11 Toxische Metalle

11.1 Labordiagnostik toxischer Metalle

Lothar Thomas

11.1.1 Schwermetalle

Toxische Metalle sind anorganische Schwermetalle, kommen natürlicherweise in der Natur vor und haben ein Atomgewicht und eine Dichte, die 5 mal schwerer als Wasser ist /1/. Ihre vielfache Verwendung in Industrie, Landwirtschaft und der häuslichen Umgebung hat zu einer weiten Verbreitung in der Umwelt geführt. Zunehmend wird eine potentielle Wirkung auf die Gesundheit des Menschen und eine Auswirkung auf die Natur diskutiert. Die Toxizität von Schwermetallen ist von verschiedenen Faktoren abhängig wie der Dosierung, dem Weg der Exposition, der chemischen Zusammensetzung, aber auch vom Alter, Geschlecht, der Genetik und dem Ernährungsstatus der betroffenen Person. Aufgrund ihrer hohen Toxizität stehen Arsen, Cadmium, Chrom, Blei und Quecksilber besonders im Vordergrund. Diese Schwermetalle sind aufgrund ihrer systemisch toxischen Wirkung und da sie multiple Schädigungen der Organe verursachen können besonders von medizinischer Bedeutung. Sie werden von der U.S. Environmental Protection Agency und der International Agency for Cancer Research auch als humane Karzinogene (bekannte oder mögliche) klassifiziert.

Toxische Metalle liegen nicht nur in elementarer Form, sondern auch als mehr oder minder gut lösliche Salze oder Hydroxidverbindungen ubiquitär in der Natur vor. So können sie angereichert in Wasser, pflanzlichen oder tierischen Nahrungsmitteln vorliegen. Die Gruppe der in diesem Kapitel für den Menschen toxischen Metalle beinhaltet Aluminium (Al), Arsen (As), Blei (Pb), Cadmium (Cd), Quecksilber (Hg) und Thallium (Tl). Ihre physiologische Funktion ist weitgehend unbekannt.

Eine differente Absorption, Verteilung und Ausscheidung führt zu unterschiedlich starker Akkumulation von in hohen Dosen aufgenommenen n in die verschiedenen Organe. Die Kinetik der toxischen Metalle ist nicht nur von Element zu Element verschiedenartig, sondern vor allem von den Eigenschaften der zugeführten chemischen Verbindung, beispielsweise ihrer Löslichkeit in Wasser abhängig /2/.

11.1.2 Indikation zu Bestimmung toxischer Metalle

Der Verdacht auf eine akute oder chronische Intoxikation liegt vor bei:

• Hoher Aufnahme aus akzidentellen, suizidalen oder kriminellen Gründen, etwa als Pflanzenschutzmittel, Farbstoff oder Putzmittel.
• Langfristiger Belastung von Arbeitern an Metall-gewinnenden oder -verarbeitenden Arbeitsplätzen.
• Chronischer Exposition von Personen in stark Umwelt belasteten Regionen.

11.1.3 Untersuchungsmaterial

Die Intoxikation mit Metallen kann durch die Bestimmung ihrer Konzentration im Blut und ihre Ausscheidung gemessen werden. In der Arbeits- und Umweltmedizin werden bei der Bewertung einer Belastung nur die oberen, aber noch nicht die toxischen Grenzwerte berücksichtigt. Ein Mangel ist, wenn er vorkommt, klinisch nicht relevant. Bei Metallen ist der Gehalt im Vollblut meist höher als im Serum und Plasma, da Metalle in den Erythrozyten akkumulieren. Plasma sollte dem Serum vorgezogen werden wegen der Gefahr der Kontamination durch Freisetzung intrazellulär angereicherter Metalle während des Gerinnungsvorgangs. Die Blutentnahme sollte mit metallfreien Lithium-Heparinat-haltigen Abnahmebestecken erfolgen.

Der Elementgehalt in Haar- und Nagelproben besitzt bei toxikologischen oder forensischen Fragestellungen eine gewisse Aussagekraft, da sich toxische Elemente in unterschiedlichen Konzentrationen in diesen Probengütern anreichern.

11.1.4 Bestimmungsmethode

Die Analytik von Aluminium, Arsen, Blei, Cadmium, Quecksilber und Thallium wird im Routinelaboratorium oft mit direkter elektrothermaler Atomabsorptionsspektrometrie (ET-AAS) durchgeführt. Bei der Bestimmung von Quecksilber wird der AASS zur Anreicherung des Elements die Kaltdampftechnik und bei der Bestimmung der Arsenkonzentration die Hydridtechnik vorgeschaltet. Hochempfindlich ist die Induktions-Massenspektrometrie (ICP-MS).

11.1.5 Bewertung

Jedes toxische Metall hat seine spezifischen Eigenschaften und eine spezielle Physik, die seine Metall induzierte Toxizität und Karzinogenität bestimmen. Toxische Elemente akkumulieren in Organen, deshalb liefern Organbiopsien in erster und in zweiter Linie die renale Ausscheidung die Aussage kräftigsten Befunde zur Belastung. Biopsien von Organen sind aber ethisch nur selten vertretbar.

Die bedarfsgerecht regulierten Mechanismen der Aufnahme und Ausscheidung der essentiellen Spurenelemente werden teilweise auch von den toxischen Elementen benutzt. So wird bei Intoxikation mit Aluminium, Blei, Nickel und Cobalt der divalente Metallionentransporter des Enterozyten und/oder sein internes Transport- und Speicherprotein Metallothionein beansprucht, was zu einer verminderten Absorption von Eisen und Kupfer mit Ausbildung einer Anämie führen kann /1/. Bei einer Belastung mit Blei wird der Einbau von Eisen in das Hämmolekül inhibiert. Elemente ohne bekannte Funktion führen daher in toxischen Dosen häufig zu Schäden, die auf eine Interaktionen mit den essentiellen Spurenelementen zurückzuführen sind.

Die direkten Wirkungen toxischer Metalle beruht auf der Auslösung von oxidativen Reaktionen, der Bildung von Komplexen mit Proteinen, z.B. über Sulfhydrylgruppen oder auf der Inhibition des aktiven Zentrums von Enzymen und Hemmung der Aktivität. Die pathologischen Auswirkungen sind vor allem Mikroangiopathien als Ursache für typisch toxische Symptome wie glomeruläre Nephropathien, Enzephalopathien, Stomatitiden und Störungen der Darmfunktion (Tab. 11.1-1 – Pathophysiologische Wirkung toxischer Dosen von toxischen Metallen).

Organschädigungen sind davon abhängig, ob ein Organ ein Element aufnimmt, ob es dieses rasch wieder ausscheidet oder aber speichert und wenn, in welchen Strukturen. So werden Quecksilber und Cadmium besonders in der Niere, Blei im Knochen und Arsen in der Leber angereichert. Zunehmend finden sich auch Beobachtungen über Störungen der Fertilität durch die Belastung mit Schwermetallen /3/.

Die Untersuchung toxischer Metalle in Haaren ist weniger zu empfehlen, denn bei vielen Metallen besteht nur eine geringe Korrelation zwischen dem Gehalt in Haaren und in den Organen. Außerdem gibt es für die Analyse von Haarmineralien keine anerkannten Referenzmethoden oder allgemein gültigen Referenzbereiche, auch ist die Reproduzierbarkeit der Messwerte unbefriedigend. Mit Haaranalysen ist deshalb nur eine grobe Abschätzung einer Belastung möglich /4/.

Literatur

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7. Emsley J. Die Elemente. Berlin: Walter de Gruyter, 1994.

11.2 Aluminium (Al)

Lothar Thomas

Al ist mit 8,1 % am Aufbau der Erdkruste beteiligt. Al ist das dritt häufigste Element und nach Sauerstoff und Silizium auch das häufigste Metall, noch vor dem Eisen. Al tendiert zur Abgabe seiner drei Valenzelektronen und zur Bildung farbloser Al³⁺-Kationen. Die Kationen sind in Wasser hydratisiert [Al(H₂O)₆]³._. Al reagiert rasch mit Luft und Wasser unter Bildung von Aluminiumoxid und Wasserstoff. Al kommt nicht in reiner Form vor, sondern häufig in Verbindung mit Silikaten, Phosphaten und Sulfaten. Die wichtigsten Al haltigen Siliziumminerale sind Kalifeldspat (Orthoklas) K(AlSi₃O₈), Natronfeldspat (Albit) Na(AlSi₃O₉), Kalkfeldspat (Anorthit) Ca(Al₂Si₂O₈), Kaliglimmer (Muskovit) KAl₂(AlSi₃O₁₀)(OH,F)₂ und Kryolith Na₃AlF₆. Auf Grund der weiten Verbreitung von Al ist die Wahrscheinlichkeit von Kontaminationen groß.

11.2.1 Indikation

Verdacht auf Belastung mit Al bei:

• Erkrankungen der tiefen Atemwege und der Lungen zur Abschätzung der gewerblichen Exposition.
• Al exponierten Personen, z.B. Arbeiter in Aluminium-verarbeitenden Betrieben (Aluminiumschweißen, Aluminiumpulver)
• Dialysepatienten, besonders mit einer Aluminium Medikation (Phosphatbinder).

11.2.2 Bestimmungsmethode

Direkte elektrothermale Atomabsorptionsspektrometrie (ET-AAS) /1/

11.2.3 Untersuchungsmaterial

• Serum, Plasma: Blutentnahme mit metallfreiem Abnahmesystem (Punktionskanüle und Monovette enthalten Lithium-Heparinat): 1 ml
• 24 h Sammelurin oder Spontanurin mit Bezug der Ausscheidung auf Creatinin: 5 ml

11.2.4 Referenzbereich

Umrechnung: μg/l × 0,0371 = μmol/l

11.2.5 Bewertung

Al kommt natürlicherweise in der menschlichen Umgebung vor wie in Nahrungsmitteln, Trinkwasser, aber auch in verarbeiteten Lebensmitteln, in Gegenständen des Bedarfs (Nahrungsmittelverpackung, Aluminiumfolie, Kochgeschirr, Backblech) kosmetische Mittel und Medikamente /2/.

11.2.5.1 Exposition von Aluminium in der Bevölkerung

Nur 0,1 % des oral aufgenommenen Al wird aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Der von der European Food Safety Authority /3/ festgelegte Wert der tolerierbaren wöchentlichen Al Aufnahme beträgt 1 mg/kg Körpergewicht für Erwachsene und 2,3 mg/kg für Kinder. Ein Überschreiten ist nicht mit dem Auftreten akuter Gesundheitsgefahren verbunden /2/.

Al hat keine biologische Funktion, aber seine lokale Konzentration in Geweben korreliert mit der Dysfunktion die Al verursacht. Bei klinisch gesunden Personen mit normaler Al Exposition werden die höchsten Konzentrationen von Al in Milz, Lunge, Leber und Knochen gemessen. Die anderen Gewebe haben einen Gehalt von 0,3–0,8 mg/kg Feuchtgewicht, etwa 100–300 fach höher als im Plasma /4/.

Bei normaler Nierenfunktion erfolgt auch nach einer erhöhten Aufnahme keine Anreicherung von Al im Organismus. Als noch normal gelten Plasmawerte bis 10 μg/l, die Werte können jedoch deutlich höher liegen, ohne dass es zu den Erscheinungen einer Al Intoxikation kommt.

Für die Kontamination von parenteraler Nahrung hat die US Food and Drug Administration 2004 eine Empfehlung herausgegeben. Danach soll der parenteral Ernährte nicht mehr als 5 μg Aluminium/kg Körpergewicht und Tag aufnehmen.

Die Bewertung des Gehalts von Al im Plasma und Urin als Indikator der Al-Belastung des Organismus ist aufgezeigt in Tab. 11.2-1 – Aluminiumgehalt im Plasma und Urin als Messgröße der Aluminiumbelastung.

Im Urin werden über 95 % des täglich aufgenommen Al ausgeschieden. Die Störung der Nierenfunktion kann zu einer Belastung mit Al führen, insbesondere bei Kleinkindern und alten Menschen.

