dosis werden renal unverändert ausgeschieden.

Klinik: Vancomycin wirkt gegen grampositive Bakterien. Eine Einschränkung der Nierenfunktion kann zu einem Anstieg der Vancomycin-Serumkonzentration in den toxischen Bereich führen. Patienten mit verminderter Leberfunktion zeigen eine etwas verzögerte Vancomycin-Elimination. Bei Serumkonzentrationen oberhalb des therapeutischen Bereiches wirkt Vancomycin oto- und nephrotoxisch. Die Ototoxizität kann sich bei gleichzeitiger Gabe von Aminoglykosiden oder Furosemid noch verstärken.

Therapeutischer Bereich: Die Festlegung bereitet Schwierigkeiten, da das Ausmaß der erzielten Immunsuppression nicht an Hand einfach messbarer Parameter ermittelt werden kann. Für die Steuerung der Ciclosporin-Therapie nach Organtransplantation werden überwiegend die vor Verabreichung der nächsten Dosis bestimmten minimalen Blutkonzentrationen dieser Substanz herangezogen /23/. Bei Verwendung spezifischer Analysenverfahren wie z.B. LC-MS/MS ergibt sich für die minimale Ciclosporinkonzentration im Vollblut folgender vorläufiger Bereich: 100–300 μg/l. Therapeutische Bereiche für Ciclosporin-Talkonzentrationen zeigt Tab. 40-2 – Therapeutische Bereiche. Während der frühen postoperativen Phase werden Ciclosporin-Konzentrationen in der oberen Hälfte des therapeutischen Bereiches angestrebt. Üblicherweise wird die Ciclosporindosis innerhalb von 3–6 Monaten nach Transplantation schrittweise herabgesetzt. Dementsprechend werden die Ciclosporin-Konzentrationen unter der Erhaltungstherapie auf Werte im unteren Abschnitt des therapeutischen Bereiches eingestellt. Eine hohe Wahrscheinlichkeit für Toxizität besteht bei Ciclosporin-Konzentrationen > 400 μg/l /23/. Es ist bisher noch nicht endgültig geklärt, in welchem Ausmaß die Ciclosporinexposition verringert werden kann, wenn diese Substanz in Kombination mit Mycophenolat Mofetil oder Sirolimus eingesetzt wird. Eine Alternative stellt das C2-Monitoring dar. An Hand der Ciclosporinkonzentration (C2), welche 2 h nach Verabreichung des Mikroemulsionspräparats Sandimmun® Optoral bestimmt wird, kann die Ciclosporinexposition und das Risiko für das Auftreten einer akuten Abstoßung oder von Toxizität besser abgeschätzt werden als an Hand des Talspiegels. Die stärkste Hemmung der Calcineurin-Aktivität und die maximale Verminderung der IL-2-Produktion durch Ciclosporin tritt in den ersten beiden Stunden nach Dosierung auf. Die besondere Bedeutung einer ausreichenden Ciclosporinexposition innerhalb der ersten 3–5 Tage nach Transplantation zur Vermeidung akuter Abstoßungen ist in prospektiven Studien mit Nieren- und Leber-transplantierten Patienten dokumentiert. Anhand prospektiver Studien konnte allerdings der Nutzen des C2-Monitoring insgesamt nicht belegt werden /24/.

Eliminationshalbwertszeit: Terminale Halbwertszeit bei Normalpersonen 6,3 (4,7–9,5) h, bei Patienten mit Nierentransplantation 10,7 (4,3–53,4) h und bei Patienten mit Leberzirrhose 20,4 (10,8–48,0) h /25/.

Empfehlung zur Blutentnahme: Talspiegel unmittelbar vor Verabreichung der nächsten Dosis, z.B. bei zweimal täglicher Gabe jeweils 12 h nach Einnahme. C₂-Konzentration: 2 h ± 15 min nach Einnahme. Eine weitere Blutentnahme zu einem späteren Zeitpunkt, z.B. 6 h nach Einnahme, ist bei Patienten mit verminderter bzw. verzögerter Absorption notwendig. Als Antikoagulantienzusatz wird EDTA empfohlen.

