35 Diagnostik von Störungen der somatotropen Achse

Lothar Thomas

35.1 Somatotrope Achse

Die Hypophyse ist ein komplexes Organ, das 5 verschiedene Zelltypen enthält und 6 Hormone sezerniert. Eine komplexe Kaskade von Transkriptionsfaktoren ist für die reguläre Entwicklung der Hypophyse verantwortlich. Der Mangel an einem dieser Mechanismen während der Entwicklungsphasen kann zur unterschiedlichen Ausbildung von Dysmorphien und Funktionsmängeln führen. Einige Transkriptionsfaktoren, die für die Entwicklung des Hypophysenvorderlappens maßgebend sind, können durch Mutationen verändert sein, die zu kongenitalen Defekten und einer Verminderung der Synthese von Wachstumshormon (growth hormone, GH) führen. Mutationen in einer Anzahl von Genen der Transkriptionsfaktoren (z.B. HESX1, SOX2, SOX3, LHX3, LHX4, PROP1, POU1F1, PITX, GLI3, GLI2, OTX2, ARNT2, IGDF1, FGF, FGFR1, PROKR2, PROK2, CHD7, WDR11, NFKB2, PAX6, TCF7L1, ITF72, GPR161 und CDON) sind mit der Entwicklung einer atypischen Hypophyse oder einer Funktionsstörung des Organs verbunden /1/. Mutationen von Transskriptionsfaktoren sind ätiologisch sowohl für den isolierten GH-Mangel, als auch für den kombinierten GH-Mangel, also den Mangel mit weiteren Hypophysenhormonen verantwortlich.

Somatotrope Zellen sind ein zahlreicher Zelltyp im Hypohysevorderlappen. Es handelt sich um metabolisch hoch aktive Zellen, deshalb führen Erkrankungen, die Hypophyse oder Hypothalamus mit in des Geschehen einbeziehen, auch zur verminderten Synthese von GH. Die Bildung von GH wird kontrolliert von Signalen des Hypothalamus, der Hypophyse und peripheren Signalen; alle haben eine Wirkung auf die Synthese vom GH, was zu einer integriert gesteuerten Ausschüttung von GH führt. Die somatropen Zellen erhalten von der Hypophyse über GHRH ein positives Signal zur Bildung von GH. Die GH Sekretion wird wiederum gebremst durch Somatostatin, das ebenfalls vom Hypothalamus gebildet wird. Siehe Abb. 35.4-1 – Hypothalamisch-hypophysäre somatotrope Achse.

Die Entwicklung und Proliferation der somatotropen Zellen wird vom Gen PROP1 (Prophet of Pit-1) bestimmt, das die embryonale Entwicklung von Zellen der Pit-1 Transkriptionsfaktor-Linie und auch die Zellen der gonadotropen Hormone kontrolliert. Pit-1 bindet an den GH-Promoter im Zellkern, ein Schritt, der sowohl zur Proliferation der somatotropen Zellen führt, als auch zur GH-Transkription. Nach Translation wird das gebildete GH pulsatil vom Hypophysenvorderlappen in die Zirkulation abgegeben. Neben der dualen Kontrolle der GH-Freisetzung durch GHRH und Somatostatin wird GH auch durch Ghrelin reguliert, das vom Gastrointestinaltrakt gebildet wird und in Abhängigkeit von der Nahrungsverfügbarkeit, vergleichbar dem GHRH, über hypothalamische Mechanismen wirkt /2/.

35.1.1 Kleinwuchs in der Kindheit

In der Kindheit kann Kleinwuchs die Folge einer unterschiedlichen Genese sein /5/:

• Genetisch bedingt, z.B. Turner Syndrom, Down Syndrom, Noonan Syndrom, Russel-Silver Syndrom, Prader-Willi Syndrom
• Familiär bedingter Kleinwuchs
• Konstitutionelle Wachstumsverzögerung
• Ernährungsmangel, z.B. Zöliakie
• Endokriner Mangel
• Skelettdysplasie
• Medikamentös bedingt.

35.1.1.1 Laborbefunde bei zentraler Ursache, z.B. Kraniopharyngeom

• Cortisolmangel
• TSH, FT4, FT3, Schilddrüsenautoantikörper: Eine erniedrigte Konzentration von fT4 und fT3 bei normalem TSH und keinem Nachweis von Schilddrüsenautoantikörpern sind das Befundmuster der zentralen (primären) Hypothyreose. Ein normales TSH wird in 84 % der Fälle gefunden. Eine Hypothyreose ist bei Kindern in der Regel mit einem Kleinwuchs verbunden.
• ACTH Stimulationstest (1 μg intravenös) zur Ermittlung der Cortisolbildung der Nebennieren. Der Test wird zur Diagnose des zentral bedingten Hypokortisolismus durchgeführt.
• IGF-1 (verminderte Konzentration)
• IGFBP-3 (normale Konzentration)
• Prolactin (normale Konzentration).

35.1.2 Wachstumshormon (GH)

Die Wirkung von GH wird über Rezeptoren (GH-R) vermittelt, die vorwiegend in der Leber und im Knorpel der Wachstumsfugen lokalisiert sind. Die GH-R werden auch im Fettgewebe, im Herz, den Nieren, im Darm, der Lunge und dem Skelettmuskel exprimiert. Bei den GH-R handelt sich um Dimere, die nach Bindung von GH eine Konformationsänderung vollziehen und die Informationsübermittlung an den Zellkern über das Januskinase-2-System und die STAT-Proteine durchführen. Siehe Abb. 20.5-1 – Der Rezeptorkomplex zur Signaltransduktion. Die extrazelluläre Domäne des GH-R wird von der Zellmembran abgeworfen (shedding) und ist dann das in der Zirkulation befindliche GH-Bindungsprotein (GHBP). Es vollführt den Transport von GH und verlängert dessen Halbwertszeit.

35.1.3 Insulin growth factor I (IGF-1)

GH induziert in der Leber die Synthese von IGF-I, von IGF-3-Bindungsprotein (IGFBP-3) und dessen Acid-labile subunit (ALS). IGF-1 ist an beide Proteine gebunden. Sie verhindern den Abbau von IGF-1 und verlängern dessen Halbwertszeit von wenigen Minuten auf Stunden. Weniger als 1 % des IGF-1 zirkulieren frei. IGF-1 vermittelt integral die metabolische Wirkung von GH. Wird IGF-1 von peripheren Geweben gebildet wird es von diversen Hormonen und Wachstumsfaktoren kontrolliert. In den Chondrozyten steht es unter Kontrolle von GH und in den Osteoblasten unter der Kontrolle von Parathormon /3/.

35.1.4 IGF-3-Bindungsprotein (IGFBP-3)

IGFBPs haben ein differenziertes Bindungsvermögen zu IGF-1 und IGF-2 und modulieren deren zelluläre Effekte. Durch die Bindung der IGFs an die IGFBPs wird die Wirkung von GH auf die IGFs aufgehoben und die Bindung an ihren korrespondierenden Rezeptoren auf Zielzellen vorbereitet. Die IGFs zirkulieren gebunden an die IGFBPs. IGFBP-3 ist die wesentliche Komponente dieser zirkulierenden Komplexe und seine Synthese erfolgt GH-abhängig /4/.

Literatur

1. Di Iorgi N, Morana G, Allegri ELM, Napoli F, Gastaldi R, Calcagano A, et al. Classical and non-classical causes of GH deficiency in the paediatric age. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2016; 30: 705–36.

2. Teran E, Chesner J, Rapaport R. Growth and growth hormone. Growth Horm IGF Res 2016. doi: 10.1016/j.ghir.2016.02.004.

3. Herrmann B, Mann K, Janssen O. Diagnosis of growth hormone deficiency and excess (acromegaly). J Lab Med 2004; 28: 127–34.

4. Giustina A, Mazziotti G, Canalis E. Growth hormone, insulin-like growth factors, and the skeleton. Endocrine Reviews 2008; 29: 535–59.

5. Journal article. Low free T4 in a 13-year-old girl with short stature and blurry vision. Clin Chem 2023; 69 (10): 1–15.

35.2 Mangel an Wachstumshormon

Der Mangel an Wachstumshormon (growth hormone, GH) kann resultieren aus /1/:

• Der verminderten hypothalamischen Synthese oder Freisetzung von GHRH.
• Genetischen oder kongenitalen Störungen der hypopthalamisch-hypophysären Region, die entweder nur die somatotropen Zellen betrifft oder auch andere spezialisierte Zellen des Hypothalamus.
• Sekundär bedingt durch Erkrankungen des zentralen Nervensystems wie Tumoren, Traumata operative Eingriffe, Bestrahlung oder entzündliche Infiltration.

Ein GH-Mangel kann jederzeit im Leben auftreten von der Neugeborenenperiode bis in das Erwachsenenalter. Der Mangel kann isoliert sein (isolated GH deficiency, IGHD), in Kombination mit der verminderten Sekretion anderer Hypophysenhormone (combined pituitary hormone deficiency, CPHD) oder als Panhypopytuitarismus auftreten /2/. Obwohl bei den meisten Patienten der GH-Mangel idiopathisch bedingt ist, macht der familiär bedingte Anteil 5–30 % aus /3/.

Der kongenitale GH-Mangel kann bedingt sein durch Abnormitäten des Gehirns und der Mittellinie wodurch die hypothalamo-hypophysäre Entwicklung gestört wird oder durch Genmutationen, die zur Störung der hypothalamo-hypophysären Achse führen.

35.2.1 Mangel an Wachstumshormon im pädiatrischem Alter

Der GH-Mangel ist eine seltene Erkrankung mit einer Prävalenz von etwa 1 : 4.000. Wichtig ist bei der Vorstellung des Kindes andere Ursachen des reduzierten Wachstums auszuschließen wie den familiär bedingte Minderwuchs, die kostitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät, Hypothyreose, eine chronische Niereninsuffizienz, das Turner Syndrom und die Skelettdysplasie.

Wesentliche Kriterien des GH-Mangels im Kindesalter sind /4/:

• Eine alters-bezogen zu geringe Körperstatur und eine zu geringe Geschwindigkeit des Wachstums. Etwa 2,3 % der Bevölkerung haben eine zu kleine Körperstatur, wenn als Maßstab der Körpergröße –2 SD (SD, Abweichung vom Standard des Normalen) angenommen wird. Wenn allgemeine Ursachen der reduzierten Körpergröße ausgeschlossen werden und die Verminderung der Körpergröße schwerwiegend ist, sollte ein GH-Mangel in Betracht gezogen werden.
• Angaben in der Anamnese und Befunde bei der körperlichen Untersuchung: Neonatale Hypoglykämie, verlängerter Ikterus, traumatische Geburt, Mikrozephalus, hochstehende Hoden und die Angabe kranialer Irritationen wie Schädeltrauma, Infektion des Zentralnervensystems, blutsverwandte kleine Eltern und Abnormitäten des Gehirns und der Mittellinie.