11.2.5.2 Aluminiumbelastung am Arbeitsplatz

Zur Beurteilung der Belastung mit Al am Arbeitsplatz ist die Al-Ausscheidung im Urin ein wichtiges Kriterium. Eine Konzentration von 50 μg/g Creatinin ist der biologische Arbeitsstoff Toleranzwert. Seine Bewertung erfolgt in Kombination mit der klinischen Beurteilung auf das Vorliegen neurotoxischer Symptome. Eine Belastung kann durch hohe Werte am Arbeitsplatz auftreten z.B. bei:

• Gewinnung von metallischem Al aus Bauxit oder Kaolin.
• Herstellung von Korund aus Bauxit durch Einatmen von Al-Staub und Al-Dampf.
• Verarbeitung von Al in zahlreichen Industriezweigen wie z.B. bei Al-Schweißern.

11.2.5.3 Aluminium Intoxikation

Der Al-Gehalt im Plasma ist ein Kriterium der Belastung mit Al (Tab. 11.2-1 – Aluminiumgehalt im Plasma und Urin als Messgröße der Aluminiumbelastung). Eine Toxizität tritt bei auf Konzentrationen im Plasma >100 μg/l, obwohl neurotoxische Symptome schon bei Werten von >50 μg/l klinisch auffällig werden können. Der Gehalt von Al im Schweißrauch korreliert mit der Konzentration von Al im Plasma und der Al-Ausscheidung im Urin.

Es besteht keine Korrelation zwischen Al-Exposition und Ausscheidung von Al bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. So erfolgt bei chronischen Hämodialyse-Patienten eine Akkumulation von Al im Knochen und im Zentralnervensystem, die Symptomatik korrelieren aber nicht mit der Konzentration im Plasma /6/.

Akute, hohe Belastungen mit Al beruhen auf dem Gebrauch von Medizinprodukten wie Antazida, Phosphatbindern, gepufferten Aspirin, Impfstoffen und der Injektion von Allergenen. Auch sind hohe Al-Belastungen durch Infusion, z.B. von Albumin beschrieben.

Chronische Belastungen können neben der Al-Exposition am Arbeitsplatz auch auftreten bei:

• Aufbewahrung und Zubereitung saurer Nahrungsmittel in Al-haltigen Kochgeschirr.
• Ernährung von Säuglingen mit Formelmilch auf Soja-Basis.
• Regelmäßiger Zufuhr von Trinkwasser aus Al-reichen Böden.

Die toxische Dosis von Al liegt bei 5 g; eine letale Dosis ist nicht bekannt /7/. Die wichtigsten toxischen Wirkungen von Al sind Neurotoxizität, Osteopathie, Anämie und Lungenfibrose /8/. Akute tödliche Vergiftungen treten durch die Einnahme von Aluminiumphosphid auf. Erkrankungen und Symptome die bei Intoxikation mit Al vorkommen sind aufgeführt in Tab. 11.2-2 – Erkrankungen und Zustände bei toxischer Aluminiumkonzentration im Plasma.

11.2.6 Hinweise und Störungen

Blutentnahme

Die Blutabnahme sollte mit Heparin haltigen Monovetten aus Plastik durchgeführt werden. Bei Entnahme mit Monovetten aus Glas sollte das Plasma innerhalb von 1 h in ein Plastikröhrchen umgefüllt werden /9/. Kontaminationen durch das ubiquitär vorkommende Al bei der Gewinnung, Lagerung und Verarbeitung der Proben sind zu vermeiden.

Untersuchungsmaterial

Eine chronisch hohe Zufuhr von Al spiegelt sich auch in den Haaren wider. Bei diesem Untersuchungsmaterial können jedoch Kontaminationen bei der Probenaufarbeitung von toxischen Gehalten an Al im Haar nicht unterschieden werden.

Richtigkeit

In einer Studie /10/ konnten viele Werte von Al im Serum nicht durch eine wiederholte Untersuchung bestätigt werden. Serum Al-Konzentrationen von 60 μg/l oder höher wurden primär als falsch positiv und nicht als Hinweis auf eine chronische AL-Intoxikation bewertet, wenn eine weitere Probe, gewonnen innerhalb von 45 Tagen nach der ersten Probe, einen Wert unter 20 μg/l ergab.

11.2.7 Pathophysiologie

Durch das überwiegende Vorkommen von Al in Verbindung mit Silizium in Form wasserunlöslicher Komplexe ist die Bioverfügbarkeit von Al stark reduziert. Beim pH 3–8 kann es auf Grund seines amphoteren Charakters vom freien Al³⁺ bis zu [Al(OH)₄]^– transformieren. Bei pH 7,4 liegt Al als kaum lösbares Al(OH)₃ vor, das bei saurem pH deutlich besser löslich ist. Auf Grund seiner Bindungsfähigkeit zu Sauerstoff, Stickstoff und Phosphatatomen bindet Al gut an biologische Makromoleküle wie Proteine.

Der Körperbestand an Al ist 30–50 mg, davon sind 50 % im Skelettsystem, 25 % in den Lungen und 1 % im Gehirn /8/. Die Bioverfügbarkeit von Al aus dem Wasser beträgt etwa 0,3 % und aus der Nahrung 0,1 %. Der obere Dünndarm ist der wesentliche Ort der Absorption für Al. Die Präsenz von Phosphaten in der Nahrung hemmt die Absorption, auch wird Al(OH)₃ nicht absorbiert. An Citrat gebundenes Al wird demgegenüber besser aufgenommen. Deshalb kann die Verwendung von Antazida bei gleichzeitiger Aufnahme von Fruchtsäften zu einer akuten Belastung von Al führen.

Im Plasma ist Al an Apotransferrin gebunden und kompetiert mit Eisen um dieses Transportprotein. Bis zu 90 % des Al sind an Transferrin gebunden, der Rest liegt in Verbindung mit Citrat vor. Al wird wie das Eisen über den Transferrinrezeptor in die Zellen aufgenommen. Dort wird es an Proteine gebunden. Der Al-Gehalt der Gewebe beträgt 0,3–0,8 mg/kg Feuchtgewicht und steigt mit zunehmenden Alter an. Die Elimination von nicht in die Gewebe gelangenden Al erfolgt renal. Urämische Patienten unter Hämodialyse haben erhöhte Konzentrationen an Al im Plasma und einen erhöhten Gehalt im Knochen und der Leber.

Zur Vermeidung der Akkumulation von Al im Gehirn besitzt die Blut-Liquor-Schranke ein Exportsystem für Al, den Monocarboxylat Transporter /4/. Doch durch hohe Aufnahme von Al kann dieses System überfordert sein und es kommt zu einer verstärkten Anreicherung von Al im Gehirn, die normalerweise nicht größer als 0,25–0,75 mg/g Feuchtgewicht sein sollte. Auf zellulärer Ebene wird Al in den Membranen der Mitochondrien, im retikulo endothelialen System von Leber und Milz und in Lysosomen angereichert.

Al kann Eisen aus seinen funktionellen Bindungen in Enzymen und Coenzymen verdrängen. Teilsymptome einer Al-Intoxikation entsprechen der Eisenintoxikation (Hämosiderose).

Die toxischen Wirkungen der Belastung mit Al sollen die Folge einer Verminderung der mitochondrialen Funktion durch oxidativen Stress sein. Dessen Auswirkungen sollen die Atmungskette, speziell den Komplex I und die Synthese von ATP beeinträchtigen. Auch wird der Nukleotidgehalt durch Hemmung der Nukleotidtranslokase reduziert und eine mitochondriale Schwellung beruht auf der erhöhten Lipidperoxidation bei Al-Intoxikation.

Literatur

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11.3 Arsen (As)

Lothar Thomas

As ist ein Metall und das 20 häufigste Element der Erdkruste. Die mittlere Konzentration beträgt dort im Mittel 2 mg/kg. As liegt selten rein, sondern meist in anorganischer Form vor. Die Verteilung ist, geographisch sehr unterschiedlich und abhängig von der Tiefe der Probe im Erdmantel. Die häufigsten Verbindungen sind rotes As (As₂S₂), gelbes As (As₂S₃), weißes As (As₂O₃) und Phenylarsenoxid (C₆H₅AsO). As kommt in anorganischer und organischer Form im Boden, Wasser, der Luft, in Nahrungsmitteln und Medikamenten vor. Anorganisches As, wie es z.B. im Wasser vorliegt, ist weitaus toxischer als organisches wie in den Krustentieren des Meeres. Oral aufgenommenes anorganisches As wird weitestgehend renal aus geschieden.

As kommt in Abhängigkeit von den Umweltbedingungen in den Valenzstadien (–3, 0, +3 und +5) vor /1/. As bildet:

• Unter oxidativen Bedingungen H₃AsO₄, auch Arsenat (+5) genannt.
• Unter mild reduzierenden Bedingungen H₃AsO₃, auch als Arsenit (+3) bezeichnet.
• Unter moderat reduzierenden Bedingungen mit Schwefel und Eisen Arsensulfide oder FeAsS, Verbindungen die nicht in Wasser löslich sind.
• Unter stark reduzierenden Bedingungen, z.B. bei Behandlung von Erz mit starker Säure, elementares As oder der gasförmige Arsenwasserstoff (H₃As).

As bindet kovalent mit vielen Metallen und Nichtmetallen und bildet auch mit organischen Substanzen stabile Verbindungen.

11.3.1 Indikation

Verdacht auf akute oder chronische Vergiftung mit As bei:

• Exposition von As haltigem Trinkwasser.
• Inhalation von Arsenwasserstoff.
• Oraler Aufnahme von Verbindungen des As aus suizidalen, kriminellen oder akzidentellen Gründen.
• Arbeitern an Arbeitsplätzen mit hoher Exposition von As, z.B. in Abbau und Verarbeitung von schwefelhaltiger Kohle und sulfidischen Erzen.

11.3.2 Bestimmungsmethode

• Direkte elektrothermale Atomabsorptionsspektrometrie (ET-AAS)
• Elektrothermale Atomabsorptionsspektrometrie (ET-AAS) nach Anreicherung des Elements durch Verwendung eines Hydridgenerators (Hydridtechnik) /2/, Einleitung über Fließinjektionstechnik oder kontinuierliches System.
• IC-ICP-MS: Die Kombination von IC mit einem einem induktiv gekoppelten Plasma-Massenspektrometer (ICP-MS) wird zur Differenzierung der verschiedenen Arsene im Urin eingesetzt. Getrennt werden das toxische Asenit (As III) und Asenat (As V) von seinen weniger toxischen Metaboliten Monomethylarsinsäure (MMA) und Dimetylarsinsäure (DMA) /27/.

11.3.3 Untersuchungsmaterial

• Vollblut: 3 ml
• 24 h Sammelurin unter Angabe des Sammelvolumens: 5 ml

11.3.4 Referenzbereich

* Bezogen auf 1,5 l Tagesausscheidung, Umrechnung: μg/l × 13,3 = nmol/l

11.3.5 Bewertung

Die Exposition von Arsen (As) kann durch orale Aufnahme, Inhalation und durch Hautkontakt erfolgen. In von As betroffenen Gebieten leiden viele Menschen an Hauterkrankungen, respiratorischen Erkrankungen, Störungen des Nervensystems, gynäkologischen Erkrankungen, Diabetes mellitus, kardiovaskulären Erkrankungen und Krebs der verschiedenen Organe /4/.

Arsenobetain und Arsenocholin sind organische Arsenformen. Sie sind nicht toxisch und werden durch Biotransformation in Meerestieren gebildet.

11.3.5.1 Verbreitung von Arsen

Die US Agency for Toxic Substances and Disease Registry stellen As an die Spitze der toxischen Substanzen (https://www.atsdr.cdc.gov/spl). Weltweit wird As in die Umgebung freigesetzt durch anthropogene Verunreinigungen. Eine As Kontamination des Grundwassers besteht weltweit in 107 Ländern und ist eine wesentliche Ursache der Aufnahme von anorganischem As in der Bevölkerung, speziell bei Asiaten, für die Reis das Grundnahrungsmittel ist. Große Gruppen der Bevölkerung in Amerika, Bangladesh, China und Indien sind Arsenit und Arsenat durch Trinkwasser ausgesetzt /1/.

Arsen in Luft, Boden, Nahrungsmittel, Wasser

Die tägliche tolerierbare Aufnahme von anorganischem As aus allen Quellen (Nahrung, Trinkwasser, Luft) beträgt 0,45 μg/kg Körpergewicht /5/.