Elimination: Ciclosporin wird zu etwa 99 % in der Leber metabolisiert und weist einen First-pass-Effekt auf. Es werden zahlreiche Metabolite gebildet /25/. Weniger als 1 % der Dosis gelangt unverändert in den Urin bzw. die Galle. Die Ausscheidung der Ciclosporin-Metabolite erfolgt überwiegend in der Galle.

Klinik: Ciclosporin ist eine hochwirksame immunsuppressive Substanz, welche zur Prophylaxe der Transplantat-Abstoßung (Niere, Leber, Herz, Lunge, Pankreas, Knochenmark) eingesetzt wird. Ciclosporin bewirkt eine Calcineurin-Inhibition, wodurch die Synthese von Zytokinen (z.B. IL-2) unterdrückt wird. Durch die Immunsuppression besteht eine Infektionsgefährdung, welche bei toxischen Ciclosporin-Konzentrationen erheblich gesteigert ist. Außerdem können durch Ciclosporin schwerwiegende nephro-, hepato- und neurotoxische Effekte hervorgerufen werden. Diese Nebenwirkungen sind Dosis-abhängig. Bei sich verschlechternder Nierenfunktion, z.B. einer Creatininkonzentration im Serum > 2 mg/dl (177 μmol/l) 3–6 Monate nach Transplantation besteht die Möglichkeit einer Umstellung der Patienten mit Reduktion oder Elimination von Ciclosporin, wobei dann andere Immunsuppressiva wie z.B. Mycophenolat Mofetil und Sirolimus verstärkt eingesetzt werden. Die Pharmakokinetik von Ciclosporin zeigt erhebliche intra und interindividuelle Unterschiede. Bei oraler Verabreichung des Mikroemulsionspräparates Sandimmun® Optoral ergibt sich im Vergleich zu Sandimmun® eine geringere Variabilität der Ciclosporin-Kinetik sowie eine verminderte Abhängigkeit von Gallensäuren und ein fehlender Einfluss von der Nahrungsaufnahme. Die Zeitspanne bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Blut beträgt 2–3 h nach oraler Einnahme von Sandimmun® Optoral. Es werden zahlreiche Arzneimittelinteraktionen beobachtet. Bestimmte Pharmaka, z.B. Ketoconazol, Phenytoin, Phenobarbital, Steroide, beeinflussen den Metabolismus von Ciclosporin, während andere Substanzen, z.B. Aminoglykoside, Cephalosporine, die Nephrotoxizität steigern. Ciclosporin bewirkt eine starke Verminderung der Exposition des oft in Kombination eingesetzten Immunsuppressivums Mycophenolsäure. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen erfolgt eine verminderte Absorption und eine verzögerte Elimination von Ciclosporin, woraus ein reduzierter Dosisbedarf resultiert. Kinder weisen eine höhere Ciclosporin-Clearance auf als Erwachsene.

Zur Optimierung der Dosierung ist die Überwachung der Ciclosporin-Konzentration im Blut notwendig. Neuere Untersuchungen haben gezeigt, dass eine akute Abstoßung im ersten Jahr nach Nierentransplantation einen ungünstigen Einfluss auf das Langzeitüberleben des Transplantierten hat.

Da zahlreiche Faktoren, z.B. Temperatur, Lipoproteinkonzentration, Hämatokrit, das Blut/Plasma-Konzentrationsverhältnis von Ciclosporin beeinflussen, wird die Bestimmung von Ciclosporin im hämolysierten Blut empfohlen. In der frühen postoperativen Phase liegt bei nieren-, leber- und herztransplantierten Patienten die Frequenz der Blutspiegelkontrollen bei 4–7 Ciclosporin-Bestimmungen pro Woche. Nach dieser engmaschigen Überwachung wird in der Folge die Anzahl der Ciclosporin-Bestimmungen schrittweise reduziert. So sollten die Ciclosporin-Konzentrationen, z.B. bei nierentransplantierten Patienten mit unkompliziertem Verlauf, während des ersten Jahres einmal im Monat und danach in 1–3-monatlichen Abständen überwacht werden. Zusätzliche Bestimmungen sind notwendig, wenn aus klinischer Sicht eine Dosisänderung notwendig erscheint. Dies gilt auch bei Begleitmedikation von Pharmaka, für welche eine Interaktion mit dem Metabolismus von Ciclosporin bekannt ist. Dosisänderungen sollten in der darauf folgenden Woche durch eine Konzentrationsbestimmung von Ciclosporin kontrolliert werden.