Das Risiko einer Progression des isolierten GH-Mangels (IGHD) in einen kombinierten Hormonmangel der Hypophyse (CPHD) bei Kindern ist abhängig von der Ätiologie (5,5 % idiopathisch versus 20,7 % organisch) /3/. Das höchste Risiko der Progression haben Kinder mit Störungen der hypothalamo-hypophysären Region. Die meisten Patienten haben eine Dysgenese des Hypophysenstiels. Neben GH ist der Mangel an TSH die am Häufigsten registrierte Störung, der zusätzliche Mangel an FSH/LH macht sich erst relativ spät bemerkbar. Kinder, die eine CPHD entwickeln, haben relativ häufig einen intrakraniellen Tumor, Mutationen in Genen maßgebend für die Entwicklung der hypothalamisch-hypophysären Region und/odersie werden der Gruppe des idiopathischen GH-Mangels zugerechnet /5/.

Neben der Therapie von kleinwüchsigen Personen mit GH-Mangel wird eine Therapie mit GH auch bei Kindern mit Kleinwuchs aus anderer Ursache durchgeführt:

• Ohne dass ein GH-Mangel festgestellt wurde bei Turner-Syndrom, Prader-Willi Syndrom, Noonan Syndrom, idiopathischem Kleinwuchs und chronischer Niereninsuffizienz.
• Bei Kleinwuchs und dem hometex (Shox) Genmangel.
• Bei zu kleinen Neugeborenen mit Nachholbedarf für das Wachstum.

Die GH Behandlung vor Beginn der Pubertät ist sehr wichtig, da der präburtale Gewinn an Größe mit der Größe im Erwachsenenalter korreliert. Bei mit rekombinanten humanem GH behandelten Patienten nach den Empfehlungen der Endocrine Society /7/ betrug im Erwachsenenalter der Standardscore der Größe im Vergleich zu Normal –1,0; bei denjenigen, die unbehandelt blieben, aber –4,7 mit einem Bereich von –3,9 bis –6.

35.2.2 Mangel an Wachstumshormon bei Erwachsenen

Der Mangel an GH bei Erwachsenen ist meist die Folge einer hypothalamisch-hypophysären Erkrankung oder der Persistenz einer kongenitalen oder genetischen Störung im Kindesalter.

Der GH Mangel des Erwachsenen tritt vorwiegend auf bei Patienten /8/:

• Mit Befunden und Symptomen einer hypothalamo-hypophysären Erkrankung.
• Die eine Bestrahlungstherapie der Kopf-und Nackenregion hatten.
• Mit Vergrößerung der Hypophyse und Kompression der somatotropen Zellen.
• Mit einem Hirntrauma oder einer subarachnoidalen Blutung.
• Mit den klinischen Befunden einer Langerhans Histiozytose oder Sarkoidose.

Adenome der Hypophyse, paraselluläre Massen und deren Therapie, einschließlich der operativen und Strahlentherapie, sind für etwa 80 % der erworbenen Fälle des GH-Mangels verantwortlich. Etwa 15 % des GH-Mangels Erwachsener, die auch mit rekombinanten humanen GH behandelt werden, sind idiopathisch bedingt. Somatotrope Ursachen, Kompression, Entzündung und vaskuläre Schädigung führen zur verminderten Synthese und Sekretion von GH mit der Folge der klinischen Beschwerden eines GH Mangels des Erwachsenen.

Da die somatotropen Zellen sehr empfindlich auf die Schädigung der Hypophyse reagieren, tritt der GH-Mangel zuerst im Vergleich zu anderen Hormonmängeln der Hypophyse auf, auch unter der Erfahrung, dass ein Mangel der Funktionen von Schilddrüse, Gonaden oder der Nebennieren vom Patienten früher registriert werden /8, 9/.

Basierend auf dem Register der GH-Ersatztherapie /10/ beruht der GH-Mangel des Erwachsenen zu 38,6 % auf einem Hypophysenadenom, zu 8,4 % auf einem Kraniopharyngeom, zu 2,8 % auf einer intrakraniellen Blutung, zu 19,3 % auf einem idiopathischen GH-Mangel, zu 7,4–15,8 % auf weniger häufigen Diagnosen und zu 1,3–8,6 % auf unbekannten Diagnosen.

Der GH-Mangel ist mit Änderungen des Köperstatus (viszerale Obesitas), der Knochenmineraldichte, des Lipidprofils, Verminderung der körperlichen Aktivität und der kardialen Funktion assoziiert. Die kardiale Mortalität soll um den Faktor zwei erhöht sein. Die Auswirkungen am Skelettsystem sind die Low bone turnover osteoporosis mit hohem Risiko vertebraler und nicht-vertebraler Frakturen /11/.

Bei Erwachsenen mit GH-Mangel liegt ein der Insulinresistenz vergleichbarer Zustand mit metabolischen Veränderungen vor. Sie umfassen einen erhöhten Blutdruck, zentrale Adipositas, Insulinresistenz, Dyslipidämie und eine erhöhte Tendenz zu Koagulopathien.

Der Phänotyp des partialen GH Mangels hat eine erhöhte abdominale Fettmasse, eine Verminderung der lean body mass, eine nicht normale kardiale Funktion, Insulinresistenz und alle Merkmale, die auch Personen mit GH Mangel haben, aber der Schweregrad ist nicht so hoch /8, 12/.

Die Prävalenz der Progession von der IGHD zur CPHD beim schweren GH-Mangel des Erwachsenen beträgt 35 %.

35.2.3 Wachstumshormon-Mangel in der Übergangszeit von der Adoleszenz zum Erwachsenen

Das Management GH behandelter Kinder in der Zeit von der späten Pubertät bis zum Erwachsenen ist durch Leitlinien der European Society for Paediatric Endocrinology geregelt /13/. GH und IGF-I erreichen normalerweise ihre Gipfelwerte in der späten Pubertät und fallen dann ab. Im Unterschied zur Kindheit werden Erwachsene nur mit rekombinanten humanen GH behandelt, wenn ein schwerer Mangel vorliegt. Deshalb wird in der Übergangszeit die GH-Behandlung gestoppt und eine Reevaluation des GH-Status durchgeführt. Empfohlen wird zur Feststellung der GH-Reserve die Bestimmung von IGF-1 oder die Bestimmung von GH in einem Provokationstest. Das Ausmaß der Reevaluation wird von der a piori likelihood des GH-Mangels bestimmt.

Zwei Gruppen von Patienten werden unterschieden:

• Hohe Wahrscheinlichkeit des GH-Mangels. Patienten mit schwerem Mangel in der Kindheit (zwei oder drei weitere hormonelle Defizite, genetische Ursache, strukturelle Abnormität der somatotropen Achse, Tumoren des ZNS, starke Bestrahlung des Gehirns).
• Geringe Wahrscheinlichkeit des GH-Mangels (in der Kindheit isolierter GH-Mangel, idiopathischer GH-Mangel oder ein weiterer Hormonausfall).

Folgende Untersuchungen werden empfohlen:

• Bei Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit eines persistierenden GH-Mangels wird dieser bestätigt durch eine IGF-Konzentration unterhalb –2 SD des alters- und Geschlechts spezifischen Wertes. Die Messung erfolgt mehrmals innerhalb von 4 Wochen. Liegt der Wert innerhalb vom Mittelwert –2 SD wird die Bestimmung von GH im Provokationstest durchgeführt.
• Bei Patienten mit niedrigem Risiko werden die Bestimmung von IGF-I und von GH im Provokationstest durchgeführt.

Als Provokationsteste werden empfohlen: Der Insulin-Hypoglykämie-Test, optimaler noch wegen besserer Reproduzierbarkeit, der GHRH-Arginin-Test. Bei einer Grenzkonzentration des GH-Gipfelwerts von ≤ 6,1 μg/l beträgt für den Insulin-Hypoglykämie-Test die diagnostische Sensitivität 96 % bei einer Spezifität von 100 % für einen GH-Mangel /14/. Für den GHRH-Arginin-Test ist bei einer Grenzkonzentration des Gipfelwerts von ≤ 19 μg/l die diagnostische Sensitivität 100 % bei einer Spezifität von 97 % für den GH-Mangel /14/.

Literatur

1. Di Iorgi N, Morana G, Allegri ELM, Napoli F, Gastaldi R, Calcagano A, et al. Classical and non-classical causes of GH deficiency in the paediatric age. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2016; 30: 705–36.

2. Cerbone M, Dattani MT. Progression from isolated growth hormone deficiency to combined pituitary hormone deficiency. Growth Hormone & IGF research 2017; 37: 19–25.

3. Phillips 3rd JA, Cogan JD. Genetic basis of endocrine disease. Molecular basis of familial human growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 11–6.

4. Chinoy A, Murray PG. Diagnosis of growth hormone deficiency in the paediatric and transitional age. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2016; 30: 737–47.

5. Blum WF, Deal C, Zimmermann AG, Shavrikova WP, Child CJ, Quingley CA, et al. Development of additional pituitary hormone deficiencies in pediatric patients originally diagnosed with idiopathic GH deficiency. Eur J Endocrinol 2014; 170: 13–21.

6. Harvey S, Martinez-Moreno CG. Growth hormone: therapeutic possibilities – an overview. Int J Mol Sci 2018; 19

7. Grimberg A, Divall SA, Polychronakos C, Allen DB, Cohen LE, et al. Guidelines from growth hormone and insulin-like growth factor-I treatment in children and adolescents: growth hormone deficiency, idiopathic short stature, and primary insulin-like growth factor-I deficiency. Horm Res Paediatr 2016; 86: 361–7.

8. Melmed S. Idiopathic adult growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 2187–97.

9. Melmed S. Mechanisms for pituitary tumorigenesis; the plastic pituitary. J Clin Invest 2003; 112: 1603–18.

10. Webb SM, Strasburger CJ, Mo D, Hartman ML, Melmed S, Jung H, et al. Changing patterns of adult growth hormone deficiency diagnosis documented in a decade-long global surveillance database. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 392–9.

11. Giustina A, Mazziotti G, Canalis E. Growth hormone, insulin-like growth factors, and the skeleton. Endocrine Reviews 2008; 29: 535–59.

12. Murray RD, Bidlingmaier M, Strasburger CJ, Shalet SM. The diagnosis of partial growth hormone deficiency in adults with a putative insult to the hypothalamo-pituitary axis. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1705–9.