Luft: As Konzentrationen in der Luft von unter 1 bis 3 ng/m³ werden in abgelegenen Regionen gemessen, in städtischen Regionen ohne wesentliche Industrie 20–30 ng/m³, woraus eine tägliche Aufnahme von As von jeweils 20–200 ng und 400–600 ng resultiert /1/.

Boden: An die Erdoberfläche gelangt As als Beiprodukt im Rahmen der Schmelzprozesse von Kupfer, Eisen, Silber Kobalt, Nickel, Blei, Gold, Zink, Mangan und Zinn. In der Oberfläche des Bodens beträgt der As-Gehalt 0,2–40 mg/kg und in Gegenden wo Hochöfen stehen oder standen 100–2.500 mg/kg. In Böden mit einem Gehalt an As von über 20 mg/kg haben Pflanzen einen erhöhten Gehalt an As. Generell ist aber der Gehalt an As in Pflanzen niedrig, da As in schwer oder unlöslichen Verbindungen vorliegt /6/.

Nahrungsmittel: Bei den Nahrungsmitteln beträgt der Gehalt an As pro kg Trockengewicht: Äpfel 0,04–1,72 mg, Reis bis 3,53 mg, Kartoffeln bis 1,25 mg, Rindfleisch 0,008 mg, Schweinefleisch 0,22–0,32 mg, Krabben 27–52,5 mg. Bei den hohen Mengen As in Meeresfrüchten handelt es sich um organisch gebundenes As in Form von Arsenobetain und Arsenocholin, die nicht schädlich sind. Reis, kultiviert in Reisfeldern reichert Arsenit zu Arsenat in seinen Körnern auf die gleiche Weíse an wie Phosphat und Silizium /5/.

Arsen in Wasser: As liegt im Trinkwasser in anorganischer Form als Arsenit oder Arsenat vor. Die mittlere Konzentration von As in Oberflächenwasser ist 0,001 mg/l. In Deutschland und später in den Guidelines for Drinking Water der WHO wurde der obere Grenzwert des Gehaltes an As im Wasser auf 0,01 mg/l festgelegt, so dass ein tägliches karzinogenes Potential von 0,2 mg nicht überschritten wird /5/. Oberflächenwasser enthält überwiegend Arsenat, Grundwasser demgegenüber Arsenit. In vielen Regionen der Erde ist die Konzentration des Wassers an As höher, z.B. in Bangladesh. Hier wird aus etwa 4 Mio. Röhrenbrunnen aus tieferen Gesteinsschichten Wasser gepumpt und 8 %, 35 % und 58 % der Wasserproben enthalten pro Liter Wasser an As jeweils über 0,3 mg, über 0,05 mg und über 0,01 mg. As liegt in Bangladesh vorwiegend als Arsenit vor. Jährlich resultieren daraus mehr als 20 Tausend Todesfälle und die Gesundheit von 50 Mio. Menschen ist gefährdet /7/. In den USA überschreiten 5 % der Wasserquellen den Grenzwert der WHO, über 350 Tausend Menschen sind einer Konzentration von As von über 0,05 mg/l ausgesetzt und über 2,5 Mio. einer Konzentration von über 0,025 mg/l /8/.

11.3.5.2 Toxizität von Arsen

Die Toxizität von As unterscheidet sich in Abhängigkeit von der Form in der es vorkommt. Generell sind trivalente As-Verbindungen toxischer als ihre gleichartigen pentavalenten Formen und anorganische Verbindungen toxischer als organische wie z.B. methylierte Arsenverbindungen /1, 8/. Obwohl die Affinität von Arseniten (As III) zur Bindung an Disulfide höher ist als die von Arsenaten (As V) und dies eine wichtige Rolle für die Toxizität der Arsenite spielt, besteht auch eine positive Korrelation zwischen Toxizität und Löslichkeit. Arsenate sind besser löslich als Arsenite. Zur Elimination der toxischeren Arsenite, z.B. aus dem Grundwasser, müssen diese erst durch Sauerstoff oxidiert werden. Arsentrioxid und der farblose, knoblauchartig riechende Arsenwasserstoff und 2-Chlorvinyldichlorarsin sind hochtoxisch /9/. Arsenwasserstoff kommt nicht in der natürlichen Umgebung vor, sondern wird absichtlich oder versehentlich vom Menschen hergestellt. Eine weitere Quelle ist die bakterielle Produktion.

Die Toxizität von elementarem As und organischen Verbindungen von As ist gering, z.B. von Arsenzucker oder Arsenobetain, die in nennenswerte Mengen in den Meeresorganismen vorkommen.

Die Toxizität der verschiedenen Formen von As ergab bei Ratten folgende letale Dosen in mg/kg Körpergewicht: Arsenite 1,5, Arsenate 5, Monomethylarsinat 50 und Dimethylarsinat 500 /8/.

Die Konversion von As (III) zu As (V) und umgekehrt erfolgt in der Umwelt chemisch oder biologisch. So reduzieren Bakterien und Phytoplankton Arsenat zu Arsenit und umgekehrt. Auch bilden viele Organismen organische Verbindungen des As durch Methylierung, ein Vorgang der vorwiegend im Boden und Gewässern stattfindet. Im menschlichen Organismus werden As (V)-Verbindungen zu As (III)-Verbindungen transformiert, diese dann zu weniger toxischen Metaboliten methyliert und renal ausgeschieden.

Im Grundwasser liegt As als Arsenit oder Arsenat vor. Nach Aufnahme von Arsenat durch Trinken von Wasser wird Arsenat relativ rasch in Arsenit umgewandelt. Das erfolgt entweder nicht enzymatisch durch Glutathion als Elektronendonator oder enzymatisch katalysiert durch die Glutathion S-Transferase.

Die toxische Wirkung von As beruht auf einer Verminderung der zellulären Energiegewinnung durch Hemmung mitochondrialer Enzyme und Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung. Die wesentlichen toxischen Effekte von As resultieren aus dem Vermögen mit Sulfhydrilgruppen von Proteinen und Enzymen zu reagieren und Phosphor in biochemischen Reaktionen zu ersetzen /7/.

11.3.5.3 Labordiagnostik

Die Bestimmung von As im Blut und Urin ist sowohl zur Beurteilung der akuten als auch der chronischen Intoxikation mit As geeignet. Wiederholte Messungen geben einen Hinweis auf die chronische Exposition und deren Änderung über die Zeit. So zeigten in der Health Effects of Arsenic Longitudinal Study (HEALS) die basalen Urinwerte eine gute Korrelation zu den basalen Blutwerten bei chronisch mit As belasteten Personen. Die Ausscheidungswerte im Urin waren ein guter Marker der Verlaufsbeurteilung und fluktuierten nur gering /10/.

Eine akute Intoxikation mit As liegt gewöhnlich vor, wenn im Spontanurin die Konzentration über 50 μg/l (665 nmol/l) beträgt und im 24 h Urin die Ausscheidung über 100 μg (1.330 nmol) /11/. Die Differenzierung der Ausscheidung in anorganisches und organisches As ist ebenso wichtig wie die Quantifizierung des Gesamt-As, da somit eine Beurteilung der Toxizität und Mobilität des As im Organismus möglich ist. So ist die Toxizität vieler organischer Verbindungen von As die in nennenswerten Mengen in Meeresorganismen vorkommen nur gering. Nach Verzehr dieses sogenannten Fischarsens, werden keine Vergiftungserscheinungen nachgewiesen /12/. Die Ernährung einige Tage vor der Untersuchung ist jedoch bei der Bewertung der Ausscheidung zu berücksichtigen, denn bei überwiegender Zufuhr von Meerestieren können relativ hohe Mengen an As im Urin vorkommen und eine chronische Vergiftung vortäuschen. So betrug die As-Ausscheidung nach einer -Mahlzeit mit Meeresfrüchten 291 ± 267 μg/l, aber einige Tage später nur noch 9 ± 12 μg/l /13/.

Bei einer geringen Exposition sind Änderungen der Konzentration von As im Blut zu gering oder nur flüchtig, und deshalb ist die Untersuchung im Urin diagnostisch besser verwertbar /14/.

Akute Intoxikation

Erfolgt keine sofortige intensive Therapie, sind orale As₂O₃-Dosen von 70–180 mg innerhalb von 1 h tödlich /15/. Ist der Mensch subfatalen Dosen von As ausgesetzt, ist der Zeitraum bis zum Auftreten von Symptomen von der Dosierung, dem Weg der Aufnahme und der Gesundheit der jeweiligen Person abhängig /1/. Die Symptome sind Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall. Neurologische Beschwerden können sich mehrere Stunden nach der Aufnahme von As in Form einer zentralen Symptomatik (Schwäche, Delirium, Enzephalopathie) entwickeln oder erst 2 Wochen nach der akuten Exposition in Form einer peripheren symmetrischen sensorischen Neuropathie, vergleichbar dem Guillain-Barré Syndrom. Die wesentlichen Beschwerden sind Parästhesien, Taubheitsgefühl und Schmerzen, insbesondere in den Fußsohlen. Die Untersuchung der suralen Nerven zeigt eine axonale Degeneration /11/.

Chronische Intoxikation

Die chronische Aufnahme niedriger oder moderater Mengen an As kann über das Trinkwasser, durch industriell bedingte Unfälle, am Arbeitsplatz oder durch die Umgebung bedingt sein. Oft entwickelt sich bei einem Teil der Personen eine gewisse Toleranz. Bei einer längerfristigen chronischen Intoxikation mit As zeigen sensitive Personen charakteristische Symptome bei einer täglichen oralen Aufnahme von mehr als 20 μg/kg Körpergewicht, während andere bei einer täglichen Aufnahme von bis zu 150 μg/kg Körpergewicht noch keine Symptome aufweisen /16/.

Die ersten klinischen Symptome einer langzeitigen chronischen Belastung mit As, im englischen Sprachgebrauch auch als Arsenicosis bezeichnet, sind Diskoloration der Haut, Verdauungsstörung und Magenkrämpfe. Die Langzeiteffekte des anorganischen As sind vielfältig und betreffen Erkrankungen von Haut, Lungen und Nieren, Leber, kardiovaskulär und peripher vaskuläre Erkrankungen, das Reproduktionssystem, neurologische Krankheiten und Karzinome. Das European Chemicals Bureau und die US Environmental Protection Agency haben As als Kanzerogen in 2007 anerkannt.

Obwohl die für die Gesundheit schädliche Wirkung hoher Konzentrationen von As im Trinkwasser (über 300 μg/l) dokumentiert ist, sind die chronische Erkrankungen verursachenden Wirkungen niedriger bis moderater Konzentration (10–300 μg/l) nicht allein dem As anzurechnen. Es müssen auch Faktoren des Lebensstils wie Zigarettenrauchen, der Body mass index und genetische Faktoren mit Einfluss auf den Stoffwechsel von As mit einbezogen werden /10/. Erkrankungen durch akute und chronische Intoxikation mit As sind aufgeführt in Tab. 11.3-1 – Erkrankungen und Zustände bei akuter und chronischer Arsenintoxikation.

Therapie

Die Therapie der Intoxikation mit As besteht vor allem in einer Beschleunigung seiner Elimination, verbunden mit der Reaktivierung blockierter Enzyme, durch die Verabreichung eines Antidots (Dimercaptopropanol, BAL).

11.3.6 Hinweise und Störungen

Untersuchungsmaterial

Eine chronisch hohe Zufuhr von As spiegelt sich auch in den Haaren wider. Da die Bestimmung in diesem Untersuchungsgut noch ungenügend validiert ist, hat der gemessene Wert nur eine orientierende Aussagekraft für die Organbelastung.

Stabilität

Lagerung bei 4 °C oder tiefgefroren (–20 °C) bis zu 2 Monate möglich. Additiva sind nicht erforderlich /17/.

11.3.7 Pathophysiologie

Lösliche Salze des As werden zu 95 % nach der Aufnahme rasch absorbiert, mono- und dimethylierte Produkte wahrscheinlich zu einem geringeren Anteil. Nach Absorption erfolgt die Verteilung im Organismus rasch und As wird von den Zellen aufgenommen. Die Aufnahme trivalenter Verbindungen des As erfolgt über den Aquaglykoporin vermittelten Transport, die pentavalenten Arsenate werden durch Phosphattransporter in das Zellinnere gebracht. As akkumuliert in Haaren, Nägeln und der Haut, gelangt aber auch in die Plazenta, die Muttermilch und über den Liquor cerebrospinalis in das Gehirn /1, 5, 17/.