Zur Bestimmung von Ciclosporin im Blut werden spezifische HPLC- und LC-MS/MS-Verfahren oder Immunoassays [ADVIA, EMIT, ACMIA (Siemens), CEDIA (Microgenics), RIA-CYCLO-Trac Brahms), CMIA, FPIA, AxSYM (Abbott)] angewendet. Für die individuelle Dosisanpassung sollten jedoch nicht gerechtfertigt. Ciclosporin-Metaboliten im Blut. Die routinemäßige Bestimmung von Metabolitwerten erscheint jedoch nicht gerechtfertigt. Ciclosporin-Metaboliten im Blut. Die routinemäßige Bestimmung von Metabolitwerten erscheint jedoch nicht gerechtfertigt. vorzugsweise spezifische Verfahren wie z.B. LC-MS/MS /26/ oder ein spezifischer Immunoassay zur Bestimmung von Talspiegeln eingesetzt werden. Bezüglich des C₂-Monitorings sind die Spezifitätsunterschiede der genannten Immunoassays weniger relevant (günstigeres Verhältnis von Muttersubstanz zu kreuzreagierenden Metaboliten), so dass Assayspezifische Richtwerte offenbar überflüssig sind. Bei herabgesetzter Leberfunktion kommt es zu einer Akkumulation von

Für die individuelle Dosisanpasung, insbesondere bei Patienten nach Lebertransplantation oder mit Leberfunktionsstörungen vorzugsweise spezifische Verfahren wie z.B. LC-MS/MS oder ein spezifischer Immunoassayzu Bestimmung von Talspiegeln eingesetzt werden. Bezüglich des C2 Monitorings sind die Spezifitätsunterschiede der genannten Immunoassays weniger relevant, so dass Assay spezifische Richtwerte offenbar überflüssig sind.

Therapeutischer Bereich: Azathioprin selbst ist ein Prodrug und wirkt nicht immunsuppressiv. Es wird zu den aktiven 6-Thioguaninnukleotiden (6-TGN) metabolisiert. Die vorläufigen therapeutischen Bereiche für die erythrozytäre 6-TGN-Konzentration liegen in der Organtransplantation unter der Triple-Therapie mit Ciclosporin und Prednison bei 100–450 pmol/0,8 × 10⁹ Erythrozyten und in der Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen mit Azathioprin bei 250–450 pmol/0,8 × 10⁹ Erythrozyten /29/. Für die Chemotherapie mit 6-Mercaptopurin werden 6-TGN-Konzentrationen von 500–1.000 pmol/0,8 × 10⁹ Erythrozyten diskutiert. Ein erhöhtes Risiko für eine Azathioprin-Intoleranz besteht bei Patienten mit Thiopurinmethyltransferase (TPMT)-Defizienz /29/. Bei einer erythrozytären TPMT-Aktivität < 2,8 nmol/(ml Ery × h) ist eine homozygote TPMT-Defizienz anzunehmen. TPMT-Aktivitäten von 2,8–10,0 nmol/(ml Ery × h) sprechen für eine heterozygote TPMT-Defizienz. Unter laufender Thiopurin-Therapie (z.B. Azathioprin, 6-Mercaptopurin) kommt es zur Induktion der TPMT Aktivität, so dass auch Patienten mit konstitutiv intermediärer Aktivität Werte > 10 nmol/(mL Ery × h) zeigen können.

Empfehlung zur Blutentnahme: Während des Dosierungsintervalls. Die Bestimmung erfolgt in Erythrozyten aus Heparin bzw. EDTA-Vollblut.