13. Clayton PE, Cuneo RC, Juul A, Monson JP, Shalet SM, Tauber M& European Society of Paedriatric Endocrinology. Consensus statement on the management of the GH treated adolescent in the transition to adult care. Eur J Endocrinol 2005; 152: 165–70.

14. Gasco V, Corneli G, Beccuti G, Prodam F, Rovere S, Bellone J, et al. Retesting the childhood-onset GH-deficient patient. Eur J Endocrinol 2008; 159: S45–S52.

35.3 Überschuss von Wachstumshormon

Ein Exzess von Wachstumshormon (growth hormone, GH) beruht wesentlich auf einem Adenom des Hypophysenvorderlappens (HVL). Klinisch relevante Adenome sind relativ häufig und kommen zu etwa 0,1 % in der Allgemeinbevölkerung vor. Es handelt sich vorwiegend um benigne monoklonale Neubildungen, die von einer der fünf verschiedenen Hormon bildenden Zelltypen des HVL ausgehen. Sie verursachen klinische Probleme aufgrund der Hormonbildung und des lokalen Raum fordernden Prozesses /1/. Etwa 20 % der Hormon bildenden Adenome des HVL bilden GH.

Eine lange Übersekretion von GH geht sowohl mit einer Erhöhung von GH im Plasma als mit einer erhöhten Konzentration von Somatomedin C und der Ausbildung und Symptomen der Akromegalie und des Gigantismus einher. Die Akromegalie ist die Folge einer vermehrten GH-Sekretion nach dem Schluss der Epiphysenfugen. Die erhöhte GH-Sekretion vor Beendigung des linearen Wachstums führt zum Gigantismus, z.B. wenn der Schluss der Epiphysenfugen verzögert stattfindet bedingt durch einen Mangel an Gonadotropin und Sexualsteroiden aufgrund eines Hypophysenadenoms /2/.

Bildgebende Untersuchungen der Hypophyse mittels Magnetresonanz bei Patienten mit Gigantismus und Akromegalie haben ergeben, dass bei diesen Erkrankungen der Durchmesser der Hypophyse in 70 % der Fälle größer als 1 cm ist.

Hypothalamisch und parakrin gebildetes GHRH und Somatostatin C und auch Wachtumsfaktoren fördern die Expansion von Tumorzellen in Adenomen. Eine parakrine Bildung von GHRH kann vom Bronchialkarzinoid, Inselzelltumor, dem kleinzelligen Bronchialkarzinom, Nebennierenadenom, medullären Schilddrüsenkarzinom und Phäochromozytom erfolgen. Die vermehrte GH-Synthese kann klinisch stumm bleiben oder mit einer Akromegalie einhergehen /3/.

Das Gen AIP kodiert das 330 Aminosäuren lange Aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP). Es handelt sich um einen Tumorsuppressor, der auch in somatotropen und Prolactin sezernierenden Zellen exprimiert wird. Personen im Kindesalter oder in der frühen Jugend mit AIP Mutationen können in bis zu 40 % der Fälle GH und Prolactin bildende aggressive und schwer behandelbareTumoren entwickeln, die aufgrund einer verstärkten GH-Sekretion zum Gigantismus führen /4/.

Der GPR101-X-linked Akro-Gigantismus (XLAG) ist eine genetische Ursache des GH Überschusses, die sich sporadisch im frühen Kindesalter entwickelt. Es besteht eine de novo Mikroduplikation auf dem X-Chromosom und betrifft das Gen GPR101, es resultiert eine vermehrte GH-Bildung, die zur Entwicklung eines Gigantismus führt. Bei der Mehrzahl der Fälle mit Keimbahnmikroduplikation handelt es sich um Mädchen /4/.

Ein Überschuss von GH liegt ebenfalls vor bei:

• Kindern mit Neurofibromatose /5/
• Patienten mit McCune-Albright-Syndrom /6/.

Literatur

1. Kovacs K. Pathology of growth hormone excess. Pathol Res Pract 1988; 183: 565–8.

2. Higham CE, Trainer PJ. Growth hormone excess and the development of growth hormone receptor antagonists. Exp Physiol 2008; 93: 1157–69.

3. Melmed S. Acromegaly. N Engl J Med 2006; 355: 2558–73.

4. Caimari C, Korbotnits M. Novel genetic causes of pituitary adenomas. Clin Cancer Res 2016; 22: 5030–42.

5. Josefson J, Listernick R, Fangusaro JR, Charrow J, Habiby R. Growth hormone excess in children with neurofibromatosis type 1-associated and sporadic optic pathway tumors. J Pediatr 2011; 158: 433–6.

6. Yao Y, Liu Y, Wang L, Deng K, Yang H, Lu L, et al. Clinical characteristics and management of growth hormone excess in patients with McCune-Albright syndrome. Eur J Endocrinol 2017; 176: 295–303.

35.4 Wachstumshormon

Das Wachstumshormon (growth hormone, GH) wird vom Vorderlappen der Hypophyse gebildet und hat folgende physiologische Funktionen: Postnatale Kontrolle des linearen Wachstums, Regulation des Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsels, Stimulation, Differenzierung und potentielle mitogene Änderungen bei zahlreichen Zelltypen, Mitwirkung bei der Entwicklung und dem Erhalt des Immunsystems, potentielle Effekte auf Herz und Gehirn /1/.

35.4.1 Indikation

Die GH Research Consensus Guidelines zur Indikation der Bestimmung von GH Bei Kindern und Jugendlichen empfehlen folgende Indikationen /2/:

• Schwere Verminderung des Längenwachstums, definiert als eine Verminderung um mehr als 3 Standardabweichungen (SD).
• Größe unter der 1,5-fachen SD der mittleren elterlichen Größe.
• Größe weniger als die 2 fache SD des mittleren Solls und eine Wachstumsgeschwindigkeit geringer als 1 SD des mittleren Alters-bezogenen Solls oder eine Verminderung der Größe über 1 Jahr um mehr als 0,5 SD oder mehr als 1,5 SD über 2 Jahre.
• Bei nicht vorhandenem Minderwuchs, eine Verminderung der Wachstumsgeschwindigkeit um mehr als 2 SD des Mittels für 1 Jahr oder Abnahme um mehr als 1,5 SD des Mittels für 2 Jahre.
• Zeichen einer intrakraniellen Schädigung.
• Zeichen eines multiplen Hormonmangels der Hypophyse.
• Neonatale Symptome und Zeichen eines GH-Mangels.

Untersuchungen des GH-Status Erwachsener. Verdacht auf GH-Mangel bei folgenden Personen /3, 4/:

• Junge Erwachsene mit einer GH-Therapie in der Kindheit wegen Minderwuchs, jetzt nochmalige Testung zur Bestätigung der Diagnose des GH-Mangels.
• Patienten nach einer Bestrahlungstherapie, die aufgrund einer Schädigung von Hypophyse oder Gehirn durchgeführt wurde.
• Patienten mit Schädigung der hypothalamisch-hypophysären Region, z.B. durch Adenom, Kraniophryngeom, Zyste, hypothalamischen Tumor oder einer Tumormetastase.
• Patienten mit einer Einschränkung der hypothalamisch-hypophysären Funktion aufgrund einer Schädigung des Gehirns durch den Unfall mit einem Fahrzeug, Sportunfall oder aufgrund eines zerebrovaskulären Ereignisses.
• Patienten mit systemischer Erkrankung, die auch die hypothalamisch-hypophysäre Achse betrifft, z.B. granulomatöse Erkrankung, Infektion (viral, bakteriell, Pilz-bedingt) und maligner Tumor.

GH-Bestimmung bei vermutetem GH-Überschuss:

• Akromegalie
• Gigantismus
• X-gebundene Akromegalie
• Nachweis von GH Abusus, z.B. bei Athleten.

35.4.2 Bestimmungsmethode

Immunoassay

Als Verfahren werden vorwiegend immunometrische Assays durchgeführt. Einige messen nur das 22 kDa GH, die häufigste GH-Isoform, die meisten aber auch noch die 20 kDa Isoform. Die Nachweisempfindlichkeit liegt nach Angaben der Hersteller zwischen 0,0016 und 0,05 μg/l /5/.

Kalibration: Die Kalibratoren der Assays sind an dem Second International Standard for Somatotropin [a recombinant DNA-derived human GH international standard (IS) 98/574] abgeglichen. Der Inhalt einer Ampulle beträgt 1,95 mg. Per definitionem entspricht 1 mg 3 IU. Es wird empfohlen die GH-Konzentration in Masseneinheiten anzugeben (μg/l bzw. ng/ml) /6/.

Isotopenverdünnung-Massenspektrometrie

GH wird tryptisch gespalten und die Spaltprodukte T6 und T12 werden durch LC-MS/MS quantifiziert unter Anwendung beider Peptide in Isotopen-markierter Form als interne Standards. Die Nachweisempfindlichkeit beträgt 1,7 μg/l /7/.

35.4.3 Untersuchungsmaterial

• Serum: 1 ml
• Urin /8/: Spontanharn, 24 h-Harn

35.4.4 Referenzbereich

Siehe Tab. 35.4-1 – Referenzintervalle für GH

35.4.5 Bewertung

GH ist erforderlich für das angemessene lineare Wachstum in der Kindheit und für nicht dem Wachstum zuordenbare metabolische Abläufe im Erwachsenenalter. Siehe Beitrag 35.4-7 – Pathophysiologie.

35.4.5.1 Biochemische Untersuchungen auf den Mangel von Wachstumshormon

Die isolierte Bestimmung von GH reflektiert nicht eine angemessene somatotrope Funktion von GH denn:

• Die Sekretion von GH erfolgt pulsatorisch und der gemessene Wert ist die Integration von Sekunden, Minuten oder sogar Stunden.
• Der Hypophysenvorderlappen sezerniert unterschiedliche Formen von GH.
• Die kommerziellen Tests für GH sind nicht harmonisiert und eine akkurate Messung ist nur mittels LC-MS/MS möglich.
• Die Bestimmung von IGF-1 als Surrogatmarker reflektiert nicht die eingeschränkte Sekretion von GH und kann auch normal sein bei Erwachsenen mit sicherem GH Mangel /4/.

Während der Neonatalperiode weist ein GH-Wert unter 7 ug/l mit einer diagnostischen Sensitivität von 100 % bei einer Spezifität von 98 % auf einen Mangel an GH hin /9/.

Jenseits der Neonatalperiode ist die isolierte Bestimmung von GH nicht vom Nutzen und zur Diagnose des GH-Mangels sind Provokationstests erforderlich.