Die Detoxifikation erfolgt durch Transformation von anorganischem in organisches As und Reduktion des pentavalenten in trivalentes As in der Leber und im Blut. Diese Reaktion kann nicht enzymatisch über den Elektronendonator Glutathion erfolgen oder enzymatisch katalysiert durch die Glutathion-S-Transferase. Die Metabolisierung erfolgt weiterhin durch Methylierung von dreiwertigen Arsenverbindungen, katalysiert durch die As(III)-Methyltransferase die S-Adenosylmethionin (SAM) als Methyldonator einsetzt. Die Addition einer Methylgruppe an Arsenite führt zur Synthese von pentavalentem Mononmethylarseniten (MMA). Das pentavalente MMA wird durch Glutathion sofort wieder zu trivalentem MMA reduziert. In einem weiteren Schritt wird trivalentes MMA zu Dimethylarseniten (DMA) methyliert. Nicht alle Methylierungsschritte enden im DMA, sondern auch in anderen Metaboliten wie in Trimethylarsenit oder Trimethylarsinoxid.

Die Ausscheidung von As haltiger Verbindungen erfolgt über die Nieren. DMA ist der wesentliche Metabolit. Im Urin werden typischerweise 60–80 % DMA, 10–20 % MMA und 10–30 % anorganisches As ausgeschieden. Spezifische einzelne Nukleotidpolymorphismen der As(III)-Methyltransferase führen zu einer Reduktion der DMA-Ausscheidung um 50 %.

Viele Metalle wie As, Cadmium Blei und Quecksilber haben eine Affinität zu Sulfhydrilgruppen und können die Proteinstruktur verändern. Es resultiert daraus eine Minderung der Aktivität von Enzymen, die in den Enegiemetabolismus, die Synthese von DNA und deren Reparatur involviert sind. As wird anstatt des Phosphats in energiereiche Verbindungen wie ATP eingebaut, dadurch steht dem Stoffwechsel weniger Energie zur Verfügung, z.B. für die Glucoseaufnahme der Zelle, die Glukoneogenese, die Fettsäureoxidation und die Bildung von Glutathion.

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11.4 Blei (Pb)

Lothar Thomas

Pb ist ein weiches an seiner Schnittfläche weiß glänzendes Metall. Der Anteil von Pb am Aufbau der Erdkruste beträgt 2 × 10^–4 Prozent. In seinen Verbindungen ist Pb zwei- oder vierwertig, wobei die Oxidationsstufe +2 vorherrscht. Pb(IV)-Derivate sind starke Oxidationsmittel. Das wichtigste Mineral ist PbS (Bleiglanz). Weiterhin kommt Pb mineralisch vor als Carbonat, Chromat, Molybdat, Phosphat und Wolframat.

11.4.1 Indikation

Verdacht auf akute oder chronische Bleivergiftung bei:

• Oraler Aufnahme von Bleiverbindungen aus akzidentellen Gründen.
• Berufstätigen an Arbeitsplätzen mit hoher Exposition, z.B. in Schmelzhütten, Bleiraffinerien und der bleiverarbeitenden Industrie.
• Anwohnern stark umweltbelasteter Regionen.
• Patienten mit klinischer Symptomatik, die auf eine akute oder chronische Bleivergiftung hinweist.

11.4.2 Bestimmungsmethode

Elektrothermale Atomabsorptionsspektrometrie (ET-AAS) /1/.

11.4.3 Untersuchungsmaterial

• Vollblut (Lithium-Heparinat oder EDTA): 1 ml
• Urin, zur Untersuchung der Pb-Last im Pb-Mobilisierungs-Test (Durchführung und Interpretation siehe Tab. 11.4-1 – Blei-Mobilisierungs-Test): 5 ml

11.4.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 11.4-2 – Referenzbereiche für Blei.

11.4.5 Bewertung

In den westlichen Industrienationen ist die Konzentration von Pb in der Umwelt und im Blut der Bevölkerung als Folge von Maßnahmen des Umweltschutzes in der Arbeitswelt und dem Verbot des Zusatzes von Pb zu Kraftstoffen erheblich gesunken. Das zeigen die Daten des Umweltsurvey der Bundesrepublik Deutschland und die National Health and Nutrition Examination Survey study in den USA.

11.4.5.1 Umwelt-Survey 1998 der BRD

Im Blut wurden Konzentrationen des Pb von unter 4 bis 380 μg/l (0,02 bis 1,82 μmol/l) mit einem geometrischen Mittel von 30,7 μg/l (0,15 μmol/l) gemessen /2/. Basierend auf diesem Survey wurden die Referenzwerte abgesenkt. Einflussgrößen des Werts von Pb im Umwelt-Survey waren:

• Alter (Zunahme der Werte in den Altersklassen 18–19 J. bis 50–59 J.).
• Hämatokrit (positive Korrelation zwischen Konzentration an Pb im Blut und Hämatokrit).
• Häufigkeit des Konsums von Bier, Sekt und Obstwein (Zunahme des Werts an Pb mit der Häufigkeit des Konsums).
• Der Gehalt des häuslichen Trinkwassers an Pb.

Schwellenwerte der Konzentration an Pb, ab denen eine Intoxikation vorliegen kann sind:

• Bei Frauen im gebärfähigen Alter und Kindern: Ab 100 μg/l (0,48 μmol/l).
• Bei Männern und Frauen über 45 J. ab 150 μg/l (0,72 μmol/l).

11.4.5.2 National Health and Nutrition Examination Survey study der USA

Die Pb-Konzentration im Blut betrug in den Jahren 1976–88 im Mittel 131 μg/l (0,63 μmol/l) )und 1999–2002 nur noch 16 μg/l (0,08 μmol/l). Personen mit höheren Werten als das Mittel hatten ein höheres Alter, waren männlichen Geschlechts, Raucher oder wohnten in Wohnungen mit Pb-belastetem Trinkwasser. Nach der Biomonitoring Study of Lead in New York City /5/, bei der das geometrische Mittel der Pb-Konzentration im Blut 17,9 μg/l (0,09 μmol/l) betrug, hatten Raucher einen Wert von 24,9 μg/l (0,12 μmol/l), in der Baubranche Tätige von 28,6 μg/l (0,14 μmol/l) und chinesische Migranten 24,9 μg/l (0,12 μmol/l).

11.4.5.3 Stoffwechsel von Blei 

Stäube und Verbindungen von Pb werden vorwiegend über die Atemwege aufgenommen (70–100 %) und geringer durch intestinale Aufnahme (5–20 %). Bei einer Teilchengröße unter 1 μm beträgt die inhalative Absorption etwa 90 %. Die enterale Absorption hängt von der physikochemischen Beschaffenheit des Pb ab (metallisch, anorganische oder organische Verbindung) und dem Gehalt anderer Kationen wie Ca²⁺, Fe²⁺ und Zn²⁺ und beträgt 11 % bei Erwachsenen. Lipophiles Pb wie das Antiklopfmittel Tetraethylblei wird gut über die Haut aufgenommen. Die Konzentration an Pb steigt nach Exposition im Blut rasch an, wird aber innerhalb von 100 Tagen in den Knochen und Geweben abgelagert.

Nach Aufnahme von Pb in den Organismus ist der Ablauf wie folgt: Im Blut ist 99 % des Pb in den roten Blutzellen gebunden, vorwiegend an das Enzym δ-Aminolävulinsäure-Dehydrogenase (δ-ALAD). Pb verteilt sich innerhalb von 100 Tagen in die Gewebe, die Halbwertszeit von Pb im Blut ist 35 Tage, im Gehirn 2 Jahre und im Skelettsystem, das 90 % des Pb speichert, 4–20 Jahre. Im kortikalen Knochen ist Pb länger gespeichert als im trabekulären. Metallisches Pb wird zu 75 % über die Nieren, zu 15 % über die Galle und zu 10 % über Haare und Nägel eliminiert /6/.

11.4.5.4 Klinische Symptome

Die klinischen Symptome einer Intoxikation mit Pb sind Anämie, Neuropathie, Nephropathie, Störungen des Gastrointestinaltraktes, Störungen der Reproduktion und kardiovaskuläre Effekte. In der Nurses Health Study hatten Frauen mit der höchsten Konzentration an Pb in der Tibia häufiger eine frühe Menopause (< 45 J.) als diejenigen mit der niedrigsten Konzentration an Pb (Odds ratio 5,3) /7/. Klinische Befunde bei zunehmender Konzentration an Pb im Blut und im Pb Mobilisierungstest zeigt Tab. 11.4-3 – Störungen in Abhängigkeit von der Bleimenge im Blut und Urin.

Erkrankungen und Symptome bei Intoxikation mit Pb siehe Tab. 11.4-4 – Erkrankungen und Zustände bei Bleiintoxikation.

11.4.5.5 Labordiagnostik

Bestimmung von Pb im Vollblut

Die Bestimmung ermöglicht die Diagnose einer fortwährenden Aufnahme von Pb und beurteilt die Quantität der Exposition in den letzten 35 Tagen. Untersuchungen im Urin machen keine Aussage zur Expositionsquantität, es sei denn im Pb-Mobilisierungs-Test /6/.

Supplementäre Untersuchungen und Befunde

Pb hemmt drei wichtige Enzyme der Hämoglobinsynthese (δ-Aminolävulinsäure-Dehydrogenase, Koprogenase, Ferrochelatase), somit ergeben sich bei Belastung mit Pb folgende Befunde /6/:

• Abnahme der Aktivität der δ-Aminolävulinsäure-Dehydrogenase in Erythrozyten (unter 10 % der normalen Aktivität).
• Zunahme des Gehalts an freiem Protoporphyrin in Erythrozyten (über 500 mg/l Vollblut).
• Zunahme der renalen Ausscheidung von δ-Aminolävulinsäure (über 20 mg/l).
• Zunahme der renalen -Ausscheidung von Koproporphyrin III (über 0,5 mg/l).
• Basophile Tüpfelung der Erythrozyten (Tüpfelzellen über 100 auf 1 Mio. Erythrozyten).
• Veränderung im Blutbild: Hypochrome Anämie, Anisozytose, Poikilozytose /8/.

Pb-Mobilisierungs-Test

Die Konzentration von Pb im Blut und der Pb-Mobilisierungs-Test korrelieren im Steady state, insbesondere wenn die Belastung mit Pb nicht zu lang zurückliegt. Bei länger zurückliegender Exposition von Pb sind etwa 90 % des gesamten Körperbestands an Pb im Skelettsystem und die Werte von Pb im Vollblut nicht mehr aussagekräftig. Normale Werte von Pb im Blut lassen nicht den Ausschluss einer Bleivergiftung zu. Eine Abschätzung der Belastung ist vermittels des Pb-Mobilisierungstests unter Anwendung von Chelatbildnern möglich. Im Urin lassen sich nach Gabe eines Chelatbildners erhöhte Körperdepots erkennen. Die Elimination von PB aus dem Knochen ist stärker bei erhöhtem Knochenstoffwechsel, z.B. in der Schwangerschaft /6/.

Haaranalysen sind wegen der hohen Kontaminationsgefahr diagnostisch unbrauchbar. Eine chronische Exposition kann durch die Bestimmung von Pb in ausgefallenen Milchzähnen oder durch Röntgenspektrometrie der Röhrenknochen ermittelt werden.

Therapieempfehlung

Die forcierte Ausscheidung von Pb mit Chelatbildnern, wie CaNa₂-EDTA, Dimercaptopropansulfat (DMPS) oder 2,3 Dimercaptosuccinat (Succimer) erhöht die renale Ausscheidung um das 25–30 fache. Sie wird begonnen bei einer Intoxikation von Pb mit Werten im Blut über 400 μg/l (1,9 μmol/l) /9/. Von der Deutschen Gesellschaft für Arbeitsmedizin und Umweltmedizin wird eine forcierte Ausscheidung empfohlen, wenn die Konzentration von Pb bei Frauen 150 μg/l (0,72 μmol/l) und bei Männern 250 μg/l (1,2 μmol/l) überschreitet /10/. Das United Center for Disease Control der USA empfiehlt bei Kindern eine forcierte Ausscheidung von Pb bei Konzentrationen ab 450 μg/l (2,16 μmol/l).

11.4.6 Hinweise und Störungen

Blutentnahme

Die Blutentnahme soll mit metallfreien Lithiumheparinat- oder EDTA-haltigen Abnahmebestecken erfolgen.