Elimination: Azathioprin wird in vivo über 6-Mercaptopurin zu 6-TGN, des weiteren durch Xanthinoxidase zu 6-Thioharnsäure und durch TPMT zu 6-Methylmercaptopurin metabolisiert. Bei einer TPMT-Defizienz wird verhältnismäßig mehr 6-TGN gebildet.

Klinik: Azathioprin wird bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (z.B. Morbus Crohn) und nach Transplantation eingesetzt. Bei Patienten mit einer Defizienz des Enzyms TPMT besteht das Risiko einer Azathioprin-Interoleranz. Bei homozygoter Defizienz, welche bei 0,3 % aller Kaukasier beobachtet wird, tritt unter der üblichen Dosierung von Azathioprin eine schwere Knochenmarkdepression auf. Die Bestimmung der TPMT-Aktivität eignet sich daher bereits vor Beginn der Therapie als Screening-Methode zur Erkennung von Patienten mit homozygoter TPMT-Defizienz. Bei diesen Patienten ist zu prüfen, ob eine alternative immunsuppressive Therapie eingesetzt werden kann. Sollte Azathioprin trotzdem zur Anwendung kommen, ist die Überwachung der 6-TGN-Konzentration unerlässlich. In diesen Fällen ist die Dosierung auf etwa 1/10 zu reduzieren. In der Chemotherapie, insbesondere der juvenilen akuten Leukämie, mit 6-Mercaptopurin bzw. Thioguanin gelten die hinsichtlich der TPMT-Defizienz dargestellten Risiken ebenfalls /30/. Liegt eine TPMT-Aktivität vor, die für den Wildtyp typisch ist [(10–20) nmol/ml Ery × h], kann eine Therapie mit Standarddosierungen von Thiopurin-Medikamenten (z.B. Azathioprin, 6-Mercaptopurin) unter den in Fachinformationen empfohlenen und üblichen Überwachungsmaßnahmen (Kontrolle des Blutbildes einschl. der Thrombozyten) unmittelbar begonnen werden. Wenn eine intermediäre TPMT-Aktivität [(2,8–9,9) nmol/(ml Ery × h] nachgewiesen wird, die typischerweise durch eine heterozygote TPMT-Genmutation verursacht wird, empfiehlt es sich, mit 30–50 % der Standarddosis zu beginnen und bei guter Verträglichkeit (Leukozytenzahl, 6-TGN-Konzentration) die Dosis wöchentlich bis zur Zieldosis zu steigern. Es ist zu beachten, dass der hemmende Einfluss einer Begleitmedikation (z.B. Aminosalicylat, Sulfasalazin) auf die TMPT-Aktivität durch den in vitro-Test nicht eindeutig nachweisbar ist. In diesen Fällen wird eine Therapiesteuerung mittels Messung der 6-TGN-Konzentration empfohlen. Bei Patienten mit erhöhter TPMT-Aktivität (> 20 nmol/ml Ery × h) gibt es Anhaltspunkte, dass unter Standarddosierung niedrigere Konzentrationen der aktiven 6-Thioguaninnukleotide resultieren.

Das kann ein Therapieversagen zur Folge haben. Eine Dosissteigerung kann bei diesen Patienten zur vermehrten Bildung von hepatotoxischen Metaboliten (6-MMP, 6-Methylmecaptopurin; 6-MMPR, 6-Methyl-Mercaptopurinribonukleotide) führen. Eine Therapiesteuerung nach der gemessenen 6-TGN-Konzentration unter Kontrolle der Aminotransferasen wird empfohlen.

Zur Bestimmung der erythrozytären 6-TGN-Konzentration wird ein HPLC-Verfahren eingesetzt. Die Aktivität der erythrozytären TPMT wird mit geeigneten HPLC-Methoden bestimmt. Allerdings kann der Phänotyp über die TPMT-Aktivität innerhalb von 30–60 Tagen nach einer Bluttransfusion nicht zuverlässig ermittelt werden. In solchen Fällen und bei Erkrankungen, die mit überalterten Erythrozytenpopulationen einhergehen, ist eine Genotypisierung durchzuführen. Für die TPMT sind zur Zeit 20 Allelvarianten bekannt /31/. Durch fehlende Standardisierung sind die angegebenen Bereiche der G-TGN-Konzentration und TPMT-Aktivität methodenabhängig.