Pharmakologisch provokative Stimuli sind /10/:

• Die Insulin induzierte Hypoglykämie (Insulin Toleranztest). Der Test ist der Standard Referenztest zur Diagnostik des GH-Mangels Erwachsener.
• GNRH-Test plus Arginin (Unterdrückung von Somatostatin, Arginin verstärkt die Wirkung von GNRH). Die diagnostische Sensitivität beträgt 79% bei einer Spezifität von 95%.
• Ghrelin bindet an den GH sekretorischen Rezeptor der somatotropen Zellen und stimuliert die Sekretion von GH. Eine vergleichbare Wirkung hat das orale Macimorelin, das in vielen Ländern anstatt von Ghrelin Verwendung findet. Die diagnostische Sensitivität beträgt 92% bei einer Spezifität von 96%.

Die Grenzwerte für GH in Provokationstests zur Diagnoszik des GH-Mangels Erwachsener sind aufgeführt in Tab. 35.4-2 –Stimulations (Provokations) Tests zur Diagnostik des GH-Mangels.

Grenzwerte zur Diagnostk des GH-Mangels bei Erwachsenen zur Diagnostik eine GH-Mangels sind aufgeführt in Tab. 35.4-3 –Grenzwerte von Stimulations (Provokations) Tests zur Diagnostik des GH-Mangels Erwachsener.

Da der Grenzwert des GH von Provokationstests zur Diagnostik von Patienten mit GH-Mangel aufgrund einer mangelnden Reproduzierbarkeit nur eine begrenzte Aussagekraft hat, erfordert die Diagnose einer gestörten GH-Antwort das Ergebnis von mindestens zwei Provokationstests. Nach den Empfehlungen der Endocrine Society Clinical Practice Guideline /11/ verfügen der Insulinhypoglykämie-Test und der GHRH-Arginin-Test über eine ausreichende diagnostische Sensitivität und Spezifität zur Diagnostik des Mangels an GH.

35.4.5.1.1 Untersuchung von Kindern mit idiopathischer Wachstumsverminderung

Das Consensus Statement on the Diagnosis and Treatment of Children with Idiopathic Short Stature /12/ hat den idiopathischen Mangel an Wachstum (idiopathic short stature, ISS) auxologisch definiert:

• Verminderung der Größe auf Werte bis zum –2 SD Score.
• Keine Erkrankung, keine endokrinen, Ernährungs bedingten oder chromosomalen Abweichungen.
• Normales Geburtsgewicht, ausreichend GH, Erhebung des Status durch einen pädiatrischen Endokrinologen.

Die ISS beschreibt eine heterogene Gruppe von Kindern mit einem Bündel von bisher unbekannten Ursachen des verminderten Körperwachstums. Diese Definition umfasst 60–80 % der Kinder mit einer Verminderung der Größe von –2 SD Score und mehr und umfasst auch diejenigen mit einer konstitutionellen Verzögerung von Wachstum und Pubertät und den familiär bedingten Minderwuchs.

Die praktische ärztliche Untersuchung von Kindern sollte umfassen (siehe weiterführend Lit. /10/):

• Eine Skelettübersicht zur Feststellung, ob das reduzierte Wachstum proportional und pränatalen Ursprungs ist.
• Liegt ein vermindertes aber proportionales Wachstum vor, das postnatal bedingt aber nicht schwerwiegend ist, so wird es sich um eine normale Variante des verminderten Wachstums oder um ein ISS handeln. Beträgt die Verminderung mehr als –3 SD Score muss die Diagnostik erweitert werden, z.B. Untersuchung auf Zöliakie, M. Crohn, Niereninsuffizienz, renal-tubuläre Erkrankung, Hypothyreose.
• Laboruntersuchungen zum Screening sind erforderlich, z.B. Blutbild, Blutsenkungsreaktion, Creatinin, Bestimmung der Elektrolyte, Calcium, Phosphat, alkalische Phosphatase, Albumin, TSH, FT4, Blutgase und die Bestimmung von IGF-I /12/.

Ist bei einem Kind mit den klinischen Kriterien des Minderwuchses in einem Stimulations (Provokations)-Test wie dem GHRH-Arginin-Test oder dem Glucagon-Test der Gipfelwert von GH 7,09 ug/l oder niedriger, so ist das Resultat auf einen Minderwuchs hinweisend /13/. Zur Bestätigung sollte noch die Konzentration von IGF-I bestimmt werden. Ein Provokationstest ist ausreichend bei Kindern mit pathologischem Hirnbefund, einer vorangegangenen Strahlentherapie, der Verminderung mehrerer Hypophysenhormone oder einer genetischen Störung, die einen GH-Mangel verursacht /14/.

Etwa 30 % der Kinder im Alter von 2–15 Jahren sind übergewichtig oder fettsüchtig. Die spontane Freisetzung von GH korreliert invers mit dem Body mass index (BMI). Bei Festsetzung eines GH-Gipfelwertes unter 3 ug/l in Provokationstests für GH Mangel bei Erwachsenen werden 45 % der Übergewichtigen/Fettsüchtigen eines Kontrollkollektives inkorrekt als GH-Mangel eigestuft, während alle diejenigen mit einem hypophysären GH Mangel richtig eingestuft werden. Bei Reduzierung des Grenzwertes auf 1 ug/l für die Kontrollgruppe reduziert sich die Rate der falsch Positiven auf 6 %, während 90 % der Patienten mit einem hypophysären GH Mangel korrekt eingestuft werden /10, 15/. Die American Association of clinical Endocrinologists hat den Grenzwert von 1 ug/l für Übergewichtige und Fettleibige empfohlen /16/. Jedoch liegt noch kein BMI bezogener Wert für Kinder vor.

Neben der Bestimmung der GH-Sekretion sollten folgende Fakten bei der Bewertung berücksichtigt werden /17/:

• Der hypopysäre GH-Mangel (klassischer GH-Mangel) hat eine Prävalenz von etwa 1 auf 6.000 Kinder.
• Es besteht ein Polymorphismus der Gene GH und IGF-I.
• Ist die Synthese von IGF-I vermindert bei normaler Funktion des Hypophysenvorderlappens, so ist das Wachstum ebenfalls vermindert, aber GH ist normal.
• Mutationen des Gens des GH-Rezeptors (GHR) bewirken eine GH-Unempfindlichkeit (GH insensitivity, GHI) auch als Laron Syndrom oder GHI-Syndrom (GHIS) bezeichnet. Über 60 molekulare Defekte des GHR sind identifiziert. Beim klassischen GHIS ist die Konzentration von GH erhöht aber von IGF-I und seinem Bindungsprotein vermindert. Neben dem klassischen GHIS gibt es mildere Formen, die different vom Laron-Syndrom sind und auch zu den idiopathischen Formen gezählt werden können /18/.
• Defekte der intrazellen JAK-STAT Signalübertragung.

Der schwere IGF-1 Mangel, Mutationen im Gen GHR und der JAK-STAT Signalübertragung sind selten mit einer Prävalenz von unter 1 : 10.000.

35.4.5.1.2 Diagnostik des Wachstumshormon-Mangels Erwachsener

Da die Funktion der hypophysär-somatotropen Achse mit dem Alter abnimmt, kann die isolierte Bestimmung von GH zu einem unbestimmten und klinisch nicht einordenbaren Resultat führen. Die spontane GH-Sekretion ist weniger pulsatil bei Personen über 50 Jahre und die GH-Antwort in Funktions (Provokations)-Tests kann ebenfall abgeschwächt sein /4/. In einer Studie /19/ wurde vergleichend der GHRH-Arginin-Test mit dem Insulin-(Hypoglykämie)Toleranz-Test (ITT) durchgeführt, der ja als Goldstandard angesehen wird. Die Gipfelantworten beider Tests korrelierten gut miteinander. Ein Grenzwert von 8 ug/l im GHRH-Arginin-Test korrespondierte zu einem kalkulierten Grenzwert von 5 ug/l im ITT. Siehe Tab 35.4-3 Grenzwerte der Stimualations (Provokations)-Tests zur Diagnostik des GH-Mangels Erwachsener.

Trifft eine der Konditionen, die unter Indikation für Erwachsene (siehe 35.4.1) ) dargestellt wurde zu, sollte die Bestimmung von GH nicht in Kombination mit einem Provokationstest bei Patienten die folgende Beschwerden erfolgen: Schwäche, Lethargie, Gebrechlichkeit und abdominelle Fettsucht /4/.

35.4.5.2 Biochemische Untersuchungen auf den Überschuss von Wachstumshormon

Der GH Überschuss ist selten und entspricht phänotypischen dem Gegenteil des Mangels von Wachstumshormon.

35.4.5.2.1 GH-Insensitivität

In ihrer schwersten Form wird die GH-Insensitivität als GHI-Syndrom (GHIS) oder Laron-Syndrom bezeichnet /4/. Nicht-behandelte Kinder haben einen schweren Wachstumsmangel in der Kindheit, der in einer kleinen Statur im Erwachsenenalter resultiert. Intrauterin ist das Wachstum nicht betroffen, obwohl die Größe und das Gewicht bei Geburt grenzwertig sein können. Postnatal kommt es aber zu einem raschen Abfall der Wachstumsgeschwindigkeit. Unbehandelt beträgt die Größe des erwachsenen GHIS-Patienten 4–10 SD Scores unterhalb des Werts für Alter und Geschlecht, das Skelett und die Muskulatur sind unterentwickelt.

Patienten mit klassischem GHIS haben eine mittfaziale Hypoplasie. Unterentwickelt sind das Keilbein und die Mandibula.

Unterschieden wird die primäre von der sekundären GH-Insensitivität. Die primäre ist genetisch bedingt und beruht auf mehr als 60 Mutationen oder Deletionen des GH-Rezeptors, die sekundäre GHIS kann viele Ursachen haben wie Fehlernährung, Lebererkrankung, schlecht eingestellter Diabetes mellitus oder Antikörper gegen den GH-Rezeptor (Tab. 35.4-4 – Klassifikation der GH-Insensitivitäts-Syndrome).

Die erworbene GH-Resistenz ist durch eine erhöhte Konzentration von GH bei erniedrigter Konzentration von IGF-I und einem geringen metabolischen Effekt von extern zugeführtem GH charakterisiert. Erhöhte GH-Werte sind beschrieben bei katabolen Zuständen z.B. kritisch Kranken, beim Fasten, im Endstadium chronischer Nierenerkrankungen und bei AIDS /21/. Die erhöhten GH-Konzentrationen können resultieren aus der verstärkten Sekretion von GH, einer Verlängerung der GH-Halbwertszeit und der erhöhten Konzentration von GH-Bindungsprotein (GHBP).