Haarmineralanalyse

Eine chronisch hohe Zufuhr von Pb spiegelt sich auch in Haaren wider. Bei diesem Untersuchungsmaterial können jedoch Kontaminationen der Probe bei der Aufarbeitung und toxische Gehalte an Pb im Haar nicht unterschieden werden.

Einflussgrößen

Der Gehalt von Pb im Blut nimmt bei Exsikkose mit Erhöhung des Hämatokrits zu.

Bestimmung im Urin

Unvollständige Sammlung, Kontamination, Ablagerung von Pb Salzen, Absorption von Pb an Gefäßwände mit polaren Eigenschaften und führen zu fälschlicherweise niedrigen Werten.

11.4.7 Pathophysiologie

Die nicht beruflich bedingte Aufnahme von Pb erfolgt inhalativ oder peroral durch Kontamination von Luft- und Nahrungsmitteln. Pb wird in der Lunge zu 30–50 % und intestinal zu 5–20 %, in Abhängigkeit von den Nahrungsbestandteilen, resorbiert. Calcium, Zink, Phosphat und Phytate hemmen die Aufnahme. So kann z.B. bei Nahrungskarenz die Absorption von Pb auf bis zu 60 % der zugeführten Menge an Pb ansteigen /6/.

Pb hat eine hohe Affinität zu SH-Gruppen von Cystein, der Aminogruppe von Lysin, den Carboxylgruppen von Glutamat und Aspartat, sowie der Hydroxylgruppe von Tyrosin. Von den zellulären Strukturen reagieren Mitochondrien am empfindlichsten auf Pb.

Nach Aufnahme in die Zirkulation wird Pb schnell vom Plasma in die Erythrozyten aufgenommen und an die δ-ALAD gebunden. Die Bindungskapazität der roten Blutzellen für Blei ist so hoch, dass sie auch bei schwerer Pb Vergiftung nicht gesättigt werden kann. Von den roten Blutzellen aus verteilt sich Pb in Leber, Nieren und Gehirn. Mit einer Halbwertszeit von etwa 30 Tagen wird Pb aus diesen Geweben abgegeben, teilweise renal eliminiert oder im Skelett als Pb-Phosphat deponiert. Der Gehalt des Skelettsystems an Pb nimmt mit dem Alter zu und beträgt zwischen 70 % der Gesamtlast an Pb bei Kindern und 90 % bei Erwachsenen.

Die renale Ausscheidung von Pb ist verzögert bei schwerer Niereninsuffizienz, was bei der forcierten Elimination von Pb durch Chelatbildner beachtet werden muss. Der Übertritt von Pb aus dem Knochen ist erhöht bei Aktivierung des Knochenstoffwechsels wie das bei Hyperparathyreoidismus, Immobilisation und in der Schwangerschaft der Fall ist.

Die enterale Aufnahme von Pb und die Pb Aufnahme der roten Blutzellen ist in Gegenwart von Eisen vermindert, da beide Elemente wahrscheinlich durch den gleichen Metallionentransporter in die Zelle gelangen. Eisenmangel hat deshalb einen potenzierenden Effekt auf die Aufnahme von Pb.

Pb hat eine hemmende Wirkung auf die Hämsynthese, deren Störung im wesentlichen durch die Einwirkung von Pb auf die Mitochondrienmembran verursacht wird. Häm ist sowohl der Sauerstoffträger in den roten Blutzellen, als auch das respiratorische Pigment im Cytochrom c-System aller Zellen. Die Synthese von Häm beginnt in den Mitochondrien und endet dort, Zwischenschritte laufen im Zytoplasma ab. Pb stört die Hämsynthese durch Hemmung der δ-ALAD und der Ferrochelatase /22/. Erstere ist ein zytoplasmatisches, letztere ein mitochondriales Enzym.

Hemmung der δ-ALAD

Dieses Enzym katalysiert im ersten Schritt der Hämsynthese die Kondensation von zwei Molekülen δ-ALAS zu Porphobilinogen. Siehe auch Abb. 14.6-1 – Erster Schritt in der Biosynthese von Häm. Die halbmaximale Hemmung der δ-ALAD erfolgt bei einer Konzentration des Pb im Blut von 160 μg/l (0,77 μmol/l) und eine 90 %ige Hemmung bei 550 μg/l (2,64 μmol/l) /24/. Das metabolische Ergebnis der Hemmung von δ-ALAD ist die Anreicherung von δ-ALAS und ihre vermehrte Ausscheidung im Urin. Die erhöhte Konzentration von δ-ALAS führt zu neurologischen Symptomen. Die Aktivität der δ-ALAD ist von der Integrität der SH-Gruppen und der Zinkzufuhr abhängig, denn ein Molekül δ-ALAD enthält ein Molekül Zink. Durch die Verabreichung von Zink kann die Hemmung der δ-ALAD aufgehoben werden.

Hemmung der Ferrochelatase

Das Enzym katalysiert den letzten Schritt der Hämsynthese, den Einbau von Eisen in den Protoporphyrinring. Siehe Abb. 14.6-2 – Biosynthese von Häm: Enzymstörungen bei Porphyrien. Durch Hemmung dieses Schritts kommt es zum Einbau von Eisen freiem Protoporphyrin in die für das Häm vorgesehenen Taschen der roten Blutzellen. Liegt gleichzeitig ein Eisenmangel vor, erfolgt der Einbau von Zinkprotoporphyrin. Da das Protoporphyrin relativ fest an das Hämoglobin gebunden ist, erfolgt keine Diffusion aus den roten Blutzellen in das Plasma und damit nicht in die Haut. Patienten mit Vergiftung an Pb haben deshalb im Unterschied zu denjenigen mit erythropoetischer Protoporphyrie keine Photosensitivität der Haut /21/. Der Anstieg des erythrozytären Protoporphyrins ist abhängig von der Konzentration des Pb im Blut und bei Werten über 500 μg/l (2,4 μmol/l) beträgt die Konzentration des Protoporphyrins über 2.500 μg/l Erythrozyten /25/.

Hemmung der osmotischen Resistenz der Erythrozyten

Die Verminderung der osmotischen Resistenz der Erythrozyten beruht auf einer Hemmung der Na⁺-K⁺–ATPase der Erythrozytenmembran durch Pb, wodurch ein erheblicher K⁺-Efflux aus den Erythrozyten erfolgt. Deren basophile Tüpfelung resultiert aus der Ablagerung von Mitochondrienresten und ribosomaler DNA. Ursache ist die Hemmung der Pyrimidin 5’ Nukleotidase der roten Blutzellen durch Pb. Das Enzym spaltet nach Ausstoßung des Zellkerns die verbleibenden Nukleotidketten in kleine Fragmente /26/.

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11.5 Cadmium (Cd)

Lothar Thomas

Cd ist ein Element der II. Nebengruppe im Periodensystem, der Zinkgruppe. Es handelt sich um ein seltenes Schwermetall, das am Aufbau der Erdkruste nur zu 1 × 10^–5 Prozent beteiligt ist. Im Boden ist Cd mit etwa 0,1 ppm enthalten. Cd findet sich in der Natur vorwiegend als begleitendes Element des Zinks, z.B. als Zinkblende (Sphalerit) oder Zinkspat (Smithonit). Reine Cd-Minerale wie Cd-Blende (Greenockit, CdS), Monteponit (CdO) und Otavit (CdO₃) sind weniger häufig.

11.5.1 Indikation

• Verdacht auf akute oder chronische meist inhalative Vergiftung von Cd am Arbeitsplatz /1/.
• Cd wird in folgenden industriellen Produkten verwendet: Nickel-Cd Batterien, in der Plastikindustrie zur Stabilisierung von Polyvenylchlorid, zur Belegung von Maschinenteilen und Legierungen, für Pigmente (Cd-Gelb) und als Kontrollstäbe für Nuklearreaktoren.
• Verdacht auf chronische Cd-Belastung in Gegenden mit Cd-belasteten Böden.
• Bei Rauchern.

11.5.2 Bestimmungsmethode

Elektrothermale Atomabsorptionsspektrometrie /2/.

11.5.3 Untersuchungsmaterial

• Vollblut (Lithiumheparinat): 1 ml, metallfreies Abnahmesystem
• 24 h Sammelurin (Volumen angeben): 10 ml
• Spontanurin und Bezug der Ausscheidung von Cd auf die Ausscheidung von Creatinin

11.5.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /3/ und Tab. 11.5-1 – Referenzbereich für Cadmium.

11.5.5 Bewertung

Cd ist schädigend, sowohl bei der Einatmung von Dämpfen, als auch bei enteraler Aufnahme und kann akute und chronische Intoxikationen auslösen. Verteilt in der Umgebung verbleibt Cd in den Böden und Sedimenten für Jahrzehnte. Die wesentliche toxische Eigenschaft von Cd ist seine lange Halbwertszeit im menschlichen Organismus, besonders in den Nieren, aber auch der Leber und den Lungen. Zusätzlich zu seinen starken kumulativen Eigenschaften wirkt Cd toxisch, da es biologische Systeme zerstört, gewöhnlich in Mengen, die deutlich unter denen anderer toxischer Metalle liegen.

Cd wird angewendet in der Stahlindustrie bei der Herstellung von Korrosionsüberzügen, in der Plastikherstellung, ist eine Komponente von Batterien und gelangt auch über Düngemittel in die Luft. Die tägliche, nicht durch den Arbeitsplatz bedingte Belastung, beruht auf der Aufnahme von Cd-belasteten Nahrungsmitteln und Wasser. Die Europäische Union hat die Verwendung von Cd haltigen Farbstoffen verboten /1/.

Wird es durch Pflanzen aufgenommen, gelangt es in die Nahrungskette und akkumuliert im Organismus.

Cd-Oxid im Zigarettenrauch und industriell ausgestoßenen Dämpfen kontaminiert die Umgebung und hat eine relativ hohe Bioverfügbarkeit. Aber die meiste unbemerkte Gefahr von Cd ist seine lange Halbwertszeit von 17–30 Jahren im Organismus /4/. Besonders belastet werden die Nieren, aber auch andere Organe wie die Leber und das Skelett. Die Schädigung von Organen durch Cd erfolgt durch deutlich niedrigere Konzentrationen als bei anderen toxischen Metallen.

Die Belastung mit Cd wird ermittelt durch Bestimmung der Konzentration von Cd im Blut und die Ausscheidung von im Urin. Die Konzentration von Cd im Blut weist auf eine kürzlich erfolgte Exposition hin, die Ausscheidung im Urin auf eine Belastung mit Cd.

11.5.5.1 Akute Vergiftung mit Cadmium

Die akute Cd-Vergiftung ist meist inhalativ bedingt und führt zur Irritation der Atemwege mit Grippe-ähnlichen Symptomen und/oder pulmonalen Ödem (Tab. 11.5-2 – Umweltbelastung, Erkrankungsrisiko und Vergiftungen durch Cadmium).

11.5.5.2 Chronische Cadmiumbelastung

Die chronische Exposition von Cd kann Nierenerkrankung, Anämie, Osteoporose und Knochenfrakturen verursachen. Auch wurde Cd als Karzinogen klassifiziert /5/. Die chronische Belastung mit Cd erfolgt in der Regel durch die Nahrung und insbesondere durch additives Rauchen. Die höchsten Gehalte an Cd haben tierische Innereien, Schellfisch, Muscheln und Austern. Die normale tägliche Aufnahme von Cd mit der Nahrung beträgt 10–20 μg. Zigarettenrauchen ist eine zusätzliche Belastung. Da eine Zigarette 1–2 μg Cd enthält, führt das tägliche Rauchen von einem Päckchen zu einer Cd Aufnahme, die derjenigen der Nahrungsaufnahme entspricht /4, 5/.

Die Absorption von oral aufgenommenen Cd beträgt 5 % und nimmt auf 15 % bei Patienten mit Eisenmangel zu. Wird Cd als Rauch oder Partikel über die Atemwege aufgenommen, beträgt die Absorption 10–50 %, bei Tabakrauch etwa 10 %.

Die Belastung des Organismus mit Cd, die bei der Geburt vernachlässigbar ist, erhöht sich kontinuierlich bis zum Alter von 60–70 J. nimmt aber dann ab. Bei niedriger Cd Exposition ist der Knochen der wesentlich Focus und ist stärker betroffen als die Nieren. Die Proteinurie korreliert nur schwach mit einer niedrigen Belastung an Cd /5/.