Therapeutischer Bereich:

• 4–12 μg/l (Minimum), Triple-Therapie mit Ciclosporin, Kortikosteroiden, Sirolimus bei nierentransplantierten Patienten.
• 12–20 μg/l (Minimum), Dualtherapie mit Kortikosteroiden und Sirolimus bei nierentransplantierten Patienten.
• 3–6 μg/l (Minimum) bei lebertransplantierten Patienten in der sekundären Immunsuppression, z.B. bei Calcineurin-Inhibitor (CNI)-Nephrotoxizität unter Absenkung der CNI-Talkonzentration um 50 %.
• 5–8 μg/l (Minimum) bei lebertransplantierten Patienten ohne CNI.

Eliminationshalbwertzeit: 59 ± 19 h (Erwachsene), 10–23 h (Kinder 5–11 Jahre), ca. 110 h (Patienten mit Leberfunktionsstörungen) /32/.

Empfehlungen zur Blutentnahme: Unmittelbar vor Verabreichung der nächsten Dosis. Als Antikoagulantienzusatz wird EDTA empfohlen.

Elimination: Sirolimus wird vorwiegend über CYP3A4 in der Leber metabolisiert und zahlreiche relativ inaktive Metabolite gebildet. Etwa 2,2 % der Dosis werden renal ausgeschieden.

Klinik: Sirolimus (Rapamycin) ist eine hochwirksame immunsuppressive Substanz, welche zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung (z.B. Niere, Herz, Leber) eingesetzt wird. Es hemmt die T-Zell-Aktivierung und Prolifation über eine Inhibierung von mTOR (mammalian target of rapamycin). Die Pharmakokinetik von Sirolimus zeigt eine erhebliche intra- und interindividuelle Variabilität. Die Bioverfügbarkeit beträgt nur etwa 14 %. Die niedrige Bioverfügbarkeit von Sirolimus nach oraler Verabreichung ist zurückzuführen auf einen extensiven intestinalen und hepatischen Metabolismus durch CYP3A4 und den P-Glykoprotein-Gegentransport im Darm. Die Zeitspanne bis zum Erreichen der maximalen Konzentration im Blut beträgt 1–2 h und die freie Fraktion im Plasma nur ca. 8 %. Es werden zahlreiche Arzneimittelinteraktionen beobachtet. Ketoconazol, Itraconazol, Ciclosporin, Erythromycin, Nelfinavir und Diltiazem erhöhen die Sirolimus-Exposition, während Rifampicin diese vermindert. Andererseits erhöht Sirolimus die Ciclosporinexposition um etwa das 2-fache /32/. Die Exposition mit Mycophenolsäure wird durch Sirolimus nicht beeinflusst. Sirolimus ist zwar in Abwesenheit von Ciclosporin nicht nephrotoxisch, kann aber dosisabhängig Nebenwirkungen verursachen, wie z.B. Hyperlipidämie und Thrombozytopenie. Für das Drug monitoring ergeben sich folgende vorläufige Empfehlungen zur Bestimmung der Blutkonzentration: Nach Verabreichung der Ladungsdosis, bei Veränderung der Dosierung nach Einstellung eines neuen steady-state (ca. 7–10 Tage nach einer Dosisänderung) sowie nach Ansetzen oder Absetzen von Hemmstoffen oder Induktoren von CYP3A4 oder des P-Glykoprotein-Transporters. Im ersten Monat nach Transplantation sollte der Sirolimus-Talspiegel einmal pro Woche und danach alle 2 Monate bestimmt werden. Ein Monitoring ist außerdem sinnvoll bei einer Änderung der Ciclosporindosierung und der steady-state-Konzentration von Ciclosporin, bei Veränderung des relativen zeitlichen Abstands zwischen der Verabreichung von Sirolimus und Ciclosporin, bei Auftreten einer Hyperlipidämie, bei Leukopenie, Thrombozytopenie oder Lebererkrankungen sowie zur Überprüfung der Compliance. Ein engmaschiges Monitoring ist bei pädiatrischen Patienten und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen empfehlenswert.