Labordiagnostik

Die meisten klassischen GHI-Patienten haben eine erhöhte GH-Konzentration und eine niedrige Konzentration von GHBP, IGF-I und IGFBP-3. Einige Kinder haben eine partielle GHI mit weniger starke Abweichungen der Laborbefunde und eine normale faziale Erscheinung. Die Abgrenzung gegenüber dem idiopathischen Kleinwuchs mit oftmals subnormalen Provokationstests kann schwierig sein /22/.

35.4.5.2.2 Akromegalie

Mehr als 90 % der Patienten mit Akromegalie haben ein benignes GH sezernierendes Adenom. Etwa 25 % dieser Adenome sezernieren zusätzlich Prolactin. Mehr als 70 % der GH-produzierenden Adenome sind Makroadenome. Die Adenome wachsen langsam und die Patienten sind gewöhnlich älter als 50 J. und GH und IGF-I sind schon seit 10–20 J. erhöht. Die Prävalenz der Akromegalie beträgt 40–70 Fälle pro 1 Mio. Einwohner und die Inzidenz 3–4 Fälle pro 1 Mio. und Jahr. Patienten mit Akromegalie haben eine deutlich erhöhte Morbidität und Mortalität.

Klinische Symptomatik

Die klinische Symptomatik der Akromegalie umfasst:

• Zentrale Symptome wie Kopfschmerz und Abschwächung des Visus, insbesondere beim Makroadenom.
• Verstärktes Skelettwachstum, bedingt durch ein erhöhtes IGF-I-stimuliertes periostales Knochenwachstum.
• Arthropathie auf Grund eines ungleichen Wachstums des Knorpels innerhalb der Gelenke.
• Hautveränderung in Form von Ölhaut und Hyperhydrose.
• Kardiovaskuläre Erkrankung, die für etwa 60 % der Todesfälle bei Akromegalie verantwortlich ist.
• Respiratorische Dysfunktion durch Verdickung des Gewebes im oberen Respirationstrakt.
• Neuromuskuläre Störungen mit Myalgie, peripherer Neuropathie und Carpaltunnel-Syndrom.
• Endokrine Störungen: Etwa 30 % der Patienten haben eine Hyperprolaktinämie von über 100 μg/l.
• Benigne Kolonpolypen, die bei 45 % der Patienten nachgewiesen werden.
• Metabolische Störungen mit Kohlenhydrat-Intoleranz oder einem Insulin pflichtigen Diabetes mellitus, der auf der direkten anti-Insulinwirkung von GH beruht. Ferner stimuliert GH die renale 1α-Hydroxylase, wodurch die Serumkonzentration von 1,25(OH)₂D₃ erhöht ist. Es resultiert eine verstärkte enterale Calciumabsorption und Hyperkalziurie.

Labordiagnostik

Diagnostiziert wird die autonome GH-Sekretion und deren peripherer biologischer Effekt anhand einer Erhöhung von IGF-1. Empfohlen wird:

• Primär die Bestimmung von IGF-1. Ist der Wert im Alters- und Geschlechts-spezifischen Referenzbereich, ist eine aktive Akromegalie ausgeschlossen, ist er erhöht, kann diese vorliegen.
• Sekundär der oGTT mit Messung von GH (Tab. 35.4-2 – Stimulations (Provokations)-Tests zur Diagnostik des GH-Mangels). Beurteilt wird der GH-Nadir. Ein GH-Nadir unter 1 μg/l schließt eine Akromegalie aus. Wird aber ein ultrasensitiver GH-Test mit einer Nachweisempfindlichkeit von 0,05 μg/l eingesetzt, so werden 25 % der Patienten diagnostiziert, die bei dem Grenzwert von 1 μg/l nicht erkannt werden. Viele dieser Patienten haben ebenfalls noch eine erhöhte Konzentration von IGF-1. Wird der GH-Grenzwert auf unter 0,3 μg/l festgesetzt, so werden alle Patienten mit aktiver Akromegalie diagnostiziert.
• Ursachen dafür, dass GH bei einem Teil der Patienten im oGTT nur ungenügend supprimiert wird sind: Lebererkrankung, Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Fehlernährung, Anorexie, Schwangerschaft und Therapie mit Östrogenen. Empfohlen wird zusätzlich zum GH die Bestimmung von IGF-1 im oGTT.
• Nach Therapie spricht ein GH-Nadir im oGTT unter 1 μg/l und ein normaler basaler IGF-1-Wert gegen einen Rückfall. Eine komplette Normalisierung des IGF-1 ist für eine Remission nicht erforderlich.

35.4.5.3 Wachstumshormon Doping (GH, Growth Hormone)

Es wird vermutet, dass Doping mit GH in Kombination mit anabolen Steroiden die Effektivität sportlicher Betätigung steigert durch Zunahme der Muskelmasse und Förderung der Heilung bei Verletzung. Es wurde aber bisher kein Beweis erbracht, der diese Annahme stützt /44/. Der direkte Nachweis von GH ist schwierig, da das Hormon in multiplen Isoformen vorkommt. In einer Studie /45/, durchgeführt mittels Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie, wurde eine Methode zur Quantifizierung des Carboxy-terminalen Propeptides Typ III des Prokollagens (P-III-CP) und der Typ III-Kollagen-Degradationsprodukte in menschlichem Serum entwickelt. Bei Probanden nahm nach Gabe von GH die Konzentration von P-III-CP ab, aber diejenige der Degradationsprodukte nahm zu, was indirekt hinweisend auf eine Gabe von GH ist.

35.4.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Die kommerziellen Tests sind auf die Referenzpräparation IS 98/574 kalibriert. Sie enthält rekombinantes 22 kDa GH (über 96 %). Empfohlen wird die Anwendung von Tests, die bei einer Nachweisempfindlichkeit von 0,005 μg/l eine Impräzision von unter 20 % haben. Die Angabe der Konzentration soll in μg/l erfolgen /6/.

GH, bestimmt mit kommerziellen Immunoassays, in humanen Seren zeigt Unterschiede von ≤ 20 %. Die Recovery des GH in Präparationen von IS 98/574 ist bei den einzelnen Herstellern vom Protokoll der Rekonstitution(> 10-fache Differenzen) und dem Background der Matrix abhängig /23/. Zusätzlich hat die Konzentration des GH-Bindeproteins einen Einfluss.

Bei den Stimulationstests ändert sich das Verhältnis von GH 20 kDa/GH 22 kDa nicht, was ein Zeichen ist, dass dieses Verhältnis von der somatotropen Achse kontrolliert wird. Das Verhältnis nimmt jedoch bei Akromegalie und der Anorexia nervosa erheblich zu /24/. Ein Problem bei den Stimulationstests sind die festgesetzten Grenzwerte, obwohl die Tests der Hersteller differente Werte ergeben. Unter Anwendung einer Quantilentransformation konnte die Interassay-Variation von 7 Tests von 24,3 % auf 11,4 % vermindert werden /5/.

Einflussgrößen

Siehe Tab. 35.4-5 – Einflussgrößen der GH-Sekretion.

Stabilität

Serum kann bei 2–8 °C für 2 Tage gelagert werden, wenn die Bestimmung nicht innerhalb von 8 Std. erfolgt. Längerfristige Lagerung tief gefroren. Stabilität im Urin ist bis zu 2 Tage bei 20 °C oder 4–8 °C gegeben. Längerfristige Lagerung tiefgefroren /8/.

35.4.7 Pathophysiologie

GH wird vom Hypophysenvorderlappen (HVL) und der Plazenta gebildet. Auf dem langen Arm des Chromosoms 17 (q22–24) ist ein Cluster von 5 GH-kodierenden Genen lokalisiert. In den somatotropen Zellen des HVL gebildetes GH beruht auf der Expression von GH-N (oder GH-1)-Genen, das in der Plazenta gebildete GH auf der Expression von GH-V (oder GH-2)-Genen.

Im Plasma sind genuin sezernierte und posttranslationale Formen und Oligomere des GH vorhanden. Die Di- bis Pentamere von GH 22 kDa und GH 20 kDa zirkulieren in Form von Heterodimeren und höheren Oligomeren /25/. Etwa zwei Drittel liegen nicht kovalent gebunden, ein Drittel über Disulfidbrücken gebunden und 1–2 % in kovalenter Bindung vor. Die das Wachstum fördernde Aktivität dieser Formen liegt bei 10–20 %, die laktogene Aktivität bei 30–120 % und die Immunreaktivität in den Immunoassays variiert von 20–100 % im Vergleich zum GH 22 kDa. Oligomere Formen werden langsamer aus dem Plasma eliminiert als Monomere. Die Halbwertszeit des immunologisch messbaren GH im Plasma ist 18 Minuten /26/.

Die verschiedenen GH-Formen sind in Tab. 35.4-6 – Molekulare GH-Formen im Plasma aufgeführt. Plazentares GH gleicht dem GH 22 kDa, hat aber eine N-glykosidische Bindungsstelle am Asparagin 140 und liegt deshalb in glykosilierter und nicht-glykosilierter Form im Plasma vor. Im letzten Schwangerschaftsdrittel besteht alles zirkulierende GH aus der plazentarer Form. Plazentares GH hat nur eine schwache laktogene Aktivität.

GH liegt im Plasma zu etwa 90 % in monomerer und zu 10 % in oligomerer Form vor /25/. GH vermittelt seine Wirkung in den Geweben über die Membran gebundenen GH-Rezeptoren (GHR). Die Rezeptoren werden kontinuierlich abgeworfen und liegen im Plasma in verstümmelter Form als GH-Bindeprotein (GHBP) vor. Unter basalen Bedingungen ist GH zu 40–60 % an das GHBP-1 gebunden, ein zweites Bindungsprotein (GHBP-2) hat eine niedrigere Affinität, aber höhere Bindungskapazität.

Gene des Prophet of Pit-1 (PROP1) kontrollieren die embryonale Entwicklung und Proliferation der somatotropen Zellen. GH gelangt in pulsatiler Form in die Zirkulation und ist unter Kontrolle des GHRH und des hypothalamisch inhibierenden Hormons Somatostatin. GHRH stimuliert die Synthese von GH und Somatostatin hemmt sie. Siehe Abb. 35.4-1 – Hypothalamo-hypophysäre Achse.

Normales Wachstum

Wachstum umfasst den gestalterischen und funktionellen Prozess von der befruchteten Eizelle bis zum Erwachsensein. Aber auch beim Erwachsenen ist das Wachstum nicht beendet, da viele Zellen sich noch teilen und diejenigen ersetzen, die der Apoptose anheim fallen.