Cd akkumuliert in der Leber und den Nieren, da in diesen das Bindungsprotein Metallothionein gebildet wird. Bei Personen mit geringer Umweltbelastung durch Cd können die Nieren bis zu 50 % des gesamten Cd des Organismus enthalten. Die Menge des täglich mit dem Urin ausgeschiedenen Cd ist sehr niedrig und beträgt 0,005–0,01 % der Gesamtkörper-Belastung an Cd /4/. Für Cd ist eine existierende Dosis-Wirkungs-Beziehung gut dokumentiert. Die in der Niere gespeicherte Cd Menge kann nicht invasiv geschätzt werden, jedoch wenn als Surrogatmarker die Ausscheidung von Cd im Urin bestimmt wird. Ein Cd Wert im Urin von 5 μg/g Creatinin gilt als oberster Grenzwert der tolerierbaren Belastung an Cd am Arbeitsplatz in vielen Ländern.

Cd permeiert kaum die Plazenta und die Liquorschranke, wodurch weder der Foetus noch das Gehirn einer Schädigung ausgesetzt sind. Zur chronischen Belastung mit Cd siehe auch Tab. 11.5-2 – Umweltbelastung, Erkrankungsrisiko und Vergiftungen durch Cadmium.

11.5.6 Hinweise und Störungen

Untersuchungsmaterial

Indikatoren einer Belastung des Körpers mit Cd sind die Konzentrationen in Vollblut und Urin. Die Haaranalytik erlaubt lediglich orientierende Aussagen, da zwischen dem Gehalt in Haaren und der Belastung von Organen, wie Leber und Niere, eine unbefriedigende Korrelation besteht.

Referenzbereich

Die Referenzwerte für Cd in den Untersuchungsmaterialien variieren und sind abhängig von der geographischen Region, aus der das untersuchte Kollektiv stammt und auch von der Bestimmungsmethode.

Haarmineralanalyse

Eine chronisch hohe Belastung mit Cd spiegelt sich in den Haaren wider. Bei diesem Untersuchungsmaterial können jedoch eine Kontamination der Probe bei der Aufarbeitung und toxische Cd-Gehalte im Haar nicht unterschieden werden. Der Gehalt hat wenig Aussagekraft für die Organbelastung.

11.5.7 Pathophysiologie

Cd hat keine physiologische Funktion und der Organismus hat keine speziellen Mechanismen für seinen Transport und die Homöostase entwickelt. Cd gelangt in die Gewebe über Transportmechanismen, die für essentielle Metallionen wie Zn²⁺, Fe²⁺, Mn²⁺ und Ca²⁺ ausgebildet wurden. Viele Wirkungen von Cd im Organismus resultieren aus der Interaktion mit diesen Metallen, insbesondere mit Zn. Cd und Zn binden im Organismus an Makromoleküle, primär über Schwefel (S)-, Sauerstoff (O)- und Stickstoff (N)-Atome. Beide Metalle haben eine hohe Affinität zu Metallothionein (MT), Proteinen und Enzymen die SH-Gruppen tragen, aber die Affinität von Cd ist höher als die von Zn /6/.

Die enterale Absorptionsrate für Cd beträgt 3–7 %, kann aber um den Faktor 3–4 zunehmen bei Vorliegen einer Eisenmangelanämie. Die respiratorische Absorption von Cd beträgt etwa 40 %.

Im Blut wird Cd von den Erythrozyten transportiert oder gebunden an Albumin. Von dort wird Cd in die Hepatozyten übernommen und induziert die Synthese von MT, einem Cystin-reichen niedrigmolekularen Protein, das eine hohe Affinität für zweiwertige Metalle hat. Durch die Bindung an MT wird die Toxizität dieser Metalle erheblich reduziert /6/. Der MT-Cd-Komplex verlässt die Leber und gelangt über das Blut in die Nieren und wird dort glomerulär filtriert.

Im proximalen Tubulus wird der MT-Cd-Komplex von der Bürstensaummembran durch Pinozytose in die Tubuluszelle aufgenommen. Dort wird der Komplex degradiert und das frei werdende Cd wieder mit von der Tubuluszelle gebildetem MT komplexiert. Ist das tubuläre MT auf Grund erhöhter Cd-Belastung mit Cd saturiert kann freies Cd nicht länger gebunden werden und es resultiert eine Schädigung der Zelle. Geschädigte Zellen können nicht länger Cd aufnehmen, die Folge ist eine erhöhte renale Cd-Ausscheidung.

Das meiste Cd im Organismus befindet sich in der Leber, in der Regel verweilt es dort nur eine kurze Zeit, längerfristig ist es in den Nieren deponiert. Die Halbwertszeit beträgt dort 17–30 Jahre. Nur kleine Cd-Mengen werden mit dem Urin ausgeschieden.

Cd kann sich wie ein Östrogen verhalten und die Wirkung von 17β-Östradiol imitieren, in dem es an den Östrogenrezeptor bindet /1/.

Ein kausativer Mechanismus der toxischen Wirkung von Cd ist oxidativer Stress /7/. Es kommt zu einer Verarmung von Glutathion (GSH) und der Reduktion von Protein-gebundenen SH-Gruppen, woraus eine verstärkte Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS)wie das Superoxidanion (O₂^–.), Wasserstoffsuperoxid (H₂O₂) und Hydroxylradikalen (OH.) resultiert (siehe auch Beitrag 19.2 – Oxidativer Stress). Cd ist ein Redox stabiles Metall, die Radikalbildung kann deshalb nur indirekt erfolgen.

Einer der Mechanismen der zellulären Schädigung ist die Störung des antioxidativen Systems, insbesondere des Hepatozyten. Dieser hat einen hohen Gehalt an GSH, der aber durch die Bindung von Cd reduziert wird, wodurch eine Cd-induzierte Hepatotoxizität entsteht und auch andere Organe wie die Nieren vermindert mit GSH ausgestattet werden. Insbesondere die Mitochondrien sollen durch Cd geschädigt werden. Die daraus resultierende mitochondriale Dysfunktion führt zur Bildung von weniger Energie und die Balance zwischen dem antioxidativen System und der ROS-Bildung ist gestört. Die Folgen der mitochondrialen Schädigung sind vielfältig /8/. Der oxidative Stress nimmt zu, der Verlust des mitochondrialen Membranpotentials setzt Cytochrom c frei, die Aktivierung von Caspasen führt zur Apoptose und der Versuch der Zellen die dysfunktionellen Mitochondrien durch Autophagie zu entfernen führt zum autophagischen Zelltod oder zur Apoptose. Es wird vermutet, das Cd eine Zerstörung von Einzelstrang-DNA verursacht und somit die Synthese von Nukleinsäuren und auch von Proteinen stört /25/.

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11.6 Quecksilber (Hg)

Lothar Thomas

Hg zählt zu den Schwermetallen und ist das einzige bei Raumtemperatur flüssige Metall. In der festen Phase ist Hg weich und dehnbar, in der Gasphase liegt es in atomarer Form vor. Hg geht leicht Verbindungen mit Schwefel und Halogenen ein und oberhalb 300 °C reagiert es mit Sauerstoff unter Bildung von Quecksilber(II)-oxid (HgO). In seinen Verbindungen tritt Hg ein- und zweiwertig auf und viele Metalle reagieren mit Hg unter Bildung von Quecksilberlegierungen (Amalgame). Hg zählt zu den seltenen Elementen, da es in der Erdkruste nur mit etwa 1 × 10^–5 Prozent beteiligt ist. Das wichtigste Hg haltige Erz ist Zinnober (Cinnabarit, HgS). Für medizinische Fragestellungen ist es bei einer Intoxikation wichtig, in welcher Form Hg aufgenommen wurde:

• Als elementares Hg, in der sehr giftigen Dampfform.
• Als anorganisches Hg in Form eine Salzes, z.B. als Hg₂Cl₂ (Kalomel).
• In organischer Form, als Kohlenstoffverbindung wie z.B. Methylquecksilber (MeHg), das weniger toxisch ist als Quecksilberdampf.

11.6.1 Indikation

Verdacht auf chronische Vergiftung mit Hg bei:

• Personen mit Amalgamfüllung der Zähne.
• Hohem Fischverzehr.
• Inhalativer Aufnahme von Hg bei Berufstätigen an Arbeitsplätzen mit hoher Exposition.
• Klinisch neurologischen und neuropsychiatrischen Symptomen.

Verdacht auf akute Intoxikation mit Hg:

• Bei Symptomen wie Atemnot, Brustschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Gelenkschwellungen, in Kombination mit einem Arbeitsplatz-bezogenen Umgang mit Hg.

11.6.2 Bestimmungsmethode

Prinzip: Hg²⁺ der Probe werden quantitativ an mit Sodium dodecyl Sulfat (SDS) überzogenem Chromosorb adsorbiert, bedingt durch die Komplexierung mit 2-Mercaptobenzoxazol. Dann werden die anhaftenden Hg²⁺ von der Säule abgelöst mit minimalen Mengen 2 molarer Salpetersäure in Aceton. Die freigesetzte Lösung wird mit der Kaltdampf-Absorptions-Spektrometrie quantitativ bestimmt /1/.

11.6.3 Untersuchungsmaterial

• Heparinblut oder EDTA-Vollblut: 3 ml
• 24 h Sammelurin (Volumenangabe): 5 ml
• Spontanurin (Ausscheidung bezogen auf Creatinin): 5 ml
• Haarprobe

11.6.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /2/ und Tab. 11.6-1 – Referenzbereiche für Quecksilber.

11.6.5 Bewertung

Die Belastung der Bevölkerung mit Hg im Generellen und nicht speziell diejenigen, die im Arbeitsleben stehen, erfolgt im Wesentlichen durch die Nahrung, insbesondere durch den Verbrauch von Fisch. Global gesehen wird Fisch in vielen Ländern in einem großen Ausmaß konsumiert und der gesundheitliche Vorteil von Fisch als Nahrungmittel muss gegen Defekte in der neurologischen Entwicklung, insbesondere von Kindern, aufgewogen werden.

Hg reichert sich in der Nahrungskette an und große Fleisch fressende Fische wie Thunfisch, Hai und Schwertfisch können überhöhte Konzentrationen von Hg in ihren Geweben haben. Elementares Hg zerfällt nicht, wird nicht chemisch in der Umwelt umgesetzt und zirkuliert somit in den biologischen Systemen.

Eine weitere aber abnehmende Quelle von Hg sind Amalgamfüllungen der Zähne.

Die anthropogenische Belastung mit Hg beruht vorwiegend auf Hg Dämpfen, z.B. in Zahnarztpraxen, im Bergbau, beim Verhütten und in der industriellen Produktion (elektrische Geräte, Medizinprodukte) /3/. Thiomersal, ein Hg haltiges Konservierungsmittel wird noch in bestimmten Impfsuspensionen verwendet, ist aber bei Kindern verboten. Hg wird auch in medizinischen Produkten, Bleichmitteln und Ayurveda-Mitteln angewendet (Tab. 11.6-2 – Ursachen der Quecksilber-Belastung).

Die Route der Absorption und das Ausmaß sind von der Art des Hg abhängig /4/:

• Elementares Hg, z.B. aus Amalgamfüllungen ist toxisch /4/. Hg wird in Dampfform rasch über die Atemwege (Nasen- und Mundschleimhäute, alveolär) zu 100 % aufgenommen, aber kaum intestinal. Hg-Dampf ist im Blut zu 50 % im Plasma gelöst und die andere Hälfte an Erythrozyten gebunden. Deshalb und wegen seiner Lipophilie kann Hg-Dampf rasch vom Blut in die in Organe und über die Blut-Hirn-Schranke in das Gehirn gelangen. Die Halbwertszeit für Hg-Dampf im Blut beträgt nur 3 Tage.
• Die Aufnahme von anorganischen Hg ist abhängig von der Verbindung, aber generell gering. Die Halbwertszeit im Blut beträgt 40–60 Tage.
• Die intestinale Absorption von Methylquecksilber (MeHg) erfolgt nahezu komplett und wird nach Aufnahme zu 90 % in den Erythrozyten gebunden. Die Halbwertszeit von MeHg beträgt 60–90 Tage. In den Organen wird MeHg zu der toxischen Form Hg²⁺ oxidiert. MeHg, das in Fisch und anderen Meeresfrüchten bevorzugt an die Aminosäure Cystein gebunden vorkommt, ist weniger toxisch als Hg-Dampf.