Zur Bestimmung von Sirolimus im Blut stehen hochspezifische LC-MS/MS-Methoden /26/ oder LC-UV-Verfahren sowie ein weniger spezifischer Immunoassay zur Verfügung. Die o.g. therapeutischen Bereiche gelten nur bei Anwendung spezifischer Verfahren (z. B. LC-MS/MS).

Therapeutischer Bereich: 3–8 μg/l (Minimum) Tripletherapie mit Ciclosporin, Kortikosteroiden, Everolimus bei nierentransplantierten Patienten /33/.

Eliminationshalbwertszeit: 28 (24–35) h.

Empfehlungen zur Blutentnahme: Unmittelbar vor Verabreichung der nächsten Dosis. Als Antikoagulantienzusatz wird EDTA empfohlen.

Elimination: Everolimus wird vorwiegend über CYP3A4 in der Leber metabolisiert.

Klinik: Everolimus ist eine hochwirksame immunsuppressive Substanz, welche zur Prophylaxe der Transplantatabstoßung (z.B. Niere, Herz, Leber) eingesetzt wird. Des weiteren wird diese Substanz in der Behandlung des Nierenzellkarzinoms eingesetzt, wenn ein Therapieversagen mit Sunitinib und Sorafenib vorliegt. Bei dieser Anwendung wird ein vorläufiger therapeutischer Bereich von 5–15 μg/l verwendet. Der Wirkungsmechanismus basiert auf einer Hemmung von mTOR. Die Pharmakokinetik von Everolimus zeigt eine erhebliche intra- und interindividuelle Variabilität. Die Bioverfügbarkeit beträgt 5–26 %. Die niedrige Bioverfügbarkeit von Everolimus nach oraler Verabreichung ist zurückzuführen auf einen extensiven intestinalen und hepatischen Metabolismus durch CYP3A4 und den P-Glykoprotein-Gegentransport im Darm. Die Zeitspanne zum Erreichen der maximalen Konzentration im Blut beträgt 1–2,2 h und die freie Fraktion im Plasma liegt bei 26 %. Es werden zahlreiche Arzneimittelinteraktionen wie bei Sirolimus beobachtet. Im ersten Monat nach Transplantation sollte Everolimus im Blut einmal pro Woche und danach alle 2 Monate bestimmt werden. Die für Sirolimus dargestellten Indikationen für das Drug Monitoring sind im wesentlichen analog.

Zur Bestimmung von Everolimus stehen LC-MS/MS-Methoden /26/ und ein Immunoassay zur Verfügung. Der angegebene therapeutische Bereich gilt für die Anwendung der LC-MS/MS.

Therapeutischer Bereich:

• 1,3–3,5 mg/l (Konzentration im Plasma vor Verabreichung der nächsten Dosis, C₀), Tripletherapie mit Ciclosporin, Kortikosteroiden, Mycophenolat Mofetil (MMF) bei nierentransplantierten Patienten in der frühen Phase nach Transplantation (≤ 3 Monate).
• 1,9–4,0 mg/l bei Komedikation mit Tacrolimus.
• (30–60) mg × h/l MPA-AUC₀₁₂, Tripletherapie mit Ciclosporin oder Tacrolimus, Kortikosteroiden und MMF /33, 34/.

Zur Ermittlung der Mycophenolsäure-AUC sind Algorithmen entwickelt worden, welche aus drei Messpunkten eine Abschätzung erlauben /34/. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, einer Abschätzung der Mycophenolsäure-AUC mittels Bayesian Forecasting (https://pharmaco.chu-limoges.fr). Die dargestellten Bereiche gelten bei Verwendung von HPLC oder LC-MS/MS. Für die Leber und Herztransplantationen liegen nach vorläufigen Ergebnissen die therapeutischen Bereiche in der gleichen Größenordnung. Mycophenolsäure-Konzentrationen im Plasma unterhalb der angegebenen therapeutischen Bereiche sind mit einem erhöhten Risiko von Abstoßung assoziiert. Mycophenolsäure-Konzentration oberhalb der therapeutischen Bereiche scheinen nach bisherigen Untersuchungen nicht mit einer weiteren Verbesserung der Wirkung einherzugehen. Signifikante Zusammenhänge zwischen Toxizität und Höhe der Mycophenolsäure-AUC bzw. der C₀-Konzentrationen konnten bisher nicht sicher hergestellt werden. Bezüglich der Leukopenie als Nebenwirkung von Mycophenolsäure ist offenbar die freie MPA-Konzentration ein besserer Indikator. Für EC-MPS (Myfortic®) liegen die Mycophenolsäure C₀-Konzentrationen bei einer äquimolaren Dosis höher als bei MMF (CellCept®), so dass der therapeutische Bereich nicht für EC-MPS verwendet werden kann.