Im Wachstum werden Abschnitte unterschieden /27/:

• Pränatales Wachstum; bis zum Ende der 40. SSW hat die befruchtete Eizelle 42 Zellteilungen durchlaufen und wird dann in der Kindheit noch 5 weitere vollziehen bis die volle Erwachsenengröße erreicht ist. Am Ende der 10. SSW hat der Fetus eine Länge von etwa 3 cm und erreicht ab der 20. SSW eine mittlere Wachstumsgeschwindigkeit von etwa 2,5 cm/Woche.
• Wachstum von der Geburt bis zur Pubertät; das Wachstum im 1. Lj. ist schnell mit mehr als einer Verdopplung des Körpergewichts und einer linearen Zunahme der Körperlänge um etwa 50 %, was einer Wachstumsgeschwindigkeit von 30 cm im 1. Lj. entspricht. Die Wachstumsgeschwindigkeit nimmt dann ab und zeigt ab dem 2. Lj. einen kontinuierlichen Abwärtstrend mit einem Nadir kurz vor der Pubertät. Während für das pränatale Wachstum mütterliche Einflüsse eine Rolle spielen, wird das postnatale Wachstum von genetischen, Ernährungs bedingten und hormonellen Einflüssen bestimmt.
• Pubertäres Wachstum; der Zeitraum ist relativ kurz, beträgt etwa 2 Jahre und beginnt bei Knaben 2 Jahre später als bei Mädchen. Diese sind bei Beginn des pubertären Wachstums etwa 10 cm kleiner als Knaben. Die größte Wachstumsgeschwindigkeit wird in Europa und den USA bei Mädchen im Alter von 12 J. erreicht, bei Knaben mit 14 J. und beträgt für beide Geschlechter etwa 10 cm/Jahr. In der Pubertät besteht eine Assoziation zwischen der Menge an produziertem GH und gonadalen Steroiden. So ist beim männlichen Geschlecht die Höhe der GH-Freisetzung, die für das lineare rasche Wachstum in der Pubertät sorgt, von den androgenen Stimuli abhängig. Östrogene haben bei Mädchen einen ähnlichen Effekt auf GH wie die Androgene bei Knaben.

Hormonelle Mechanismen sind in den Wachstumsprozess involviert. Wichtig für das Wachstum sind neben GH und IGF-1 metabolisch wirksame Hormone wie Insulin, Schilddrüsenhormone, Glucokortikoide, Androgene und Östrogene.

GH und IGF-1 spielen postnatal die wichtigste Rolle in der Kontrolle des Skeletts und des somatischen Wachstums. Ihre verminderte oder vermehrte Sekretion bzw. ein inadäquates Ansprechen der Gewebe auf ihre Wirkung sind wesentliche Ursachen für Störungen des Wachstums bei Kindern und für metabolische Störungen des Erwachsenen.

Stimulation und Kontrolle des Wachstums

Wachstum wird stimuliert und kontrolliert durch die anabolen und mitogenen Aktivitäten von GH und den IGFs. Wie andere Polypeptidhormone vermittelt GH seine Wirkung durch Bindung an einen hochaffinen GH-Rezeptor (GHR) auf der Zellmembran. Der GHR gehört zur Familie der Prolactin- und Zytokinrezeptoren. Das GHBP ist die extrazelluläre Domäne des GHR und wird nach proteolytischer Spaltung von der Zellmembran abgeworfen /28/.

Die wachstumsfördernde und mitogene Wirkung von GH wird durch IGFs in parakriner/autokriner und endokriner Weise vermittelt. IGFs sind an die IGFBPs in den Körperflüssigkeiten gebunden. IGFs werden von vielen Geweben gebildet.

Die Wirkungen von GH auf den Kohlenhydrat- und Lipidmetabolismus sollen auf einem direkten GH-Effekt beruhen (Tab. 35.4-7 – Direkte und indirekte metabolische Wirkungen von GH und IGF-I).

Stoffwechseleffekte von GH und IGF-I

Der GH-Mangel entspricht einem metabolischen Profil, das dem des metabolischen Syndroms entspricht. Dieses ist charakterisiert durch Dyslipidämie, Insulinresistenz, hämostatische Veränderungen, oxidativer Stress und chronische Inflammation. Die Therapie mit rekombinantem humanen GH verbessert diese kardiovaskulären Risikofaktoren /29/.

Lipidmetabolismus: Nach dem morgendlichen Aufwachen erfolgt bei Gesunden die GH-Sekretion in kleinen diskreten Bursts /21/. Die Wirkung im Lipidmetabolismus ist eine Lipolyse mit verstärkter Bildung freier Fettsäuren (FFA), die durch eine verstärkte Lipidoxidation und Ketogenese beantwortet wird. Die FFA erreichen einen Gipfelwert nach 2–3 Std. von etwa 1 mmol/l und der Anstieg kann bis zu 8 h dauern. Generell führt GH zu einer Lipiddeponierung in der Muskulatur und der Leber. Auch hemmt GH die Lipoproteinlipase der Fettgewebe.

Glucosemetabolismus: GH hat einen anti-insulinären Effekt. Bei Gesunden führt GH nicht zu einem Anstieg der Konzentration von Glucose im Blut, auch wenn GH die Glukoneogenese stimuliert. Bei Patienten mit Akromegalie haben GH und IGF-I eine komplexe Beziehung zum Glucosemetabolismus. Insulinresistenz, Hyperinsulinämie und eine erhöhte Glukoneogenese wirken zusammen unter Bildung eines metabolischen Milieus das zur Bildung eines Diabetes in mellitus in 12–37 % der Fälle führt /30/.

Proteinmetabolismus: Auf den Proteinstoffwechsel des Gesunden haben akute Anstiege von GH keine Wirkung. Bei Fasten wird jedoch der Effekt von GH Protein zu konservieren augenscheinlich.

Fasten, körperliche Aktivität und Stress

Fasten: Während des Fastens ist GH das einzige anabole Hormon, dessen Konzentration ansteigt, IGF-1 fällt ab und die katabolen Hormone wie Glucagon, Noradrenalin und Cortisol steigen an. Beim Mangel an GH und Fasten kommt es zu einem raschen Abbau von Muskelprotein und dem Anstieg von Harnstoff.

Körperliche Aktivität: Bei moderater körperlicher Aktivität ist der wesentliche Effekt von GH die Stimulierung der Lipolyse während der Metabolismus von Glucose und Proteinen unbeeinflusst bleiben.

Stress: Beim akuten Stress und bei akut kritisch Kranken ist GH erhöht während im protrahierten Zustand GH eher vermindert ist.

Effekte von GH und IGF-1 auf das Skelettsystem

GH und IGF-1 spielen postnatal eine wichtige Rolle beim Skelettwachstum. IGF-1 vermittelt die Effekte von GH auf den Knochenstoffwechsel. Es erhöht die Bildung durch differenzierte Regulation des Osteoblasten und steuert auch die Umbildung des Knochens /31/.

Literatur

1. Fideleff HL, Boquete HR, Suarez MG, Azaretzky M. Burden of growth hormone deficiency and excess in children. Prog Mol Biol Transl Sci 2016; 138: 143–66.

2. Growth Hormone Research Society. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3990–3.

3. Shalet SM. Partial growth hormone deficiency in adults; should we be looking for it? Clin Endocrinol (Oxf.) 2010; 73. 432–5.

4. Melmed S. Idiopathic adult growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 2187–97.

5. Müller A, Scholz M, Blankenstein O, Binder G, Pfäffle R, Körner A, et al. Harmonization of growth hormone measurements with different immunoassays by data adjustment. Clin Chem Lab Med 2011; 49: 1135–42.

6. Clemmons DR. Consensus statement of the standardization and evaluation of growth hormone and insulin-like growth factor assays. Clin Chem 2011; 57: 555–9.

7. Arsene CG, Herion A, Diekmann N, Manolopoulou J, Bidlingmaier M. Quantification of growth hormone in serum by isotope dilution mass spectrometry. Anal Biochem 2010; 401: 228–35.

8. Hourd P, Edwards R. Current methods for the measurement of growth hormone in urine. Clin Endocrinol 1994; 40: 155–70.

9. Binder G, Weidenkeller M, Blumenstock G, Langenkamp M, Weber K, Franz AR, et al. Rational approach to the diagnosis of severe growth hormone deficiency in the newborn. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 2219–26.

10. Melmed S. Pathogenesis and diagnosis of growth hormone deficiency in adults. N Engl J Med 2019; 380: 2551-62.

11. Molitch ME, Clemmons DR, Malozowski S, Merriam GR, Vance ML. Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1587–1609.

12. Cohen P, Rogol AD, Deal CL, Saenger P, Reiter EO, Ross JL, et al. Consensus statement on the diagnosis and treatment of children with idiopathic short stature: a summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 4210–17.

13. Wagner IV, Paetzold C, Gausche R, et al. Clinical evidence based cutoff limits for GH stimulation tests in children with a backup of results with reference to mass spectrometry. Eur J Endocrinol 2014; 171: 389–97.

14. Growth Hormone Research Society. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement GH of the research society. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85 (11) 3990–3.

15. Dichtel LE, Yuen KC, Bredella MA, et al. Overweight/obese adults with pituitary disorder require lower peak growth hormone cutoff values on glucagon stimulation testing to avoid overdiagnosis of growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(12) 4712–9.

16. America Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinologic Disease State Clinical Review: update on the growth hormone stimulation testing and proposed revised cut-point for the glucagon stimulation test in the diagnosis of adult growth hormone deficiency. Endocrine Practice 2016; 22(10): 1462–4.

17. Hoepffner W, Pfäffle R, Gausche R, Neigen C, Keller E. Early detection of growth disorders with the CrescNet system at the Leipzig Treatment Center. Dtsch Ärztebl 2011; 108: 123–8.

18. David A, Metherell LA, Clark AJL, Camacho-Hübner C, Savage MO. Diagnostic and therapeutic advances in growth hormone insensitivity. Endocrinol Metab Clin N Am 2005; 34: 581–95.

19. Chanson P, Cailleux-Bounacer A, Kuhn JM, Weryha G, Chabre O, Borson-Chazot F, et al. Comparative validation of the growth hormone-releasing hormone and arginine test for the diagnosis of adult growth hormone deficiency using a growth hormone assay conforming to recent international recommendations. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 3684–92.

20. David A, Metherell LA, Clark AJL, Camacho-Hübner C. Diagnostic and therapeutic advances in growth hormone insensitivity. Endocrinol Metab Clin N Am 2005; 34: 581–95.