Nach Aufnahme verteilt sich Hg über den gesamten Organismus, bevorzugt aber in das Zentralnervensysten und die Nieren. Die Ausscheidung ist gering und erfolgt über die Nieren und den Faeces.

11.6.5.1 Akute Quecksilbervergiftung

Die akute Vergiftung mit Hg in elementarer Form oder anorganischen Verbindungen ist selten /5/. Hg²⁺ verursacht bei oraler Einnahme Verätzungen im Magen-Darm-Trakt, die mit blutigem Erbrechen, Verlust von Elektrolyt- und Flüssigkeiten sowie Ödemen des Kehlkopfs einhergehen. Ein akutes Nierenversagen kann hinzukommen. Todesfälle werden bei Dosen über 3–5 mg/kg Körpergewicht beobachtet. Die akute Inhalation metallischer Quecksilberdämpfe führt zu Fieber, Kopfschmerzen, Bronchitis, interstitieller Pneumonie und Emphysem. Siehe auch Tab. 11.6-3 – Umweltbelastung, Erkrankungsrisiko und Vergiftungen durch Quecksilber.

11.6.5.2 Chronische Quecksilberbelastung

Die berufsbedingte, hauptsächlich inhalative Exposition von Hg-Dämpfen (metallisches Hg) ist in den letzten Jahren stark zurückgegangen /6/. Die natürliche Aufnahme des Elements ist 6–7 fach größer als die Aufnahme durch industrielle Emission /7/. Für die Menge, die der Mensch schadlos oral aufnehmen kann, wird von der WHO und der United States Environmental Protection Agency ein Grenzwert von 0,2 μg/kg Körpergewicht für die orale tägliche Aufnahme angegeben. In den Industrieländern wird dieser Grenzwert zu etwa einem Drittel erreicht, wobei gut eine Hälfte der Zufuhr von Hg auf den Konsum von Fisch zurück geht und die andere auf Füllungen der Zähne mit Amalgam. Da importierter Fisch in den USA zunehmend MeHg entält wurde von dem Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives der Grenzwert für die wöchentliche Aufnahme auf 1,6 μg/kg Körpergewicht festgelegt..

Chronische Vergiftungen zeigen Symptome wie Übelkeit, Stomatitis, verstärkte Salivation, Veränderungen des Haut- und Nagelkolorits, Metallgeschmack, Erbrechen und Leibschmerzen. Nach chronisch inhalativer Aufnahme kommt es zur sensorischen peripheren Neuropathie und Schädigung des Zentralnervensystems mit Veränderungen der Persönlichkeit, Erregbarkeit, Intentionstremor, Ataxie und Konzentrationsschwäche. Eine langfristige chronische Belastung Schwangerer durch häufigen Verzehr von Fisch oder Hg-Freisetzung durch Amalgamfüllungen kann zur fetalen Schädigung führen.

MeHg hat durch den Verzehr von stark belastetem Fisch oder von kontaminierten Saatgut zu chronischen Vergiftungen mit epidemischem Ausmaß und zu zahlreichen Todesfällen geführt. MeHg schädigt hauptsächlich das Zentralnervensystem. Siehe auch Tab. 11.6-3 – Umweltbelastung, Erkrankungsrisiko und Vergiftungen durch Quecksilber.

11.6.5.3 Labordiagnostik

Als Untersuchungsmaterial zur Bestimmung von Hg werden Vollblut, Urin und Haar verwendet. Jedes dieser Untersuchungsmaterialien ist geeignet, die Exposition von elementaren, anorganischen oder organischen Hg (meist MeHg) festzustellen.

Mit der Bestimmung im Urin wird vorwiegend anorganisches Hg, z. B aus Amalgamfüllungen, erfasst. Eine klare toxische Exposition mit anorganischem Hg liegt vor, wenn die Ausscheidung 50–100 μg/l beträgt, aber niedrigere Werte schließen diese nicht aus.

Die Bestimmung im Vollblut wird bevorzugt durchgeführt bei Verdacht auf die Exposition mit organischen Hg, da dieses bevorzugt mit den Faeces und weniger über den Urin ausgeschieden wird.

Im Haar akkumuliert besonders MeHg und die Bestimmung in 1 cm Segmenten wird als Surrogatmarker eingesetzt zur Feststellung der monatlichen Hg-Belastung.

Personen mit einer länger zurückliegenden Exposition werden eher durch die Hg Bestimmung im Urin als im Vollblut erfasst. Im Blut liegt extrazellulär vor allem die anorganische, intrazellulär die organische Form von Hg vor. Die chemische Form der Belastung kann daher durch Bestimmung der Verteilung von Hg zwischen Erythrozyten und Plasma ermittelt werden. Bei einer Vergiftung durch anorganisches Hg ist das Verhältnis Erythrozyten-Hg/Plasma-Hg unter 2, bei organischer Vergiftung mit Hg 10–20 /8/. Bei Personen mit länger zurückliegender Hg-Exposition kann die Ausscheidung im Urin pathologisch und im Vollblut normal sein, häufig liegen auch die Werte beider Untersuchungsmaterialien im Referenzbereich.

Der Referenzbereich für Hg hängt von der jeweiligen Bevölkerung ab. Deshalb werden die Grenzwerte häufig festgelegt und nicht bestimmt. Einige Hg-Grenzwerte aus der Literatur sind aufgeführt in Tab. 11.6-4 – Quecksilber-Grenzwerte.

11.6.6 Hinweise und Störungen

Spezifikationsanalyse

Die chemischen Form der Quecksilberverbindung (organisch/anorganisch) kann aus dem Verteilungsverhältnis von Hg in Erythrozyten/Plasma ermittelt werden.

Untersuchungsmaterial

Die vielfach empfohlene Analyse von Hg im Speichel nach Kauen von Kaugummi zur Abschätzung der Belastung bei Amalgamfüllungen ist unzuverlässig /9/.

Haaranalyse

Eine chronisch hohe Zufuhr von Hg kann im proximalen Haarsegment nachgewiesen werden /2/. Die Untersuchung hat eine orientierende Aussagekraft für die Belastung.

Therapiebeurteilung

Akute Intoxikationen mit Hg können in der Anfangsphase mit 2,3-Dimercaptopropanol (BAL) behandelt werden und später mit den weniger toxischen Chelatoren 2,3-Dimercaptosucchinylsäure (DMSA) und 2,3-Dimercaptopropan-1-Sulfonsäure (DMPS) /10/. Die Ausscheidung von Hg im Urin sollte zu Therapiebeginn, bei der jeweiligen Dosiserhöhung und anschließend vierwöchentlich bestimmt werden.

11.6.7 Pathophysiologie

Hg ist das einzige bei Raumtemperatur flüssige Metall. Auf Grund seiner hohen Oberflächenspannung hat metallisches Hg in flüssigen Medien die Gestalt kleiner Kugeln. Gelangt es in fester Form als Salz oder in Dampfform in die Umgebung wird es von Mikroorganismen, im Wasser insbesondere von Plankton, in organisches MeHg umgewandelt und gelangt so in die Nahrungskette. Hg Verbindungen finden auch Anwendung als Medikamente für Augen, Ohren, Nase, Rachen, als Bleichmittel, Zahnpasta, Zusatz zu Impfstoffen, in-vivo Allergentestungen, Antiseptika, Herbiziden, Fungiziden und als Amalgam in Zahnfüllungen. Im Vergleich zur vorindustriellen Zeit hat sich der Gehalt an Hg in der Biosphäre verzehnfacht /11/.

Oxidativer Stress in an den molekularen Mechanismen der Toxizität von Hg beteiligt. In der Zelle angelangt, bilden sowohl Hg²⁺ als auch MeHg kovalente Bindungen mit Cysteinresten von Proteinen und vermindern somit die zellulären Antioxidantien.

Der wesentliche Indikator einer MeHg Neurotoxizität ist der Gehalt von organischen oder anorganischen Hg im Zentralnervensystem (ZNS). Hg gelangt als MeHg in das ZNS und solange es in dieser Form bleibt kann es auch wieder das ZNS verlassen. Demethyliertes Hg persistiert in anorganischer Form und akkumuliert. Seine Halbwertszeit beträgt viele Jahre. Bei kurzzeitiger Exposition ist der Anteil des anorganischen Hg 5–10 %, der Anteil nimmt aber kontinuierlich mit der Expositionsdauer zu /12/. So betrug bei Minamata-Fällen der Hg Gehalt im Gehirn 0,3–75 μmol/l. Im Gehirn des Erwachsenen kommt es durch den erheblichen Verlust von Neuronen zu einer Schädigung in den sogenannten primären Regionen des Gehirns mit Störung des visuellen, auditorischen und somatisch sensorischen Cortex sowie des Hypocampus und des Kleinhirns.

Auf Grund seiner Lipophilie diffundiert MeHg leicht die Zellmembranen, gelangt aber auch über Aminosäure-Transportsysteme in die Zelle. In den Zellen wird MeHg zu dem stark toxischen Hg²⁺ oxidiert, das fest an Zellstrukturen bindet und nur sehr langsam wieder entfernt wird. Hg ist toxischer als alle anderen Elemente wie Arsen, Blei und Cadmium.

Die molekularen Mechanismen der MeHg-Toxizität beruhen auf seiner hohen Affinität zu Thiolgruppen (-SH), die in Enzymen, Proteinen des Zytoskeletts und Peptiden mit der Aminosäure Cystein enthalten sind. Die Interaktion von MeHg mit SH-Gruppen inaktiviert somit Enzymfunktionen auf zellulärer und subzellulärer Ebene.

Eine Ursache der Neurotoxizität von Hg ist oxidativer Stress durch die verminderte Bildung von Glutathion mit konsekutiv verstärkter Präsenz reaktiver Sauerstoffradikale (ROS). Dadurch kommt es zu Strangbrüchen der DNA, zur Lipidperoxidation und der Modifikation von Proteinen. Ein Modell der toxischen Mechanismen von Hg zeigt Abb. 11.6-1 – Mechanismen der Zellschädigung von Neuronen und Astrozyten durch Methyl-Hg.

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11.7 Thallium (Tl)

Lothar Thomas

Der Name Thallium stammt von dem griechischen Wort Thallos, was so viel wie grüner Schuss oder grüner Zweig heißt, denn in der Flammenspektroskopie bildet Tl eine grüne Linie. Tl ist ein Schwermetall und in elementarer Form von blau-weißer Farbe und weich. Tl hat 47 Isotope und natürliches Tl ist ein Gemisch der beiden stabilen Isotope ²⁰⁵Tl (70,5 %) und ²⁰³Tl (29,5 %). Tl kommt in Verbindungen in monovalenter Form (Thallo) und in trivalenter Form (Thalli) vor. Die chemischen Eigenschaften des monovalenten Tl gleichen dem des Kaliums, die des trivalenten dem des Aluminiums. Elementares Tl oxidiert an der Luft zu Tl(I)oxid (Tl₂O) und bei höherer Temperatur zu Tl(III)oxid (Tl₂O₃) /1/.

Anorganisches Tl(I) ist stabiler als (TlIII)-Verbindungen in wässriger Lösung bei neutralem pH. Tl-Salze sind geruchlos, geschmacklos und farblos. Die Tl(I)-Verbindungen sind in wässriger Lösung und bei neutralem pH stabiler als die von Tl(III) /2/. Tl⁺ sind besonders toxisch nach Ingestion seiner Tl(I)-Verbindungen wie Tl-Sulfat (Tl₂SO₄), Tl-Acetat (CH₃COOTl) und Tl-Carbonat (Tl₂CO₃). Die Tl-Sulfide (Tl₂S) und Tl-Jodide (TlJ) sind schlecht wasseröslich und deshalb weniger giftig /2/.

Tl ist generell in der Erdkruste in Form von Salzen und Mineralien vorhanden. Seine Konzentration in der Erdkruste beträgt 0,3–0,6 mg/kg und im Seewasser 65 pmol/kg.

Als ein nicht essentielles Element spielt Tl nur bei Intoxikation eine Rolle im Stoffwechsel von Mensch, Tier und Pflanze.