Eliminationshalbwertszeit: 17 h (gesunde Erwachsene).

Empfehlungen zur Blutentnahme: Unmittelbar vor Verabreichung der nächsten Dosis (C₀) oder Abschätzung der AUC anhand von drei Messpunkten. Die Bestimmung von MPA erfolgt im Plasma mit EDTA als Antikoagulantienzusatz. Bei Lagerung von Proben bei Raumtemperatur kann es zu einem Anstieg der MPA-Plasmakonzentration kommen.

Elimination: Mycophenolsäure wird vorwiegend zu dem inaktiven Hauptmetaboliten Mycophenolsäureglucuronid (MPAG) metabolisiert, welcher hauptsächlich über die Niere, aber auch über die Galle ausgeschieden wird. Im Darm wird MPAG über die bakteriellen Glucuronidasen wieder zu MPA gespalten, welches reabsorbiert wird. Außerdem wird MPA zu dem aktiven Metaboliten Mycophenolsäureacylglucuronid (AcMPAG), einem inaktiven 7-O-Glucosid und zu einem Cytochrom P450-Oxidationsprodukt metabolisiert.

Klinik: Mycophenolsäure ist eine hochwirksame immunsuppressive Substanz, welche als Mycophenolat Mofetil (CellCept)® und als EC-MPS (Myfortic)® zur Verfügung steht und in der Prophylaxe der Transplantatabstoßung (z.B. Niere, Herz, Leber) eingesetzt wird. Bei Verwendung von MMF entsteht in vivo durch Hydrolyse aus MMF die Mycophenolsäure. Die Mycophenolsäure (MPA) ist ein selektiver, reversibler Inhibitor der Inosinmonophosphatdehydrogenase (IMPDH) in der de novo Purinsynthese. Hierdurch wird die Umsetzung von Inosinmonophosphat zu Xanthinmonophosphat und damit weiter zu Guanosinmonophosphat blockiert. Im Unterschied zu anderen Zellen verfügen T- und B-Lymphocyten nicht über den Salvage pathway. Eine Hemmung der IMPDH führt daher zu einer Depletion der intrazellulären Guanosintriphosphate, wodurch es zu einer Verminderung der Proliferation kommt. Die Pharmakokinetik der

Mycophenolsäure zeigt eine erhebliche interindividuelle Variabilität. Hierfür gibt es verschiedene Ursachen. Eine Hypoalbuminämie führt über eine herabgesetzte Proteinbindung zu einer erhöhten MPA-Clearance. Das Absetzen von Kortikosteroiden führt zu einer Zunahme der MPA-Exposition aufgrund einer Herabsetzung der UDP-Glucuronyltransferase (UGT)-Aktivität. Ciclosporin vermindert die enterohepatische Rezirkulation von MPA durch eine Hemmung des MRP2-Transporters. Eine Abnahme der Creatininclearance führt zu einer erhöhten MPA-Exposition. Eine niedrige UGT1A9-Aktivität erhöht die MPA-Exposition, während der UGT1A9-Promoterpolymorphismus über eine gesteigerte Clearance zu einer verminderten MPA-Exposition führt. Darüber hinaus gibt es noch eine Reihe von Arzneimittelinteraktionen.