21. Gupta V. Adult growth hormone deficiency. Indian J Endocrinol Metab 2011; 15, suppl 3: 197–202.

22. Gubitosi-Klug RA, Cuttler L. Idiopathic short stature. Endocrinol Metab Clin N Am 2005; 34: 565–80.

23. Boulo S, Hanisch K, Bidlingmaier M, Arsene GC, Panthegini M, Auclair G, et al. Gaps in the traceability chain of human growth hormone measurement. Clin Chem 2013; 59: 1074–82.

24. Teran E, Chesner J, Rapaport R. Growth and growth hormone. Growth Horm IGF Res 2016. doi: 10.1016/j.ghir.2016.02.004.

25. Wood P. Growth hormone: its measurement and the need for assay harmonization. Ann Clin Biochem 2001; 38: 471–82.

26. Herrmann B, Mann K, Janssen O. Diagnosis of growth hormone deficiency and excess (acromegaly). J Lab Med 2004; 28: 127–34.

27. Rosen DS. Physiologic growth and development during adolescence. Pediatrics Review 2004; 25: 194–9.

28. Postel-Vinay MC, Finidori J, Sotiropoulos A, Dinerstein H, Martini JF, Kelly PA. Human growth hormone receptor. Structure and mechanism of signal transduction. Annales d’Endocrinologie 1995; 56: 209–12.

29. Rothermel J, Reinehr T. Metabolic alterations in pediatric GH deficiency. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2016; 30: 757–70.

30. Hannon AM, Thompson CJ, Sherlock M. Diabetes in patients with acromegaly. Curr Diab Rep 2017; Feb; 17 (2): 8. doi: 10.1007/s11892-017-0838-7.

31. Improda N, Capalbo D, Salerno M. Muscle and skeletal health in children and adolescents with GH deficiency. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2016; 30: 771–83.

32. Engström BE, Karlsson FA, Wide L. Marked gender differences in ambulatory morning growth hormone values in young adults. Clin Chem 1998; 44: 1289–95.

33. Soldin SJ, Brugnara C, Wong EC, eds. Pediatric reference ranges. Washington DC; AACC Press 2003: 104–5.

34. Gasco V, Corneli G, Beccuti G, Prodam F, Rovere S, Bellone J, et al. Retesting the childhood-onset GH-deficient patient. Eur J Endocrinol 2008; 159: S45–S52.

35. Colao A, Di Somma C, Savastano S, Rota F, Savanelli MC, Aimaretti G, et al. A reappraisal of diagnosing IGH deficiency in adults: role of gender, age, waist circumference, and body mass index. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 4414–22.

36. Jorge AA, Souza SC, Arnhold IJ, Mendonca BB. Poor reproducibility of IGF-I and IGF binding protein-3 generation test in children with short stature and normal coding region of the GH receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 469–72.

37. Ghigo E, Aimaretti G, Corneli G. Diagnosis of adult GH deficiency. Growth Hormone IGF Res 2008; 18: 1–16.

38. Garcia JM, Biller BMK, Korbotnits M, Popovic V, Luger A, Strasburger CJ, Chanson P, et al. Macimorelin as a diagnostic test for adult GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2018; 103 (8): 3083-93.

39. Strich D, Terepolsky N, Gillis D. Glucagon stimulating test for childhood growth hormone deficiency: timing of the peak is important. J Pediatr 2009; 154: 415–9.

40. Buckway CK, Guevara-Aguirre J, Pratt KL, Burren CP, Rosenfeld RG. The IGF-I generation test revisited: a marker of GH sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5176–83.

41. Moller N, Jorgensen OL. Effects of growth hormone on glucose, lipid, and protein metabolism in human subjects. Endocrine Reviews 2009; 30: 152–77.

42. Argente J. Challenges in the management of short stature. Horm Res Paediatr 2016; 85: 2–10.

43. Herrmann B, Mann K, Janssen O. Diagnosis of growth hormone deficiency and excess (acromegaly). J Lab Med 2004; 28: 127–34.

44. Ho KKY. The use and abuse of growth hormone. Endocr Rev 2019; 40: 1163–85.

45. Huynh HH, Forrest K, Becker JO, Emrick MA, Miller GD, Moncrieffe D, et al. A targeted liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for similtaneous quantification of peptides from carboxyl-terminal redion of type III procollagen, biomarkers of collagen turnover. Clin Chem 2022; 68 (10): 1281–91.

35.5 Insulin-like growth factor I (IGF-1), Insulin growth factor binding protein 3 (IGFBP-3)

Die Werte von IGF-1 und IGFBP-3 im Plasma reflektieren die Konzentration des Wachstumshormons (growth hormone, GH). Während GH pulsatil sezerniert wird und somit die Plasmakonzentration schwankt, sind die Werte von IGF-1 und IGFBP-3 relativ konstant und schwanken nur wenig im Tagesverlauf. Sie sind deshalb ein besserer Marker der GH-Sekretion als GH selbst und können bei Kindern als Screeningtest für dessen mittlere Konzentration bestimmt werden. Etwa 90 % des IGF-1 zirkuliert im Plasma als trinärer Komplex gebunden an IGFBP-3 /1/.

IGF-1 ist der wesentliche periphere Mediator der Aktionen von GH und wird vom chronischen Ernährungsstatus beeinflusst. Die Werte sind niedriger als normal bei schlechter Ernährung. Demgegenüber wird IGFBP-3 akut von der Nahrungsaufnahme beeinflusst. Die Werte von IGF-1 und IGFBP-3 müssen bezogen auf Alter und Pubertät bewertet werden, bei IGF-1 spielt auch das Geschlecht eine Rolle /2/.

35.5.1 Indikation

• Screening auf GH-Mangel bei Kindern.
• Diagnose der Akromegalie und Kontrolle der Behandlung mit Pegvisomat, einem Blocker des GH-Rezeptors.

35.5.2 Bestimmungsmethode

Bestimmung von IGF-1

IGF-1 ist an IGFBPs gebunden. Etwa 90 % des IGF-1 zirkuliert als trinärer Komplex mit IGFBP-3 und der Acid-labile subunit (ALS) mit einem MG von 150 kDa im Plasma. Kleinere Anteile sind an andere Proteine gebunden und unter 1 % sind frei.

Da IGFBPs die Epitope von IGF-1 maskieren, müssen sie vor Bestimmung entfernt werden. Das kann geschehen durch /3/:

• Die Molekulargewichts-bezogene Ausschlusschromatographie bei saurem pH. Das Verfahren gilt als Goldstandard.
• Dissoziation des trinären Komplexes aus IGF-1, IGFBP-3 und ALS durch Säure und Äthanol, was aber nicht vollständig gelingt.
• Durch Zugabe von IGF-2 zum Ansatz der sauren Äthanolfällung. IGF-2, das wie IGF-1 eine Affinität zu den Bindeproteinen hat, besetzt diese so, dass alles IGF-1 ungebunden bleibt /3/.

Die quantitative Bestimmung von IGF-1 erfolgt mittels Immunoassays. Die Kalibratoren der Assays sind an dem WHO/International Standard (IS 87/518) abgeglichen /4/.

Bestimmung von IGFBP-3

Immunoassays, z.B. two-side chemiluminescence immunometric assay /5/. Eine internationale Referenzpräparation, an der die Kalibratoren der Assays abgeglichen werden können, ist nicht verfügbar.

35.5.3 Untersuchungsmaterial

Serum, Heparin- und EDTA-Plasma: 1 ml

35.5.4 Referenzbereich

IGF-I

Siehe Tab. 35.5-1 – Referenzbereiche für IGF-1.

IGFBP-3

Siehe Tab. 35.5-2 – Referenzbereich für IGFBP-3.

35.5.5 Bewertung

Die Bestimmung von IGF-1 und IGFBP-3 als potentielle Marker der GH-Aktivität sind im Vergleich mehr praktikabel als die GH-Bestimmung in Provokationstests. Patienten mit Hypopituitarismus und niedriger Konzentration von IGF-1 haben mit einiger Wahrscheinlichkeit einen Mangel an GH /6/.

35.5.5.1 Untersuchung von Kindern mit idiopathischer Wachstumsverminderung

Eine Minderung des Wachstums liegt per definitionem bei 2,5 % der Kinder vor und es erhebt sich die Frage des GH-Mangels. Nicht GH bedingte Ursachen, die mit rekombinantem humanen GH behandelt werden, sind z.B. die genetische bedingte Wachstumsstörung, die konstitutionelle Verzögerung von Wachstum und Pubertät, Hypothyreose, das Turner Syndrom, das Noonan Syndrom, das Prader-Willi-Syndrom, die Coeliakie, die chronische Niereninsuffizienz und weitere Erkrankungen.

Untersuchungen zur Diagnose des GH-Mangels sind Auxologie, die radiographische Bestimmung des Knochenalters, Magnetresonanz-Tomogrphie (MRT) des Schädels, genetische Untersuchung in bestimmten Fällen und biochemische Untersuchungen wie IGF-1 und IFGBP-3 und die GH Bestimmung in Provokations (Stimulations)-Testen /7/. Insgesamt haben IGF-1 und IGFBP-3 eine relativ gute diagnostische Spezifität bei geringer diagnostischer Sensitivität /8/. Obwohl beide Tests allein zur Bestimmung des GH-Mangels nur eine geringe Aussagekraft haben, sind sie hilfreich in Kombination mit der GH-Bestimmung in einem Provokationstest, der eine höhere diagnostische Sensitivität hat /9/. IGF-1 und IGFBP-3 zeigen eine bessere Reproduzierbarkeit im Vergleich zu GH in Provokationstests /10/.

35.5.5.2 Untersuchung von Erwachsenen mit idiopathischer Wachstumshormon-Mangel

Bezugnehmend der Diagnostik des GH-Mangels ist die Bedeutung der Konzentration von IGF-1, korrigiert auf eine normale Konzentration von IGFBP-3, eine Streitfrage bei den Endokrinologen /11/. Werte des IGF-1 unter dem Alters-bezogenen -2 SD Score bei normal ernährten Patienten mit einer Hypophysenerkrankung sind hochverdächtig auf einen GH-Mangel. Jedoch ist es wichtig zu wissen, dass IGF-1 und IFGBP-3 auch bei unbestrittenem GH-Mangel normal sein können. Unterschiedliche Studien haben gezeigt, dass eine normale Konzentration von IGF-1 bei 37–70 % der Erwachsenen mit GH-Mangel gemessen wird /11/.