11.7.1 Indikation

Hinweis auf:

• Akute Vergiftung durch Aufnahme von wasserlöslichen Tl-Salzen aus akzidentellen, suizidalen oder kriminellen Gründen mit Rodentiziden oder Pestiziden (in Europa verboten).
• Chronische Belastung von Arbeitern, z.B. in Abbau und Verarbeitung von Eisen-, Cadmium- und Zink-haltigen Erzen, Zementproduktion, Tl-Verarbeitung.
• Klinische Symptomatik wie Guillain-Barré Syndrom und Haarausfall.

11.7.2 Bestimmungsmethode

• Direkte elektrothermale Atomabsorptionsspektrometrie (ET-AAS) /3/.
• Photometrie von Thallium-Halogenidkomplexen im Urin /4/.

11.7.3 Untersuchungsmaterial

• Heparinblut oder EDTA-Vollblut: 3 ml
• 24 h Sammelurin (Volumen angeben): 5 ml
• Haar

11.7.4 Referenzbereich

Siehe Lit. /5/ und Tab. 11.7-1 –Referenzintervalle für Thallium.

11.7.5 Bewertung

Das Ionenanteil von Tl⁺ entspricht etwa demjenigen von K⁺ und deshalb kann Tl⁺ bei vielen Reaktionen, z.B. enzymatischen, die K⁺ ersetzen /6/.

11.7.5.1 Verbreitung von Thallium

In der Natur ist Tl in Spuren in vielen Mineralien enthalten, vorwiegend in Kombination mit Kalium, Kupfer, Gold, Zink und Rhubidium. Die Hauptquellen sind Sulfid haltige Erze zur Gewinnung von Blei und Kupfer. Die vom Menschen verursachte Verbreitung von Tl in die Umwelt kommt von Emissionen aus Zementfabriken, Kohlekraftwerken, Kupferschmelzen, Raffinerien und Hochöfen /1, 2/. Nach dem Office of Environmental Health Hazard Assessment /7/ soll die Tl-Konzentration im Trinkwasser nicht höher 0,1 μg/l sein und der maximale Wert durch Kontamination, der nachteilige Effekte auf die Gesundheit hat, wird bei 0,2 mg/m³ angenommen /7/.

Tl wird verwendet als Katalysator in Legierungen, optischen Linsen, Niedrigtemperatur Thermometern, Halbleitern, Szintillationszählern, in der Infrarotlicht Detektion, in Kristallen in Kombination mit Arsen in akustisch und optischen Messanordnungen, als grünes Feuerwerk und in Imitaten von Schmuck /1/. Der Mensch wendet Tl als Depilator an und in einigen Entwicklungsländern wird es als Rodentizid und Insektizid eingesetzt, obwohl sich die WHO 1973 gegen letztere Verwendung ausgesprochen hat.

Das klinische Bild der Intoxikation mit Tl ist unspezifisch und variabel und abhängig von der Dosis und dem Weg der Aufnahme.

11.7.5.2 Akute Intoxikation mit Thallium

Da die Tl-Salze gewöhnlich geruchlos, geschmacklos und farblos sind, waren sie favorisierte mörderische Gifte. Tl-Acetate, Tl-Carbonate und Tl-Sulfate wirken in einer oral aufgenommenen Menge von 10–15 mg/kg Körpergewicht tödlich. Vergiftungen erfolgen aber auch durch Inhalation von kontaminierten Staub. Industrielle und absichtlich hervorgerufene Vergiftungen sind aber durch strikte Regularien selten.

Die Manifestationen der akuten Tl₂SO₄-Vergiftung durch Fraßgifte für Ratten und Tauben oder von Bekämpfungsmitteln von Schädlingen können eine ähnliche Symptomatik verursachen wie das Guillain-Barré Syndrom, die akute Porphyrie, der Herzinfarkt, die diabetische Neuropathie, die Arsenvergiftung, der akute systemische Lupus erythematodes, die Kohlenmonoxid- oder eine Organophosphat-Vergiftung /8/.

Kardinalsymptome sind die schmerzhafte periphere Neuropathie und die Alopezie. Da letztere aber ein Spätsymptom ist, kommen oft Patienten mit der Verdachtsdiagnose Guillain-Barré Syndrom (GBS) in die Klinik. Andere wichtige assoziierte Symptome sind gastrointestinaler und kardialer Natur.

Wichtig ist es früh an eine akute Vergiftung mit Tl zu denken und die Abfolge der Beschwerden zu kennen /2/:

• Nach oraler Ingestion von Tl⁺ verursacht das Gift eine inflammatorische Reaktion an den Strukturen, die mit dem Gift Kontakt hatten, woraus Glossitis, Pharyngitis, Oesophagitis, Gastritis, Enteritis und Kolitis resultieren.
• Therapie resistente Schlaflosigkeit, Übelkeit und Erbrechen erfolgen am Tag 3–4.
• Neurologische Symptome mit schmerzhafter peripherer Neuropathie treten ab Tag 2–5 oder auch erst in der zweiten Woche auf.
• Kardiale Beschwerden wie Sinustachykardie, irregulärer Puls, Angina pectoris Beschwerden oder Hypertonie sind Symptome der zweiten Woche.
• Haarausfall erfolgt in der Woche 2–3. Wird die Vergiftung überlebt, zeigt das Haar nach 2–3 Monaten wieder ein natürliches Wachstum /9/.
• Etwa einen Monat nach Vergiftung treten in den Nagelplatten weiße Querlinien auf als Ergebnis einer kompletten Erosion der Nageloberfläche.

11.7.5.3 Chronische Thalliumintoxikation

Chronische Tl-Belastungen können bei Arbeitern, die mit der Verhüttung sulfidischer Erze und der Herstellung von Zement, von Halbleitern und Spezialgläsern beschäftigt sind, auftreten.

Leitsymptome der chronischen Vergiftung sind Haarausfall und die Hypersensibilität der Beine, die an ein GBS denken lassen. Die Alopezie kann aber auch bei Arsenvergiftung auftreten. Es besteht eine distale symmetrische axonale Degeneration mit sekundärer Demyelinisierung /6/. Typisch sind ferner Nageldystrophie, Hautveränderungen, kardiovaskuläre Störungen, Nierenschäden, Polyneuritis, Muskellähmungen und Tachykardie bis hin zum kardiogenen Schock.

Leichtere Intoxikationen mit subletalen Dosen unter 10 mg/kg Körpergewicht beginnen schleichend mit erster Symptomatik wie Obstipation, Oberbauch- und Rückenschmerzen nach 1–2 Wochen. Ein diffuser Haarausfall führt meist zur Diagnose. Die Konzentration von Tl im Blut ist gewöhnlich unter 500 μg/l.

11.7.5.4 Labordiagnostik

Als Untersuchungsgut bei akuten und chronischen Tl-Intoxikationen werden Vollblut, Urin, Faeces, Haare und Nägel verwendet.

11.7.5.4.1 Akute Intoxikation

Bei akuter Symptomatik muss differentialdiagnostisch die Tl-Vergiftung abgegrenzt werden von:

• Der akuten Porphyrie durch Bestimmung von Porphobilinogen, δ-Aminolävulinsäure und Gesamtporphyrinen.
• Dem GBS durch Bestimmung von Gangliosid-Antikörpern.
• Der akuten Kollagenose durch Bestimmung von antinukleären Antikörpern.

Nach Einnahme von wasserlöslichen Tl-Salzen ist die Halbwertszeit 1–3 Tage bei niedrigen Dosen und 1–1,7 Tage bei letalen Dosen, andere Untersucher berichten von 8–30 Tagen /2/.

Verlauf der Tl-Konzentration:

• Im Blut können, bedingt durch die kurze Halbwertszeit des Tl im Organismus, geringe Tl Konzentration schnell normalisieren. Bei akuten Vergiftungen werden in der Regel Tl Konzentration von über 500 μg/l bis 2 mg/l gemessen, vereinzelt bis 41 mg/l /8/. Gewöhnlich werden aber 4 Wochen nach der akuten Exposition noch über 20 % der Konzentration der ersten Woche gemessen.
• Im Urin ist die Ausscheidung von Tl gering und ist in der Regel bis zu 2 Monate nach der akuten Intoxikation nachweisbar /2/.
• In den Haarwurzeln können ab dem 4. Tag nach Intoxikation mikroskopische Einlagerungen von Melaninpigment beobachtet werden.
• Auf Grund der renal toxischen Wirkung besteht während der ersten 2 Wochen eine Albuminurie, Erythrozyturie, Leukozyturie und Zylinderurie, aber der Creatininwert im Serum ist nur leicht bis moderat erhöht. Das Blutbild ist in der Regel normal, evtl. geringe Leukozytose. Die Leberenzyme sind nicht über das 5 fache des oberen Referenzbereichswerts erhöht.

11.7.5.4.2 Chronische Vergiftung

Patienten mit klinischen Symptomen einer Belastung mit Tl haben Blutwerte von 3–25 μg/l und Urinkonzentrationen von 4–80 μg/l. Diejenigen mit erheblicher Intoxikation haben Blutwerte bis 200 μg/l und meist eine höhere Urinausscheidung, gewöhnlich bis 500 μg/l, gelegentlich darüber. Der Tl-Gehalt im Haar hat nur eine orientierende Aussagekraft für die Organbelastung.

11.7.5.5 Therapeutische Maßnahmen bei Thallium-Vergiftung

Die Maßnahmen richten sich nach der Art der Vergiftung. Zur Elimination des Metalls dienen, meist kombiniert, Magenspülungen, forcierte Diurese, intravenöse Gabe von Kaliumchlorid, Hämodialyse und orale Gabe von Kaliumhexacyanoferrat II (Berliner Blausalz) zur Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs.

11.7.6 Hinweise und Störungen

Probennahme

Blutentnahmegefäße dürfen keine Polystyrol haltigen Kügelchen enthalten.

11.7.7 Pathophysiologie

Die tägliche Aufnahme von Tl mit der Nahrung beträgt unter 2 μg. Tl wird bei akuter Intoxikation rasch und nahezu vollständig über den Gastrointestinaltrakt, die Mundschleimhaut und die Haut absorbiert. Etwa 2 h nach Aufnahme ist die maximale Konzentration im Blut erreicht und Tl auch im Urin nachweisbar /1, 2/. Hauptspeicherorte sind Nieren, Kolon, Muskel, Myokard, Leber, endokrine Drüsen, das Zentralnervensystem sowie Haare und Nägel. Tl überwindet die plazentare Barriere und gelangt auch in die Muttermilch. Ebenfalls überwindet es die Blut-Hirn Schranke und wird im Gehirn deponiert, wo es eine Degeneration von Neuronen und eine Demyelinisierung der Nerven bewirkt /10/.

Die Elimination von Tl erfolgt renal und intestinal, wobei Tl⁺ vom Blut direkt ins Darmlumen sezerniert werden /10/.

Die Speicherung von Tl in den Organen erfolgt intrazellulär, bevorzugt mitochondrial. Tl ist ein protoplasmatisches Gift und spaltet Disulfidbrücken. Die hohe Affinität zu Schwefelliganden beruht auf einem leeren δ-Orbital in der Elektronenkonfiguration. Somit kommt es zur Bindung von Tl an SH-Gruppen von Enzymen, insbesondere an Cysteinreste. Das führt zu Änderungen im Glutathionmetabolismus und fördert den oxidativen Stress.

Tl⁺ haben den gleichen Ionenradius wie K⁺ und können somit K⁺ imitieren, denn die Zellmembran kann nicht zwischen beiden differenzieren. So können Tl⁺ das K⁺ an der Na⁺-K⁺-ATPase verdrängen, da sie zu dieser eine 10-fach höhere Affinität als K⁺ haben. Somit wird der K⁺-Transport in die Zelle und auch der mitochondriale K⁺-Transport gestört. Auf Grund ihres K⁺-ähnlichen Verhaltens wirken Tl⁺ stark kardio- und neurotoxisch.

Tl stört die Homöostase von Riboflavin durch Bildung eines unlöslichen Komplexes der intravaskulär sequestriert wird.Durch den Mangel von Riboflavin kommt es zu Struktur- und Funktionsanomalien von Proteinen. Die Folge ist eine Störung der Keratinisierung der Haut mit der Ausbildung von Hyperkeratosen an den Handflächen und Fußsohlen bei Patienten mit Tl-Intoxikation.

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