Eine verminderte MPA-Exposition wird beobachtet unter der Einnahme von Antacida, Cholestyramin, Metronidazol und Norfloxacin. Rifampicin führt über eine Induktion der UGTs ebenfalls zu einer verminderten MPA-Exposition. Mycophenolsäure zeigt keine nephro- und neurotoxischen Effekte. Auch beeinflusst es nicht den Fettstoffwechsel, ist nicht diabetogen und verursacht keine Hypertonie. Erhöhte Konzentrationen können aber zu einer Leukämie und zu Infektionen führen.

Ein anderer Nebeneffekt ist die Anämie. Gastrointestinale Nebeneffekte wie eine Diarrhoe können ebenfalls auftreten, sind aber Dosis-abhängig. Es wird vermutet, dass der aktive MPA-Metabolit AcMPAG involviert ist.

Eine Empfehlung zum Drug monitoring für Mycophenolsäure wurde bisher nicht erstellt /35/. Drei prospektive Studien haben die Vorteile des therapeitischen Monitoring für Mycophenolsäure untersucht. In der FDDC Studie /36/ wurde eine signifikante Korrelation zwischen der AUC von Mycophenolsäure in der frühen Post-Transplantationsphase und der Indizenz der akuten Abstoßung des ersten Jahres nach Nierentransplantation registriert. Jedoch wurde ein deutlicher Vorteil des Monitoring nicht festgestellt. Im Unterschied zur FDDC Studie wurde in der APOYGRE-Studie eine Dosisanpassung durchgeführt und die AUC für Mycophenolsäure mit der Bayesian-Methode bestimmt. Eine signifikant niedrigere Abstoßungsrate wurde festgestellt /37/. Die OPTICEPT -Studie /38/ zeigte einen potentiellen Vorteil für Mycophenolsäure, wenn die Dosis an Calcineurin-Inhibitoren reduziert wurde.

Folgende vorläufige Empfehlungen zur Messung der Plasmakonzentration von Mycophenolsäure wurden vorgeschlagen: es scheint akzeptabel in der frühen Post-Transplantationsphase (Tag 3–5) ein Monitoring von Mycophenolsäure durchzuführen bei Patienten nach Herztransplantation aufgrund deren geringer Toleranz fürRejektionsepisoden und auch nach Lebertransplantation aufgrund der großen interindividuellen Unterschiede in der Pharmakogenetik. Bei Patienten nach Nierentransplantation ist ein Mycophenolsäure-Monitoring unter gewissen Umständen sinnvoll, z.B. verzögerteFunktionstüchtigkeit des Transplantates, schlechte HLA-Kompatibilität, Komplikationen bei jungen Menschen und vermutete Medikamenteninteraktionen /34/.

Bezugnehmend auf die Häufjgkeit des Mycophenolsäure Monitoring nach Nierentransplantation ist die initiale Bestimmung (bevorzugt eine verkürzte AUC-Bestimmung) einmal wöchentlich nach Transplantation (Tag 3–5) zu empfehlen. Auch sollte einmal zwischen Tag 10 und 14 und nach 3–4 Wochen entweder eine Prädosiskonzentration oder vorzugsweise eine verkürzte MPA-AUC erhoben werden. Für den Fall, dass die MPA-AUC im Bereich zwischen (30–60) mg × h/l liegt, ist eine Dosisänderung im Allgemeinen nicht notwendig. Bei einer MPA-AUC < 30 mg × h/l ist eine Dosisänderung empfehlenswert. Das Gleiche gilt für eine MPA-AUC > 60 mg × h/l, wenn Nebenwirkungen vorliegen. Eine Bestätigungsanalyse ist dann nach 3–5 Tagen erforderlich, wenn eine neue Steady state-Plasmakonzentration erreicht ist. Für die Langzeittherapie gibt es aber keinen etablierten therapeutischen Bereich.

Zur Bestimmung von MPA können HPLC sowie LC-MS/MS eingesetzt werden. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit der MPA-Bestimmung mittels EMIT, PETINIA (Siemens) und dem IMPDH-basierten Enzym Inhibitionsassay (Roche). Das Verfahren von Roche zeichnet sich dadurch aus, dass keine wesentliche Kreuzreaktion mit AcMPAG auftritt /39/.