Generell ist akzeptiert, dass bei normal ernährten Patienten ohne Lebererkrankung, bei einem Mangel von drei und mehr Hypophysenhormonen ein niedriger Wert von IGF-1 ein strenger Hinweis auf einen GH-Mangel ist /12, 13/. Jedoch ist bei diesen Patienten eine GH-Bestimmung in einem Provokationstest zusätzlich erforderlich zur Bestimmung der GH-Reserve. Zusätzlich, auch wenn der Mangel an mehreren Hormonen der stärkste Hinweis auf einen GH-Mangels ist. Es wird empfohlen, dass bei Verdacht auf einen isolierten GH-Mangel die GH-Bestimmung mittels zwei Provokationstests durchgeführt wird, besonders wenn IGF-1 vermindert ist /13/.

Nach den Endocrine Society Practice Guidelines der USA /13/:

• Schließt ein normaler IGF-1 Wert einen GH-Mangel nicht aus und es ist weiterführend eine GH-Bestimmung in einem Provokationstest erforderlich.
• Ein niedriger IGF-1 Wert in Abwesenheit einer katabolen Stoffwechsellage (z.B. einem schlecht eingestellten Diabetes mellitus), einer Lebererkrankung oder einer orale Östrogentherapie sind ein deutlicher Hinweis auf einen GH-Mangel. Weiterführend ist bei diesen Zuständen die GH-Bestimmung in einem Provokationstest erforderlich zur Feststellung einer möglichen Therapie mit rekombinanten humanen GH.
• Der Mangel von mehr als drei Hypophysenhormonen ist ein deutlicher Hinweis dafür, dass auch ein GH-Mangel vorliegt.

Nach einer Studie /12/ erhöhte sich der Anteil der Patienten mit niedriger GH-Antwort in einem Provokationstest mit der Anzahl der Mängel an hypophysären Hormonen. Das Ergebnis von mehr als drei Mängeln an Hypophysenhormon in Kombination mit einem niedrigen IGF-1 Wert war ein spezifischerer Hinweis als die Bestimmung von GH in Provokationstests.

IGF-1 Werte, bezogen auf den pubertalen Status, haben einen höheren positiven prädiktiven Wert für die Diagnose eines GH-Mangel bei peripubertalen Kindern im Vergleich zum Bezug auf das chronologische Alter oder den Knochenstatus /14/.

Bei übergewichtigen Patienten oder denjenigen mit Bauchansatz ist die Antwort von GH in Provokationstests gestört, während die Bestimmung von IGF-1 nicht beeinflusst wird /15/.

Basiswerte von IGF-1 sind kein sinnvoller Marker zur Diagnostik einer traumatischen Hirnschädigung. Bei diesen Patienten ist die Bestimmung von GH in einem Provokationstest erforderlich /16/.

35.5.6 Hinweise und Störungen

Bestimmungsmethode

Alle Tests zur Bestimmung von IGFs benötigen zur Entfernung der störenden IGFBPs und von ALS Extraktions- oder Ansäuerungsprozeduren, damit die Bindungsstellen für Antigene unbesetzt sind /17/. Die kommerziellen Tests werden auf die Referenzpräparation IS 02/254 WHO kalibriert /18/, liefern aber unterschiedliche Resultate. Zum Vergleich mit dem nicht mehr erhältlichen Test von Nichols, für den die meisten Daten vorliegen, können die Resultate der Tests von zwei Herstellern über eine lineare Transformation auf die Nichols-Werte annähernd bezogen werden /19/.

Individuelle Variation: Beträgt 3–36 % /18/.

Einflussgrößen

Alter Geschlecht, Pubertät, Schwangerschaft, Adipositas (nur gering bei BMI von 22–37 kg/m²) beeinflussen die IGF-1-Konzentration /18/.

Stabilität

IGF-1 ist sehr stabil. Serum, das bei 4 °C, 21 °C oder 37 °C vier Tage inkubiert wurde, zeigte keine Änderung der Konzentration von IGF-1 /20/.

IGFBP-3

Stabilität: IGFBP-3 ist stabil bei 5 tägiger Lagerung im Serum, Plasma oder Vollblut bei 4 °C und 22 °C. Auch 10 maliges Einfrieren und Auftauen ändert die Konzentration nicht /21/.

35.5.7 Pathophysiologie

IGFs sind Polypeptidketten mit fünf verschiedenen Domänen und drei intramolekularen Disulfidbindungen. Beim Menschen kommen die Isoformen IGF-1 und IGF-2 vor.

IGF-1 besteht aus 70 Aminosäuren, hat ein MG von 7,6 kDa und ist der wesentliche Vermittler der GH-Wirkung. IGF-1 liegt in der Zirkulation gebunden an Bindeproteine vor, von denen IGFBP-3 und seine Acid-labile subunit (ALS) die Wesentlichen sind. Die Halbwertszeit von IGF-1 im Plasma ist länger als die von GH.

Die Konzentration von IGF-1 im Serum ist ein integraler Marker zur Beurteilung der GH-Sekretion. Während die GH-Sekretion pulsatil erfolgt sind die Konzentrationen von IGF-1 und IGFBP-3 im Tagesverlauf stabil und reflektieren besser die GH-Sekretion als die nicht-stimulierte GH-Bestimmung.

IGF-1 und IGF-2 sind in den Körperflüssigkeiten an IGFBPs gebunden. Das wichtigste Bindeprotein ist IGFBP-3 mit einem MG von 45 kDa. IGFBP-3 zirkuliert mit IGF-1 und der ALS als ternärer Komplex. Die Effekte von IGF-1 an der Zelle (somatisches Wachstum der Kinder und Jugendlichen, Energiehomöostase und Fettverteilung bei Erwachsenen) werden mit durch IGFBP-3 reguliert. Die strukturelle Homologie zwischen IGF-1 und Insulin lässt vermuten, dass IGF-1 und IGFBP-3 eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Homöostase von Glucose spielen. Die Halbwertszeit des Komplexes im Plasma ist 15 Std. im Vergleich zu nur 10 Minuten beim freien IGF-1.

Im Unterschied zu den anderen IGFBPs wird IGFBP-3, wie IGF-1, in Abhängigkeit von der GH-Konzentration gebildet. Da IGFBP-3 weniger ausgeprägt Ernährungs abhängig als IGF-1 verändert wird, hat die Bestimmung von IGFBP-3 sich in der pädiatrischen Diagnostik als Messgröße zur Erstbeurteilung von GH bedingten Störungen bewährt /22/.

Literatur

1. Frystyk J, Freda P,Clemmens DR. The current status of IGF-I assays – a 2009 update. Growth hormone IGF Res 2010; 20 (1) 8–18.

2. Glynn N. Aghs A. Diagnosing growth hormone deficiency in adults. Int J Endocrinol 2012. doi: 10.1155/2012/972617.

3. Bidlingmaier M. Pitfalls of insulin-like growth factor I assays. Horm Res 2009; 71, suppl 1: 30–3.

4. Elmlinger MW, Kühnel W, Weber MM, Ranke MB. Reference ranges for two automated chemiluminescent assays for serum insulin-like growth factor I (IGF-I) and IGF-binding protein 3 (IGFBP-3). Clin Chem Lab Med 2004; 42: 654–64.

5. Babson AL, Olson DR, Palmieri T, Ross AF, Becker DM, Mulqueen PJ. The Immulite assay tube: a new approach to heterogenous ligand assay. Clin Chem 1991; 37: 1521–2.

6. Lissett CA, Jönsson P, Monson JP, Shalet SM, Board KI. Determinations of IGF-I status in a large cohort of growth hormone deficient (GHD) subjects: the role of timing of onset of GHD. Clin Endocrinol 2003; 59 (6): 773–8.

7. Stanley T. Diagnosis of growth hormone deficiency in childhood. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012; 19 (1): 47–52.

8. Cianfarini S, Tondinelli T, Spandoni FL, Scire G, Boemi S, Boscherini B. Height velocity and IGF-I assessment in the diag nosis of childhood onset GH insufficiency: do we still need a second GH stimulation test? Clin Endocrinol (Oxf.) 2002; 57 (2): 161–7.

9. Galuzzi F, Quarantana MR, Salti R, Saieva C, Nanni L, Seminara S. Are IGF-I and IGFBP3 useful for diagnosing growth hormone deficiency in children with short stature? J Pediatr Endocrinol Metab 2010; 23 (12): 1273–9.

10. Lee HS, Hwang JS, Influence on body mass index on growth hormone response to classic provocation tests in children with short stature. Neuroendocrinology 2011; 93 (4): 259–64.

11. Glynn N, Agha A. Diagnosing growth hormone deficiency. Int J Endocrinol 2012. doi: 10.1155/2012/972617

12. Hartmann ML, Crowe BJ, Biller BMK Ho KKY, Clemmons DR, Chipman JJ. Which patient do not require GH stimulation test for diagnosis of adult GH deficiency?. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87 (2): 477–85.

13. Molitch ME, Clemmons DR, Malozowski S, Merriam GR, Vance ML. Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1587–1609.

14. Inoue-Lima TH, Vasques GA, Scalco RC, Nagakuma M, Mendonca BB, Arnhold IJP, et al. IGF-I assessed by pubertal status has the best positive predictive power for GH deficiency diagnosis in peripubertal children. Pediatr Endocrinol Metab 2019; 32(2): 173–9.

15. Melmed S. Idiopathic adult growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98: 2187–97.

16. Lithgow BK, Chin A, Debert CT, Kline GA. Utility of serum IGF-I for diagnosis of growth hormone deficiency following traumatic brain injury and sport-related concussion. BMC Endocrine Disorders 2018. doi: 10.1186/s12902-018-0247-1.

17. Bidlingmaier M. Pitfalls of insulin-like growth factor I assays. Horm Res 2009; 71, suppl 1: 30–3.

18. Clemmons DR. Consensus statement of the standardization and evaluation of growth hormone and insulin-like growth factor assays. Clin Chem 2011; 57: 555–9.

19. Krebs A, Wallaschofski H, Spilcke-Liss E, Kohlmann T, Brabant G, Völzke H, et al. Five commercially available insulin-like growth factor I (IGF-I) assays in comparison to the former Nichols Advantage IGF-I in a growth hormone treated population. Clin Chem Lab Med 2008; 46: 1776–83.

20. Strasburger CJ, Wu Z, Pflaum CD, Dressendorfer RA. Immunofunctional assay of human growth hormone (hGH) in serum: a possible consensus for hGH measurement. J Endocrinol Metab 1996; 81: 2613–20.

21. Juul A. Serum levels of IGF-I and IGFBP-3 in healthy children, adolescents and adults. Ph.D. Thesis, University of Copenhagen. Copenhagen: Novo Nordisk, 1996.

22. Jogie-Brahim, Feldman D, Oh Y. Unraveling insulin-like growth factor binding protein-3 actions in human disease. Endocrine Reviews 2009; 30: 417–37.